一种新型草药治疗肠易激综合征的疗效和安全性:随机双盲临床试验

抽象

背景。该无应答常规药物治疗和它们的副作用，导致患者的肠易激综合征（IBS），以使用补充替代医学诸如草药。旁，Zataria野蔷薇博伊斯(ZM评选),蔓芹属AMMIL.（TA），并Anethum graveolensL.（AG）被用作防腐剂，驱风，和在传统医学解痉。该试验研究了治疗IBS的ZM，AG，和TA的精油组合的有效性和安全性。方法。本研究是在伊朗进行的随机双盲临床试验。对照组给予丁溴hyoscine 10 mg，每日3片，连续2周;干预组给予ZM、AG、TA精油180 mg，每日250 mg软胶囊2粒，连续2周。主要结果是在干预结束和两周后，根据IBS症状严重程度量表(IBS- sss)得出的反应率、IBS充分缓解(IBS- ar)和IBS整体评估改善(IBS- gai)。次要结果是IBS-SSS评分的改善率，改善了生活质量、安全性和耐受性。结果。基于IBS-AR，IBS-GAI，和IBS-SSS秤的治疗后的改善百分比分别为83.9％，75％，和在干预组为87％和37.9％，27.5％，和34.4％的对照组中，（ )。此外，中草药组的生活质量改善明显高于对照组( )。结论。根据这些结果，本研究中所研究的中药可以被认为是治疗IBS的一种合适的替代疗法。

1.介绍

肠易激综合征（IBS）是一种胃肠道综合征的特点是慢性腹痛，没有任何有机原因在肠习惯的改变[1]。由于IBS有多种表现，其治疗依赖于显性症状和IBS类型[2]。处方中使用车前草等化合物治疗便秘为主的IBS (IBS- c)，洛哌丁胺等药物治疗腹泻为主的IBS (IBS- d) [3.,4]。然而，这些药物并不能改善肠易激综合征的所有症状，反而会加重某些症状，如腹胀和腹痛[5,6]。解痉和抗胆碱药物，通常用于IBS患者治疗腹部痉挛性疼痛，虽然他们可以在恶化IBS-C患者症状[4,7]。

另一方面，对于混合性症状(IBS- m)的肠易激综合征(IBS- m)患者，服用这些药物可以改善一种症状，但会加重另一种症状[4,8,9]。IBS的各种表现，响应于常规医学治疗和它们的不利影响，和症状复发不当吸引患者朝向补充替代医学（CAM）的关注诸如草药[10,11]。在某种程度上，近50%的肠易激综合征患者倾向于采用CAM疗法[12]。Zataria野蔷薇博伊斯(ZM评选),蔓芹属AMMIL.（TA），并Anethum graveolensL.（AG）是用于胃肠道疾病的治疗[共同草药中13- - - - - -15]。许多在活的有机体内和体外研究显示，这些草药的解痉作用[15- - - - - -19]。另一项对大鼠的研究证明TA能缩短食物通过胃肠道的时间[14,20,21]。此外，各种研究表明，抗炎，抗氧化，在这项研究中使用的所有的三个工厂的镇痛作用，并在其精油单萜[22- - - - - -24]。考虑特征提到的这些草药,因为许多药物用于治疗IBS是基于缓解疼痛和肌肉痉挛,减少炎症,改善胃肠蠕动、肠道菌群和修改,本研究旨在调查的混合的影响这些植物的精油在IBS症状的临床试验。

2.患者和方法

2.1。研究设计

The present study was a randomized double-blind clinical trial with parallel groups and an allocation ratio of 1 : 1 in Iran, from November 2017 to May 2018. The Medical Ethics Committee of Hormozgan University of Medical Sciences approved the study protocol according to the guidelines of the International Conference on Harmonization and the ethical principles originating in the Declaration of Helsinki with number HUMS.REC.1394.012. The trial was registered in the Iranian Registry of Clinical Trials with trial ID number IRCT2016072629026N3. All authors had access to the study data and reviewed and approved the final manuscript.

2.2。研究参与

统计人口包括所有年龄在15岁至65岁之间的患者，他们都在阿巴斯港的Shahid Mohammadi医院的胃肠科诊所就诊。纳入标准为完全了解研究并书面同意;根据罗马III标准被诊断为肠易激综合征;IBS症状严重程度量表(IBS- sss)评分≥175分(中-重度IBS);和没有报警的功能,如消化道出血、疼痛或增加夜间疼痛病人或防止睡觉醒来,体重严重下降,前六个月,家庭或个人的历史直肠癌或慢性胃肠疾病(如持续腹泻和炎症性肠病),异常的实验室发现不合理等贫血,提高红细胞沉降率(ESR),积极的腹腔血清学,粪便钙保护素增加[4,25]。排除标准为参与者不同意继续参与研究;怀孕或哺乳;根据实验室检测发现的肾脏和肝脏疾病;对药用植物有严重过敏反应史;心脏衰竭和糖尿病等严重疾病;既往或当前显著的精神疾病共病;在过去一个月内经常使用抗生素及使用丁基溴化盐或草药;甲状腺疾病;以及长期服用可能干扰肠道运动、分泌和感觉的药物。 [5,6,25,26]。

2.3。随机化、盲法和干预

起初，患者由胃肠病学家访问，和那些谁符合纳入标准中列入了研究。一个fter obtaining informed consent, patients were randomly divided by using random allocation software with an allocation ratio of 1 : 1 into two groups (control and intervention). Also, control and intervention groups received medical regimens A and B, respectively. The randomization and medicine administration were done by someone other than the investigators. The researchers, patients, and the treatment assessor were not aware of the type of medication that each group was taking. Medicines were put in the same cans labeled with the relevant code. The code of medicine given to each patient and their clinical symptoms were recorded on the personal information form by the treatment assessor (a trained medical student). Patients in the control group received three tablets of 10 mg hyoscine butylbromide every day for two weeks. Those in the intervention group were daily treated with two 250 mg softgel capsules containing sunflower oil (28%) as an excipient and pure essential oils of ZM (28.8%), AG (21.6%), and TA (21.6%) for two weeks. Also, for blinding the patients, aromatized sunflower oil softgel capsules twice a day and starch tablets three times a day in the same shape, size, and color as placebo were given to the control and intervention arms, respectively.

2.4。草本软胶囊的制备

以向日葵油(28%)为辅料和ZM(28.8%)、AG(21.6%)、TA(21.6%)为纯精油的250 mg软胶胶囊由Minoo制药公司(伊朗德黑兰)生产。精油购自伊朗Barij香精制药公司。以TA果实和AG、ZM的气相部分为原料，采用水蒸馏法(Clevenger apparatus)制备了这些挥发油。

2.5。确定安全剂量

一个ccording to the available resources, the maximum dose of essential oils of the studied plants in humans is equal to 500 mg for TA, 300 mg for AG, and 240 mg for thyme for daily oral consumption [26- - - - - -29]。基于我们的毒性研究在临床试验前,急性口服毒性(LD50)获得这些精油的混合物在4250毫克/公斤,这种混合物的腹腔内注射高达250毫克/公斤/天三周没有造成干扰的肝酶和乳酸脱氢酶(Bordbar et al . 2016年)。最后，决定用360毫克/天的混合液治疗患者。

2.6。精油成分的鉴定与分离

将过滤的精油进行气相色谱 - 质谱（GC-MS）分析。GC-MS偶联到四极质量检测器的HP 5890 GC系统上进行。Helium was used as a carrier gas in a constant flow mode at 1 ml/min. The temperature of the column in the initial procedure was 70°C, which was gradually increased by 10°C up to 280°C. The instrument has been set to 70°C as the initial temperature for 2 min. Then, the temperature has been raised to 280°C, at an increased rate of 5°C/min to 9 min. Also, the ionization voltage was 70 eV. The separation was achieved with the RTS-volatile column about 30 m long. A quadrupole mass detector was employed to detect compounds when they were vented from the column. The temperature of the detector was 300°C. Using data libraries such as the NIST (National Institute of Standards and Technology) database, the mass spectra obtained through GC-MS were analyzed, and the volatile compounds of the plant samples were identified [三十,31]。

2.7。评价的结果

患者被要求在开始、结束和干预结束两周后填写IBS-SSS。同时，在干预开始和结束的七天前，参与者被要求记录他们的日常症状。每日症状包括每日腹胀和腹痛(腹痛和腹胀的天数)、粪便次数(每天大便次数)和每日粪便日记。每日粪便日记用于记录基于IBS亚型的布里斯托尔粪便形态量表和平均粪便一致性(7分制)的粪便[32,33]。

同时，他们在研究结束后和结束后两周完成了IBS充分缓解(IBS- ar)和IBS全球评估改善(IBS- gai)问卷。为了调查治疗对患者生活质量的影响，他们被要求填写36项简短的健康调查问卷(SF-36)。

2.7.1。IBS-AR

该量表由一个简单的yes/no问题组成，在研究结束时被问到:“在过去的七天内，您是否感到症状已经完全恢复?”“是”被视为对治疗的积极反应[34]。

2.7.2。IBS-GAI

该工具全面考虑肠易激综合征症状，并在分级中显示结果。在试验结束时，患者会被问到以下问题:“与治疗前的正常感觉相比，您如何评价上周症状的改善情况?”病人回答这个问题的标准是7分，从“好得多”到“差得多”。“好得多”和“适度好”被认为是对治疗的反应[35,36]。

2.7.3。IBS-SSS

该5项量表采用视觉模拟量表测量腹痛强度、腹痛频率、腹胀/腹胀、对粪便排泄改善的满意度以及IBS对生活质量的影响。该量表的总分在0到500分之间，分数越高表示疾病的严重程度越高。此外，根据以往的研究，从基线到干预后的最小临床重要差异(MCID)被定义为治疗后总分下降≥95分[37,38]。因此，干预后的MCID数量被认为是对治疗的积极反应。

2.7.4。SF-36

这份问卷评估身心健康。该问卷的总得分是将问题的八个方面的得分结合起来得到的。除了总分，身体和心理部分的两个分数是根据一个特定的指导原则计算的。问题按李克特5分制进行评分，从优秀(100分)到差(0分)[39,40]。

主要结果是在干预结束和两周后，根据IBS症状严重程度量表(IBS- sss)得出的反应率、IBS充分缓解(IBS- ar)和IBS整体评估改善(IBS- gai)。次要结果是IBS-SSS评分、每日症状和粪便一致性的改善率，改善生活质量、安全性和耐受性。

2.8。安全性和遵从性

记录轻度和重度不良事件以评估治疗方案的安全性。如果出现严重的不良事件，则停止治疗。研究开始和结束时进行实验室检测(血清丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、总胆红素和直接胆红素、血尿素氮、肌酐、随机血糖)，以确保治疗方案的安全性。此外，如果患者在研究结束时服用了超过80%、60% -80%和低于60%的处方药，则分别被认为完全、良好和较差[41]。

2.9。样本大小和统计分析

在此基础上审讯前的试验性研究，以83％获得通过这个药IBS的处理率。此外，为了确定样本大小，处理速度与东莨菪碱[42]，置信水平，和功率分别认为是45％，0.05％，和90％。根据此，样本大小估计为每个组中31。采用SPSS版本17.独立样本进行统计分析 -测试,Mann-Whitney测试、配对样本 -定量变量比较采用检验，定性变量比较采用卡方检验。一个小于0.05的值被认为是统计显著。的比值比（OR）是使用逻辑回归来计算和2-双侧5％的I型误差。功效分析是基于意向性治疗（ITT）人群，包括谁在治疗开始后至少一个观察，由平均估算法替代缺失值的患者[43]。

3.结果

3.1。病人流量和基线特征

数字1示出了患者的流程图，根据CONSORT声明建议。

与IBS共有104例患者进行了筛选，从2017年11月这个试验到五月2018年，79人符合纳入标准。然而，15名患者不愿意参加研究，最后，64名患者（32名患者在干预组和32例，对照组）随机接受治疗。人口细节和IBS相关的综合性指标见表1。

在前两周的研究中,在一个病人的干预组(由于缺乏合作)和三个患者对照组(两种情况由于缺乏合作,由于症状恶化(便秘、腹痛)),没有进行疗效评估。这些患者被排除在疗效评估之外。缺乏合作被定义为没有完成每日症状检查表或治疗后没有来就诊。对60例患者(干预组31例，对照组29例)进行疗效统计分析。此外，有两名患者在第14天第一次评估后没有再来复查。在这种情况下，缺失值被平均imputation方法代替。结果，90.62%的患者(干预组30例，对照组28例)完成研究。2018年5月，该试验在达到招募目标后终止。

3.2。结果

IBS-AR和IBS-GAI量表，干预组治疗结束后及治疗结束后2周的治愈率明显高于对照组(图)2)。同时，关于IBS-SSS量表，基于 干预组在治疗结束后及治疗结束后2周的治愈率明显高于对照组(图)2)。基于IBS-AR和IBS-GAI量表的治疗后改善，干预组改善机会分别是对照组的8.5倍和9倍(OR 8.5, CI 95% (2.5-28.7)， 和OR 9，CI 95％（2.7-29）， ,分别)。治疗结束两周后，根据IBS-AR和IBS-GAI量表，干预组的改善机会是对照组的9倍和9.3倍(OR 9, CI 95% (2.7-29))， OR 9.3, CI 95% (2.8-30.7)， ,分别)。

平均减少在IBS-SSS总分和IBS-SSS分量表得分的试验是在干预组显著更高后（图3.)。此外，试验结束后两周，在IBS-SSS总分和IBS-SSS分量表得分平均增加干预组低。这些差异有统计学显著，除了在排便习惯得分的不满平均增加（图3.)。

在日常腹痛和干预后腹胀分数平均减少是中药组显著较高（表2)。此外，在IBS-d患者排便频率和粪便稠度的分数平均减少干预是干预组显著更高之后，处理后的平均增加排便频率和粪便稠度的分数在IBS-C患者是草药组显著较高（表2)。

干预组SF-36总分和亚量表总分的改善显著高于对照组(表)3.)。

通过气相色谱-质谱分析测定的每种精油的活性成分的定量见表4。

3.3。安全性和遵从性

在轻微不良反应方面，干预组和对照组总不良事件分别为2起(6.24%)和10起(18.75%)，分别为: )（表5)。有在治疗后的患者化验结果未见异常。在干预组和对照组药物依从性分别为充分93.7％和90.6％。

4.讨论

本研究旨在比较ZM，AG组成一个新的中药复方的疗效，并在改善IBS患者症状TA精油和东莨菪碱。

基于IBS-AR，IBS-GAI，和IBS-SSS秤，治疗后的改善百分比为83.9％，75％，和在干预组为87％和37.9％，27.5％，和34.4％的对照组中，分别( )。关于hyoscine对IBS症状的改善，之前的研究也报道了hyoscine 10mg，每天4次，连续四周治疗后有45%的改善，这与我们的研究结果很接近[42,44]。然而，根据一个元分析，基于IBS-GAI与治疗后的改善率的结果芦荟提取，阿魏，和薄荷精油分别为45％，63％，和64％，[45]。这些值比结果在这项研究中所使用的草药药物低。另外，根据本荟萃分析的结果，与薄荷精油治疗的患者13.4％的不良反应。然而，在我们的研究中，总的中药组的不良事件是存在于个体的6.24％。

炎症，自主神经和免疫系统，过度生长和肠道微生物的改变，和吸收不良应力引起的变化被认为是GI的感觉运动性疾病的最重要的原因在IBS [4,46,47]。然而，各种研究表明，抗炎，抗氧化，镇痛[22- - - - - -24),抗菌13,14,48]，和抗焦虑[49- - - - - -51在此研究中使用的所有三个厂的影响，并在他们的精油单萜。也许这个药的疗效有关，这些属性。

在本试验中，干预组的IBS- sss总分和IBS- sss亚量表(腹痛、腹胀/胀、IBS对生活质量的影响)得分在试验后的平均降低明显更高(图)2)。根据本研究的结果，IBS-D患者在试验后的粪便频率和粪便一致性的平均评分中，草药组明显低于透明质酸组。此外，干预组在试验后出现每日腹痛和腹胀的频率明显降低。关于以腹泻为主的IBS症状和IBS中气潴留的症状，如腹胀和腹痛，可用解痉药和抗胆碱能药物治疗这些症状[4,7]。此外，还有在ZM，TA和AG的解痉作用，由于抗胆碱能和电压依赖性钙通道阻断的属性[报告15- - - - - -19]。然而，抗痉挛和抗胆碱能药物不能用于所有类型的IBS，尤其是IBS- c，因为某些症状有可能恶化[4,7]。然而,在这个实验中,草本药物,除了气体潴留症状和IBS-D症状,也改善了凳子的平均分数频率、粪便一致性和不满IBS-C患者的排便习惯审判结束后明显相对于基线和明显高于对照组。这可能是由于存在单萜类物质，如百里香酚、卡瓦克酚、(+)香芹酮和柠檬烯，它们对瞬时受体电位连接蛋白1 (TRPA1)通道有激动作用[24,52,53]。TRPA1激动剂可刺激产生5-羟色胺（5-HT），并通过肠嗜铬细胞[表面上影响TRPA1通道触发血清素能通路54- - - - - -56]。TRPA1激动剂激活5-羟色胺能通路，进而通过刺激迷走神经末梢的5-HT3受体，激活胃绞痛神经反射和结肠运动[56- - - - - -59]。此外，在动物实验中，TA减少食物的通道在胃肠道[14,21,60]。文献也显示了替加索莱作为5-HT4激动剂在改善便秘型肠易激综合征中的便秘、疼痛和腹胀的功效[61,62]。因此，促动力性能，这些植物的解痉属性一起，可能已经消除了所有类型的肠易激综合征的治疗中使用解痉和抗胆碱能药物的限制。

作为我们研究的一个局限性，治疗时间比其他治疗IBS的试验和治疗方案短。因此，长期使用该中药的不良事件和依从性需要进一步的研究，虽然选择这种短期治疗是由于该中药在本试验前的前期研究中在短期内具有很高的疗效。此外，人们认为IBS通常是一种慢性疾病，停止干预可能会导致症状的复发。因此，需要更长的随访时间。因此，由于上述局限性以及本研究样本量低、单中心设计等局限性，需要更大的多中心试验、更长的治疗和随访时间来证实本试验的结果。

五，结论

根据研究结果，草药在这项研究调查了显著改善IBS症状超过东莨菪碱。因此，它可以被认为是IBS的适当的替代治疗。

数据可用性

目前的研究过程中使用和/或分析数据集可从上合理请求相应的作者。

的利益冲突

作者声明，本论文的发表不存在任何利益冲突。本中药在专利合作条约(PCT)中注册，申请号PCT/IB2019/056773。

致谢

我们要感谢Mohsen Azad的统计分析以及Saber Ghasemi、Fatemeh Hendijani和Fatemeh Mosaferi。我们衷心感谢霍莫兹根医科大学的研究副校长。霍莫兹根省科技园资助了这项研究，资助号为93/3/1986。

补充材料

CONSORT清单中药干预。(补充材料)

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