界面性肝炎在2级可以分化慢性炎症有关的慢性乙型肝炎从NAFLD的早期

抽象

背景。慢性乙型肝炎(CHB)合并非酒精性脂肪肝(NAFLD)的患者越来越多。目标。鉴别鉴别CHB引起的慢性炎症和NAFLD引起的慢性炎症的病理特征。方法。慢乙肝患者( )需要抗病毒治疗，NAFLD（ ）或CHB-NAFLD（ )谁接受活检进行回顾性注册。使用METAVIR评分系统的慢性炎症的病理特性进行评价。三个病理特征率NAFLD患者和那些与CHB，然后纤维化匹配比较后首次比较，终于在CHB-NAFLD患者不同病毒载量进行比较。结果。CHB组2级以上界面性肝炎和2级以上纤维化的发生率明显高于NAFLD组(100%)VS。4%和80.6%VS。22%;这两个 ）而在小叶炎症的速率观察到在2级，两组之间没有差异显著。纤维化匹配之后，患者F0-2纤维化，肝炎接口超过2级在CHB的速率比在NAFLD显著更高（100％与0％; ）。在伴有F0-2纤维化的CHB-NAFLD患者中，高病毒载量患者发生界面性肝炎超过2级的比率明显高于低病毒载量患者(66.6%)与0％; ）。两组间小叶炎症发生率无差异。结论。2级以上界面型肝炎可用于早期CHB或NAFLD相关慢性炎症的鉴别诊断。

1.简介

乙型肝炎病毒（HBV）感染是慢性肝病的主要原因，其范围从慢性肝炎向肝硬化，甚至肝细胞癌[一个1,2]。据估计，HBV感染折磨大约2.4亿患有慢性乙型肝炎（CHB）全球[3.]。慢乙肝在中国最为流行，中国约有9000万患者[4]。非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD），慢性肝病的另一重要原因，在肝细胞中，从简单的脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和NASH相关性肝硬化[特点是脂肪沉积5]。NAFLD患病率范围从7.9％到亚洲的54.0％，有20.1％的病例在中国[5]。NAFLD正在成为世界范围内最常见的肝脏疾病之一[6,7]。

随着NAFLD的日益流行，越来越多的患者据报道，有CHB伴随NAFLD [8- - - - - -10]。CHB中NAFLD的患病率约为13.5-19% [11]。与持续升高的转氨酶水平的慢性炎症可发生在NAFLD和CHB。在CHB NAFLD患者，慢性肝炎可通过CHB，NAFLD，或两者[引起12,13]。在慢性乙肝抗病毒治疗的临床研究非酒精性脂肪肝患者发现,当非酒精性脂肪肝患者诊断为肝脏活组织检查和用干扰素治疗,非酒精性脂肪肝并不影响抗病毒治疗的疗效,而当用多普勒超声诊断和治疗非酒精性脂肪肝患者与核苷类似物,非酒精性脂肪肝的疗效影响抗病毒治疗,导致可怜的生化和病毒学反应(1]。是什么原因导致在治疗结果的差异，抗病毒治疗方案（干扰素与或评估慢性炎症的不同方法(肝活检)与丙氨酸氨基转移酶（ALT）和多普勒超声）仍不清楚。多普勒超声和ALT异常，不能用于慢性炎症的病因的评估。一些研究者推测的差异可能是由于NAFLD诱导转氨酶升高被误诊为CHB抗病毒治疗[14]。

CHB的病理特征是门脉区及周围区域的炎症。判断患者是否应接受抗病毒治疗是根据炎症和纤维化的严重程度，采用美他韦评分系统对炎症和纤维化进行分级[15,16]。美他韦评分包括界面肝炎、小叶炎症和门静脉纤维化的程度，可用于炎症和纤维化的分级，以决定进一步的抗病毒治疗。NAFLD的病理特征为小叶炎症和球囊样变性，采用NAFLD活动评分(NAS)进行评估[17]。当CHB结合NAFLD发生时，所造成的CHB慢性炎症在汇管区，其特征在于更严重的炎症[11]。然而，没有出现过关于有和没有NAFLD CHB之间的详细病理的差异报告。

通常，患者造成NAFLD慢性炎症经受生活方式干预，而慢性乙型肝炎患者经受抗HBV治疗[18,19]。因此，在治疗CHB合并NAFLD患者的慢性炎症时，慢性炎症的病因对于确定合适的治疗方法非常重要，尤其是CHB的抗病毒治疗，因为抗hbv治疗不当会导致长期用药的经济负担和长期药物安全性。

本研究通过分析抗病毒治疗所需要的NAFLD和CHB的慢性炎症病理特征，明确慢性炎症相关的病理特征，将CHB与NAFLD区分开来。我们还证实了CHB合并NAFLD患者不同病毒载量的病理特征。

2。材料和方法

2.1。耐心

研究对象为2017年1月至2019年12月在邵逸夫医院(中国浙江)接受肝活检的肝病理患者。需要抗病毒治疗的CHB、NAFLD或CHB合并NAFLD的患者都包括在内。NAFLD患者的诊断如下[19- - - - - -21]：对于有6个月以上持续性肝功能异常;超声示出脂肪肝;肝活检显示肝 %;与不饮酒，服药，和病毒性肝炎的历史。慢性乙肝患者被诊断如下[22,23:乙肝表面抗原- (HBsAg-)阳性6个月以上;乙型肝炎e抗原- (HBeAg-)阳性  IU/mL or HBeAg-negative and 国际单位/毫升;超声表示无脂肪肝;肝活检显示肝 %;根据美他韦评分需要抗病毒治疗;抗病毒治疗是幼稚的CHB合并NAFLD患者的诊断为:反复肝功能异常;6个月hbsag阳性;肝活检显示肝 %;没有酒精性肝病和免疫性肝病从电子病历中回顾性收集性别、年龄、体重指数(BMI)、丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、HBeAg阳性率、高血压、糖尿病、高脂血症等信息。该研究方案经邵逸夫爵士医院伦理委员会批准。每位参与者都提供了书面知情同意书。

2.2。肝活检组织病理学评估

Liver tissue with a length of about 1.0–2.0 cm was obtained using a 16G puncture needle through vacuum suction under ultrasonic localization. The tissue was fixed in 4% dehydrated, embedded in paraffin, and sectioned continuously. The slides were subjected to hematoxylin and eosin (H&E) staining and silver staining of the reticular fiber and then read by an experienced pathologist. The METAVIR scoring system is the standard semiquantitative pathology criteria for whether antiviral treatment is needed for CHB patients. It includes the scores of interface hepatitis, lobular inflammation, and portal fibrosis. Therefore, in the present study, interface hepatitis, lobular inflammation, and portal fibrosis were assessed using the METAVIR scoring system [15]，和脂肪变性使用NAS评分系统[评价17]。肝脏组织学定义如下。界面性肝炎(又称碎裂性坏死)分为4级(0 - 3级):0级，无;1、部分门脉道门周板局部炎症;2、部分门径门周板弥漫性改变或门管区周围局灶性病变;三是所有门脉区门周板弥漫性改变。小叶炎症分为3级(0 - 2级):每小叶0个病灶或更少;每个肝小叶至少有一个病灶;肝小叶多个病灶或桥接坏死、融合性坏死。纤维化分为5级(F0-4): 0级，无; 1, portal fibrosis without septa; 2, portal fibrosis with rare septa; 3, numerous septa without cirrhosis; and 4, cirrhosis. Steatosis was divided into four grades (S0–3): 0, <5%; 1, 5–33% (including 33); 2, 33–66%; and 3, >66%.

2.3。统计分析

结果以中位数(四分位范围)表示连续变量和百分比值表示分类变量。使用SPSS 17.0 for Windows (SPSS, Inc.， Chicago, IL, USA)进行统计分析。值由费舍尔的对分类变量和连续变量的Wilcoxon秩和检验精确检验确定。 被认为是统计显著。

3.结果

3.1。参与者的基线特征

共纳入132例患者，其中NAFLD患者50例，CHB患者31例，CHB合并NAFLD患者51例。患者基线特征见表1。三组间BMI ( 与 与 , )和转氨酶水平（ALT 与 与 , ;AST 与 与 , ）。在NAFLD组中高脂血症的速率比在CHB与NAFLD组（46/50对24/51组合更高， ）。同样，NAFLD组肝脂肪变性更严重。

3.2。CHB与NAFLD的病理特征比较

如表所示2，接口肝炎超过2级的速率是CHB组中比在NAFLD组（100％（31/31）相对于4％（2/50）在显著更高; ）。在2级门户纤维化的速率也是CHB组显著高于（CHB所述组对所述NAFLD组中22％（11/50）80.6％（25/31））的NAFLD组中使用。在小叶炎症的速率观察到在2级，两组之间（41.9％（13/31）与24％（12/50）没有显著差异; ）。

3.3。肝纤维化分级匹配后CHB和NAFLD病理特征比较

有两个案例界面肝炎超过2级的NAFLD组中，并提出与纤维化在F2的所有情况。界面肝炎和小叶内炎症的发生率在NAFLD和CHB组患者纤维化小于F2纤维化匹配后之间进行比较。如表所示3.， 45例NAFLD患者均未出现界面型肝炎超过2级，而23例CHB患者均出现界面型肝炎超过2级( ）。无显著差异，在组间小叶炎症的速度观察。

3.4。CHB合并NAFLD患者的病理特点

患者按HBV DNA载量分为两组，低病毒载量组( 国际单位/毫升, )和高病毒载量组( 国际单位/毫升, ）。如表所示4，界面肝炎和小叶内炎症的发生率在两组患者纤维化小于F2之间进行比较。界面肝炎超过2级的率为66.6％的高病毒载量组中，而有低病毒载量组中没有界面肝炎（ ）。两组间小叶炎症发生率无差异。每个组中的界面肝炎肝脏病理图片显示在图1。

4。讨论

本研究比较了CHB和NAFLD患者界面肝炎、小叶炎症和纤维化的组织病理学特征。纤维化匹配后进一步比较其特征。我们发现CHB患者出现界面性肝炎的比率高于2级。对CHB合并NAFLD患者的进一步研究表明，高病毒载量组的界面型肝炎发生率高于2级。

门脉区炎症包括门脉区炎症细胞浸润和炎症细胞浸润肝细胞引起的间接性坏死(界面性肝炎)。CHB的病理特征为门静脉及周围炎症。对于CHB患者，应根据METAVIR评分系统评估界面肝炎、小叶炎症和门静脉纤维化，炎症超过2级及纤维化超过2级的患者应进行抗病毒治疗[15,16,18]。炎症在汇管区还没有成人NAFLD进行了评估。然而，在门区淋巴细胞浸润被认为是渐进NAFLD的病理特征[24]。关于NASH界面肝炎研究尚未公布。

对于慢性乙肝患者，炎症在2级和门户纤维化超过2级表示HBV感染和抗HBV治疗过程中，患者已进入激活阶段是必需的[8,11]。因此，本研究比较了界面肝炎、小叶炎症和2级以上纤维化的发生率。我们的数据显示，CHB组2级以上界面型肝炎和2级以上纤维化的发生率明显高于NAFLD组，而2级以上小叶炎症发生率无明显差异。提示CHB患者肝脏门脉区病变明显较NAFLD患者严重，这与既往关于CHB和NAFLD病理特征的报道一致[17]。

在NAFLD组中，2例2级以上界面性肝炎患者均表现出明显的肝纤维化。既往研究表明NAFLD患者门脉区淋巴细胞浸润提示疾病进展的风险[24]。我们还肝硬化患者或前肝硬化观察到更严重门脉炎症界面肝炎，进一步证实上述的假设，即炎症在门户区域表示NAFLD的进展。无的轻度至显示超过2级接口肝炎中间纤维化（F0-2）45例NAFLD的，而轻度所有配对23案件CHB来显示超过2级接口肝炎然而中间纤维化（F0-2），小叶炎症率在两组之间显著不同。因此，这项研究表明，患者早期慢性肝炎（ ）2级以上界面型肝炎可作为鉴别免疫清除期CHB与NAFLD患者的病理特征。界面型肝炎是CHB的典型病理特征，是由获得性免疫T淋巴细胞活化引起的肝损伤。而NAFLD是由巨噬细胞活化的自然免疫系统引起的炎症反应。NAFLD的主要病理特征是小叶炎症和肝细胞球囊变性，也可能后期参与获得性免疫系统的激活。因此，我们推测在NAFLD中，获得性免疫系统的激活以及界面性肝炎和胆管反应的发生是促进肝纤维化最终导致肝硬化的中间过程[25- - - - - -27]。

在CHB合并NAFLD患者中进一步验证界面型肝炎优于2级CHB和NAFLD的鉴别诊断能力。患者  IU/mL reportedly have a low risk of CHB [28]。Thus, these patients with persistent abnormal liver function were divided into high viral load and low viral load groups using 2000 IU/mL as the cutoff value. None of the 19 patients with a low viral load showed interface hepatitis grade 2, suggesting that chronic inflammation in these patients may be caused by NAFLD, which is consistent with a previous study showing that chronic inflammation in patients with CHB and NAFLD coexistent with low viral load may be due to NAFLD [13]。界面肝炎超过2级的患者的比率与高病毒载量为66.6％，这表明在这些患者中的慢性炎症是因为CHB的主要，并且在这些患者中的剩余33.3％的慢性炎症可以由NAFLD引起的，并没有需要抗病毒治疗。如果不进行肝活检和抗病毒治疗仅基于转氨酶异常，患者的33.3％可能使用了错误的治疗方案进行治疗。我们的研究结果解释，如果只有一个转氨酶异常被用作指示用于CHB和NAFLD患者共存抗病毒治疗，引起NAF​​LD一些慢性炎症可能被错误地由抗病毒疗法治疗，从而导致响应差[1]。

在本研究中，基线转氨酶水平三个病人群体中显著不同。脂肪变性的不同档次的利率也不同。这些差异是由于不同的患者群体的不同原因进行活检。谁被纳入本研究的例行活检，因为转氨酶的水平不够高（正常值上限的两倍）接受抗病毒治疗，并采用肝脏病理诊断后进行抗病毒治疗的慢性乙肝患者。因此，转氨酶水平偏低。患者NAFLD组和CHB有因长期转氨酶异常的NAFLD组行活检无明确病因结合英寸然而，肝脏病理作为金标准在这里，所以在基线转氨酶的差异应该不会影响结果。

有在这项研究中一些局限性。首先，这是一个单中心研究与少数患者入选。有更多的患者的多中心研究需要进一步验证结果。其次，这是一个横断面研究。需要治疗和随访队列研究，以验证鉴别诊断的临床意义。

5.结论

总之,通过比较慢性乙肝和非酒精性脂肪肝的病理特点,我们发现在慢性肝脏炎症的早期阶段(F0-2),可以使用接口肝炎/年级2作为慢性乙肝的鉴别诊断功能和非酒精性脂肪肝,这可能提供指导时治疗慢性乙肝患者伴随的非酒精性脂肪肝早期的炎症。

缩写

乙肝病毒:	乙型肝炎病毒
CHB：	慢性乙肝
NAFLD：	非酒精性脂肪肝病
纳什:	酒精性脂肪性肝炎
NAS：	NAFLD活动评分。

数据可用性

本研究过程中产生和分析的数据集可从上合理请求相应的作者。

伦理审批

该研究方案经浙江大学医学院附属邵逸夫医院的伦理委员会。

同意

所有在此发表的数据均经同意发表。

利益冲突

我们声明我们没有利益冲突。

作者的贡献

永芬朱方方吕设计大部分的调查，分析数据，写的稿子;金旺提供病理援助;佳追方和乔洋促成了数据和分析的解释。所有的作者已经阅读并批准了手稿。

致谢

本研究得到了浙江省自然科学基金(no. 8)的资助。LY15H030009)。

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