Uroguanylin异常免疫反应性的细胞密度在十二指肠腹泻型肠易激综合征患者的粪便微生物群移植后的变化

文摘

改变密度的enteroendocrine细胞发挥重要作用在肠易激综合征(IBS)患者。Uroguanylin激活鸟苷cyclase-C调节肠道电解质和水运输。目的。量化uroguanylin免疫反应性的细胞密度的十二指肠腹泻型IBS (IBS-D)患者相比,控制和调查的影响粪便微生物群移植(FMT)在这些细胞密度。方法。十二IBS-D患者根据罗马III标准都包括在内。原因被认定为感染性(π, )或特发性( )。他们完成了IBS-symptom问卷之前和FMT后3周。30克的新鲜粪便捐赠从健康亲属与60毫升生理盐水稀释并通过内窥镜灌输进入十二指肠。活检是取自患者十二指肠前和FMT后3周。十二指肠活检取自8名健康对照组也包括在内。活检是使用计算机图像分析应用uroguanylin和量化。结果。Uroguanylin免疫反应性的细胞被发现在十二指肠绒毛和隐窝在控制和IBS-D病人。uroguanylin免疫反应细胞的密度显著降低在绒毛( )在隐窝和更高的( )对病人比控制。FMT后,总集团uroguanylin免疫反应细胞的密度和特发性组显著降低十二指肠隐窝( 和0.04,分别),但没有绒毛。没有重大改变PI-IBS子组所示。只有隐窝细胞密度与腹泻相关( , )和肿胀( , )前PI-IBS子群FMT和腹痛( , )在总群IBS-D FMT后患者。结论。改变uroguanylin免疫反应性的细胞密度IBS-D患者被发现而控制。这些细胞密度的变化后FMT与IBS症状(腹泻、腹胀和腹痛)。

1。介绍

肠易激综合征(IBS)是一种慢性疾病,胃肠道的不清楚原因和一些因素如饮食(1)、感染(2,3)、遗传学(4),肠道微生物群(5,6),和肠道激素(7,8]。与上述因素的相互作用,彼此对肠脑轴有一定的影响,可能导致胃肠道症状相关的发展(9,10和紧张11,12)系统。以往的出版物表明饮食变化对症状的影响(1,13- - - - - -16),肠道微生物群(17,18),和enteroendocrine细胞(19- - - - - -21在肠易激综合症的病人。此外,改变肠道微生物群的成分通过粪便微生物群移植(FMT)不仅有积极的临床结果的情况下艰难梭状芽胞杆菌(22,23)而且在肠易激综合症(24- - - - - -28]。

肠道神经内分泌系统调节胃肠道的功能,由enteroendocrine细胞和肠神经系统(29日]。Enteroendocrine细胞是专门细胞传播中肠上皮细胞绒毛和隐窝(29日]。他们有专门的微绒毛,项目进入肠道流明作为传感器腔的内容和回应腔的刺激通过释放激素一般目标的其他部分消化系统(29日]。guanylin肽家族包括guanylin、uroguanylin lymphoguanylin, renoguanylin提出函数作为肠利钠肽(30.]。Uroguanylin,编码的GUCA2B基因(31日,32),是一个16个氨基酸肽,由十二指肠和近端小肠肠上皮细胞分泌的33]。Uroguanylin充当兴奋剂的guanylyl鸟苷酸环化酶受体cyclase-C (GC-C) [34- - - - - -36),其激活导致催化环鸟苷酸的生产(cGMP)(图1)[37),因此调节等多种关键过程氯和碳酸氢盐分泌37- - - - - -39),上皮细胞生长,肠道屏障完整性和内脏敏感性[39]。

我们组新出版的研究(26,28]表明,使用FMT腹泻型IBS患者(IBS-D)改善他们的症状和改变他们的肠道微生物群的概要文件。使用相同的研究对象,本研究的目的是确定是否有异常的密度uroguanylin十二指肠肠易激综合症患者的免疫反应性的细胞相比,健康对照组(控制),研究通过FMT改变肠道微生物群的影响这些细胞的密度,发现这些细胞之间的相关性和IBS症状(如果有的话)。

2。方法

2.1。患者、捐赠者和控制

患者( )指胃肠病学的门诊,Haukeland大学医院,卑尔根,挪威,符合罗马III标准肠易激综合症,得分> 175 IBS-Symptom严重性评分系统(IBS-SSS)包含在当前的研究中。

病人有炎症性肠病、胃肠道恶性肿瘤,便血、口腔鹅口疮、播散性淋巴结病,接受腹部手术,孕妇或哺乳期妇女被排除在外。此外,排除标准包括免疫功能不全的患者或服用免疫抑制药物,1年内的历史机会性感染,或把益生菌或抗生素前1月内粪便移植。

粪便捐助者是健康的家庭成员不抱怨IBS 9和7雄性和雌性的年龄范围20-55(平均年龄35)年。捐赠者的排除标准是一样的病人。

活检样本的一组12个健康的志愿者,10个女性和2男性的年龄范围20-42(平均年龄39)年,招募Stord医院Stord,挪威,广告在当地的报纸,被用作控制研究十二指肠uroguanylin免疫反应性的细胞。

这项研究是符合赫尔辛基宣言(执行40)和被批准的区域医疗卫生研究伦理委员会在挪威西部(参考号:2013/1497)。当前研究注册在ClinicalTrials.gov (ID:NCT03333291)。所有参与者提供书面知情同意。所有的数据关于uroguanylin免疫反应性的细胞密度为当前研究本文提出了。

2.2。研究设计

正如前面解释的细节(26],捐赠者和病人进行筛查FMT前一周,身体检查和血液测试,以排除传染性致病原的捐助者(甲型肝炎B和C;艾滋病毒;巴尔病毒;和巨细胞病毒)和有机疾病患者根据以前公布的建议(22,41,42]。粪便样本来自捐赠者和患者检查粪便calprotectin和筛选细菌,病毒,寄生虫,和鸡蛋。病人被指示不要改变他们的生活方式和饮食和报告的任何改变生活方式或使用新药物治疗开始前或在研究过程中。

2.3。FMT过程

30克的新鲜粪便收集的捐助者(< 2小时从生产手工捐赠)与60毫升生理盐水和渗混合准备粪便悬架没有任何硬粒子(22,41,42),移植日。后一夜之间快速、60毫升的粪便悬架紧随其后只60毫升生理盐水冲洗一次通过内窥镜进入下行患者十二指肠的一部分。组织切片被下行十二指肠前安装的一部分的粪便,3周后再次。粪便样本收集当天的FMT FMT(程序之前)和3周后,微生物群分析使用GA-map™失调测试(遗传分析,奥斯陆,挪威)如前所解释在细节26]。

2.4。调查问卷

以下问卷IBS症状评估之前完成患者和3周后FMT: (a) IBS-Symptom严重性评分系统(IBS-SSS 代表轻度IBS症状,175 - 300年代表温和的严重性,> 300代表严重的IBS)减少50分与改善临床症状(43)和(b) IBS-symptom问卷(IBS-SQ)报告每个IBS症状(恶心、腹胀、腹痛、便秘、腹泻、厌食)使用一个严重性规模从0到10 和 (44,45]。

2.5。胃镜检查和免疫组织化学

患者进行胃镜检查前禁食过夜。在胃镜检查过程中,收集四个组织切片的下行十二指肠的一部分,远到乳头。甲醛和嵌入式的活检样本固定石蜡。活检是切成3μ米厚的部分。抗原的检索进行PT-Link®系统20分钟在98°C Dako®设想FLEX目标检索缓冲区pH值6 (K8005;Dako,德国耶拿)。过氧化物酶阻断的解决方案是使用10分钟。此后,进一步阻止5%山羊血清(X0907;Dako) 3%牛血清白蛋白30分钟。一小时孵化1:50稀释的鸟苷酸环化酶的主要兔多克隆抗体使用B型(GUCA2B,没有。LS-C371347,寿命生物科学公司,西雅图,佤邦,美国)。二级设想合anti-rabbit (K4011;Dako)抗体是孵化30分钟。 The slides were incubated with 3,3 - - - - - -diaminobenzidine 8分钟紧随其后(DAB)解决方案与苏木精复染色。

2.6。计算机图像分析

Uroguanylin免疫反应性的细胞密度与×40客观量化使用光学显微镜和计算机软件^ B细胞成像程序(奥林巴斯、东京、日本)。通过保持幻灯片的身份隐藏,量化是由T.M. 10不重叠的领域。每个字段(帧)的上皮细胞代表一个组织区域以0.09毫米²。十二指肠绒毛uroguanylin免疫反应细胞的密度是表示为细胞的数量/ 100在十二指肠隐窝上皮细胞和细胞的数量/毫米²上皮细胞。

2.7。肠道微生物群分析

分析以前描述的细节(26]。简而言之,GA-map™失调测试是基于粪便均化和自动化总细菌基因组DNA提取使用磁珠。54个DNA探针用于目标菌株基于16 s rRNA序列的七个变量地区(V3-V9)。26探针检测特定的物种,19探针检测细菌属水平,和9探针检测细菌分类学水平更高。信号检测是由使用BioCode 128 - 1000丛分析仪(应用BioCode圣达菲泉、钙、美国)(46]。

3所示。统计分析

统计分析了使用GraphPad棱镜7 (GraphPad软件,Inc .)。正态分布的数据测试正常使用D 'Agostino-Pearson综合测试。克鲁斯卡尔-沃利斯和邓恩的事后测试是用来比较uroguanylin免疫反应性的细胞密度控制和患者之间的接收FMT之前和之后。配对- - - - - -测试是用来比较IBS-SQ症状和细胞密度之间的病人接受FMT之前和之后。Mann-Whitney测试是用来比较患者的肠道微生物群的概要文件之前和之后FMT各自的捐助者。使用皮尔逊相关性进行非参数的测试参数和枪兵的测试数据集。并给出了数据 值。 被认为是具有统计学意义。

4所示。结果

12例(4女性和8个男性,年龄范围20-44年)完成了研究排除四个患者由于参与撤回同意实际原因( ),插管失败的内窥镜在胃镜检查会话FMT 3周后( ),积极的凳子上文化艰难梭状芽胞杆菌( ),和被诊断为功能性消化不良( )。6个病人患有感染性(PI)肠易激综合症和六个特发性肠易激综合症。他们完成了整个研究通过填写调查问卷并发表粪便微生物群分析在同一天与十二指肠活检进行胃镜检查,即。FMT的日子,3周后。没有变化的生活方式,饮食,或使用任何/新药物研究中已经注册。

4.1。症状的调查问卷

的总分数IBS-SSS和IBS-SQ显著改善,因之前报道26]。IBS-SQ的分数有显著改善的几个领域的两组肠易激综合症,如表所示1。

4.2。胃镜检查、组织病理学、免疫组织化学和图像分析

十二指肠的病人既宏观和微观正常。

Uroguanylin免疫反应性的细胞被发现在绒毛(图2)和隐窝(图3十二指肠的),这是符合之前的出版物(47),在控制和肠易激综合症的病人。绒毛的染色主要集中在上皮细胞的细胞质中。Uroguanylin隐窝细胞免疫反应性的,确定为enteroendocrine细胞,要么是篮子或瓶形的(48]。

在基线,uroguanylin免疫反应细胞的密度显著降低绒毛( )在隐窝和更高的( )病人比对照组(数字4(一)和4 (b)分别)。FMT三周后,总集团uroguanylin免疫反应细胞的密度和特发性IBS组显著降低十二指肠隐窝( 和0.04,分别)而不是绒毛( 和0.8,分别表2)。没有显著变化显示十二指肠墓穴或绒毛PI-IBS子组的表2。

4.3。肠道微生物群

总变化发生肠道微生物群资料为捐助者和总群IBS患者前后FMT以前描述(26,28]。简单地说,几株肠道微生物群,即瘤胃球菌属gnavus,梭状芽胞杆菌理智这篇,放线菌,双歧杆菌,加德纳菌属,捐助者在统计学上显著不同的病人在FMT之前,为患者规范化FMT后3周。被发现没有明显的统计学差异的菌株相比病人FMT之前和之后。

4.4。相关性

使用皮尔逊的测试,uroguanylin免疫反应性的细胞密度在FMT相关积极与腹泻( , )和负面腹胀( , )PI-IBS子群(数字5(一个)和5 (b)分别)。FMT之后,uroguanylin细胞densitycorrelated积极与腹痛( , )在总群IBS患者(图5 (c))。没有绒毛细胞之间的相关性被发现和肠易激综合症的症状。

使用枪兵的相关测试,重要的几个菌株之间的相关性被发现和uroguanylin免疫反应性的细胞密度在十二指肠绒毛和隐窝的患者在总群IBS患者前后FMT如表所示3。这些细胞密度也相关脆弱拟杆菌和埃希氏杆菌属/志贺氏杆菌分别在十二指肠绒毛和隐窝在FMT PI-IBS组。uroguanylin之间未发现相关性免疫反应性的细胞密度和特发性IBS组的肠道微生物群。肠道微生物群概要文件与uroguanylin免疫反应性的细胞密度如表所示3。

5。讨论

当前的研究描述了不同uroguanylin IBS-D病人之间的免疫反应性的细胞密度和控制。我们也研究细胞密度变化后FMT和与IBS症状和FMT前后肠道微生物群。

肠道激素,控制胃肠道的几个函数(49,50enteroendocrine细胞),被释放的肠道,这些细胞的密度的变化也被假定发挥重要作用在肠易激综合症的病理生理学29日,51- - - - - -55]。据我们所知,不同的uroguanylin IBS-D患者之间的免疫反应性的细胞密度和控制以前从未被描述。密度的显著差异uroguanylin IBS-D病人之间的免疫反应性的细胞被发现和控制基线,并且只的密度FMT后隐窝细胞显著改变。很难解释为什么uroguanylin免疫反应细胞的密度变化的特定的只有那些在FMT后的隐窝;然而,一个可能推测绒毛细胞对不同刺激的反应比他们暴露在当前的研究中。

Uroguanylin属于guanylin肽家族作为旁分泌和内分泌激素和充当GC-C guanylyl酸环化酶受体受体激动剂,调节肠道内电解质和水转移(30.,35]。激活这些受体的小热稳定产肠毒素的产生的肠毒素大肠杆菌导致氯离子的分泌增加,导致分泌性腹泻(56,57]。这解释了uroguanylin之间的相关性免疫反应性的细胞密度在PI-IBS患者在基线FMT和腹泻。uroguanylin之间的相关性和其他IBS症状,如腹胀,腹痛是最可能由于GC-C的相同的机制和cGMP途径激活导致减少内脏过敏(58,59),因此它与肠脑轴。Plecanatide®、药物结构与uroguanylin刚刚被引入市场治疗腹痛,便秘患者constipation-predominant IBS (60]。

目前,没有数据存在解释uroguanylin细胞之间的相关性和其他菌株相比,生产小型heat-stable-like(其他毒素大肠杆菌物种,鼠疫enterocolitica,霍乱弧菌,沙门氏菌物种,肺炎克雷伯菌)[61年]。然而,脆弱拟杆菌与uroguanylin隐窝细胞,是一种细菌,破坏紧密连接蛋白水解降解的紧密连接蛋白使用肠毒素或fragilysin导致腹泻(61年]。这种毒素是更有效作用于基底外侧而不是顶端的部分上皮表面(62年]。

uroguanylin和guanylin及其受体之间的关系并不局限于胃肠道功能紊乱,还包括肾疾病、结肠癌、代谢综合征、精神障碍等(39]。最近的研究还发现了一个新角色uroguanylin在肥胖通过肠脑轴调节饱腹感47]。

目前的研究也有一些局限性,如小数量的参与者和缺乏组织切片的安慰剂对照组织可能是来自。探索和解释的研究中,我们旨在研究是否有差异uroguanylin enteroendocrine IBS-D患者的不同子组之间细胞。尽管IBS-D子组的小样本大小不同,我们发现显著差异在uroguanylin FMT前后免疫反应性的细胞密度;然而,需要进一步的研究与更大的组织的参与者能够得出确定的结论。

6。结论

改变uroguanylin免疫反应性的细胞密度IBS-D患者被发现而控制。这些细胞密度的变化后FMT与IBS症状(腹泻、腹胀和腹痛)。目前的研究表明,肠道微生物群和enteroendocrine细胞发挥重要作用在肠易激综合症的病理生理学。

数据可用性

“所有数据uroguanylin免疫反应性的细胞密度为当前研究本文提出了。“所以数据用于支持本研究的结果中包括这篇文章。作为一个补充协议已经发表了一项研究,在《公共科学图书馆•综合》doi:提供10.1371 / journal.pone.0194904.s00。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

T.M.包括患者,进行胃镜检查和FMT,量化enteroendocrine细胞,起草了手稿,分析数据,研究计划。Ø.E.准备幻灯片,提供抗体免疫组织化学、免疫组织化学,执行和阅读和评论的手稿。G.A.L和T.H.包括患者,进行胃镜检查和FMT,评论手稿,这项研究计划。

确认

格兰特教授给特里他从挪威西部地区卫生行政部门(批准号911802)和Øystein艾克瑞姆刚是一个博士生卑尔根大学的资助。作者感谢所有研究病人和家庭成员参与研究和遗传分析(挪威奥斯陆)执行GA-map™失调测试。我们还要感谢教授Magdy El-Salhy Stord医院对他的支持这个项目。Tarek Mazzawi是博士后,Helse-Vest(项目号:912309)http://www.helse-vest.no/

引用

1. m . Simren a . Mansson a . m . Langkilde et al .,“食品相关的胃肠道症状肠易激综合症”,消化,卷63,不。2、108 - 115年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. r·施佩尔k .空对空导弹,“传染病后肠易激综合症”,胃肠病学,卷136,不。6,1979 - 1988年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. r·c·史”,炎症作为胃肠道功能紊乱的基础。”临床胃肠病学最佳实践与研究,18卷,不。4、641 - 661年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. y . a .齐藤“遗传学在IBS的角色,”北美胃肠病学诊所,40卷,不。1,45 - 67年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. h . Duboc d . Rainteau s Rajca et al .,“增加粪便初级胆汁酸和失调患者腹泻型肠易激综合症,”Neurogastroenterology &能动性,24卷,不。6,513年,页2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. c .苹果蠹,l . O’mahony f·沙纳·e·m·奎格利和j·r·Marchesi”的分子分析粪便在肠易激综合症和粘膜细菌社区,”消化道疾病与科学,55卷,不。2、392 - 397年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. r . Sidhu m . e . McAlindon j·s·利兹,j .斯基林和d·s·桑德斯”作用的血清chromogranin腹泻主要肠易激综合症,”《胃肠和肝脏疾病:JGLD,18卷,不。1,23日,2009页。视图:谷歌学术搜索
8. r·h·哈维”激素的影响在正常人和患者肠易激综合症,”实际的胃肠病学,3卷,不。4 - 15,1979页。视图:谷歌学术搜索
9. g·迪帕尔马,s·m·柯林斯和p . Bercik“microbiota-gut-brain轴在胃肠道功能紊乱”肠道微生物,5卷,不。3、419 - 429年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. e·a·梅耶和k . Tillisch brain-gut轴腹痛症状,”年度回顾医学,卷62,不。1,第396 - 381页,2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. 纽菲尔德j·a·福斯特和k .借债过度,“肠脑轴:微生物如何影响焦虑和抑郁,“神经科学的趋势,36卷,不。5,305 - 312年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. j·a·福斯特l . Rinaman和j·f·克莱恩,“压力和肠脑轴:微生物的调控,”神经生物学的压力7卷,第136 - 124页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. Hausken t . Mazzawi t、d·甘德森和m . El-Salhy”饮食指导对症状、生活质量和肠易激综合症患者习惯性膳食摄入量,”分子医学报告,8卷,不。3、845 - 852年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. Hausken h . Ostgaard t、d·甘德森和m . El-Salhy”饮食和饮食管理对生活质量的影响和症状在肠易激综合症患者,”分子医学报告,5卷,不。6,1382 - 1390年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. m . Simren”饮食治疗肠易激综合征:进步最后,”胃肠病学,卷146,不。1,10 - 12,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. h . m . Staudacher k·惠兰,p . m·欧文和m . c . e .洛美”比较症状反应后的建议可发酵碳水化合物的摄入量(FODMAPs)与标准肠易激综合征患者的饮食建议,“人类营养和营养学杂志》:英国饮食协会的官方杂志,24卷,不。5,487 - 495年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. Hausken t . n . Hustoft t, s . o . Ystad et al .,“影响不同饮食内容的可发酵碳水化合物短链的症状,大便微环境,和细胞因子在肠易激综合症患者资料,”Neurogastroenterology和能动性:欧洲胃肠蠕动学会的官方杂志卷,29号4 p . e12969 2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. h . m . Staudacher m . c . e .洛美j·l·安德森等人et al .,“可发酵碳水化合物限制减少了腔的双歧杆菌和肠易激综合症患者胃肠道症状,”《华尔街日报》的营养,卷142,不。8,1510 - 1518年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. t . Mazzawi和m . El-Salhy膳食指南和回肠enteroendocrine细胞在肠易激综合症患者,”实验和医学治疗,12卷,不。3、1398 - 1404年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. 十二指肠t Mazzawi和m . El-Salhy”变化enteroendocrine细胞肠易激综合症患者饮食指导后,“实验生物学和医学,卷242,不。13日,1355 - 1362年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. t . Mazzawi和m . El-Salhy”饮食和个人饮食指导对胃肠道内分泌细胞肠易激综合症患者(审查),“国际分子医学杂志》上,40卷,不。4、943 - 952年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. g . Cammarota g . Ianiro, a . Gasbarrini“粪便微生物群移植治疗梭状芽胞杆菌的感染:系统回顾,“临床胃肠病学杂志,48卷,不。8,693 - 702年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. e . van Nood a . Vrieze m . Nieuwdorp et al .,“十二指肠注入捐赠者粪便RecurrentClostridium困难。”《新英格兰医学杂志》上,卷368,不。5,407 - 415年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. s . i Halkjær a·h·克里斯滕森b z s . Lo et al .,“粪便微生物群移植肠易激综合症患者改变肠道微生物群:结果从一个随机,双盲安慰剂对照研究中,“肠道,卷67,不。12日,第2115 - 2107页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. p·h·约翰森f . Hilpusch j.p. Cavanagh et al .,“粪便微生物群移植与安慰剂是严重肠易激综合症:一项双盲,随机,安慰剂对照,与这些相应平行的组织,只有审判,”《柳叶刀》的胃肠病学和肝脏病学,3卷,不。1,17-24,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. t . Mazzawi g . a .撒谎,d . a . Sangnes et al .,“肠道微生物群落组成的动力学肠易激综合症患者粪便微生物群移植后,“《公共科学图书馆•综合》,13卷,不。11日,2018 p . e0194904。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. 屏d m: o . c . Aroniadis和l . j·勃兰特是粪便微生物群移植肠易激综合症的回答吗?单中心经验。”美国胃肠病学杂志》上,卷109,不。11日,第1832 - 1831页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. t . Mazzawi高et al ., j . r . t . Hausken说,“临床应对粪便微生物群移植患者腹泻型肠易激综合征与正常化粪便微生物群组成和短链脂肪酸的水平,”斯堪的纳维亚胃肠病学杂志》上,54卷,不。6,690 - 699年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. m . El-Salhy d·甘德森o . h . Gilja j·g . Hatlebakk Hausken t,“肠易激综合症是一种有机障碍?”世界胃肠病学杂志》:WJG,20卷,不。2、384 - 400年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. a . Sindic“当前的理解guanylin肽行动,”ISRN肾脏学ID 813648条,卷。2013年,17页,2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. m .,宫里蓝打出m .基本上,s . Matsukura k . Kangawa和h松尾“人类基因组的结构和染色体定位uroguanylin,”基因组学,43卷,不。3、359 - 365年,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. m .,宫里蓝打出m .基本上,h .山口et al .,“克隆和表征cDNA编码人类uroguanylin前兆,”生物化学和生物物理研究通信,卷219,不。2、644 - 648年,1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. 霍t北城,c·e·史密斯,k . f . et al .,”特征的人类uroguanylin: guanylin肽家族的一员,”美国Physiology-Renal生理学杂志》上,卷266,不。2,F342-F348, 1994页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. l·r·福特和m·g·柯里”Guanylin:上皮运输肽监管机构,”FASEB杂志:官方出版物美国实验生物学学会联合会,9卷,不。8,643 - 650年,1995页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. f·k, l·r·福特s . l .希伯et al .,“Uroguanylin:结构和活动的第二个内源性肽刺激肠道鸟苷酸环化酶,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷90,不。22日,第10468 - 10464页,1993年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. n·巴苏和s . s . Visweswariah”无视刻板印象:非规范角色的肽激素guanylin uroguanylin,”内分泌学前沿2011年,卷2,p。14日。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. a . b . Vaandrager a . Smolenski公元前蒂莉et al .,“膜定位cGMP-dependent所需蛋白激酶是囊性纤维化跨膜电导调节氯离子通道激活,“美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷95,不。4、1466 - 1471年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. n艾尔沙德和s . s . Visweswariah”的多重和神秘的角色guanylyl环化酶在肠道内稳态,C”2月的信,卷586,不。18日,第2840 - 2835页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. j . a . Uranga m·卡斯特罗和r . Abalo“鸟苷酸环化酶C:当前热目标,从生理病理,”当前药物化学,25卷,不。16,1879 - 1908年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. 世界医学协会,”世界医学协会赫尔辛基宣言,”《美国医学会杂志》,卷310,不。20日,第2194 - 2191页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. o . c . Aroniadis布兰德和l . j .,“粪便微生物群移植,”目前看来在胃肠病学卷,29号1,第84 - 79页,2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. g . Cammarota g . Ianiro h . Tilg et al .,”欧洲共识会议粪便微生物群移植在临床实践中,“肠道,卷66,不。4、569 - 580年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. c . y .弗朗西斯·j·莫里斯,p . j . Whorwell“肠易激严重性评分系统:监控肠易激综合征的一个简单的方法及其进展,”滋养药理学和治疗,11卷,不。2、395 - 402年,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. j·r·马赛厄斯·m·h·握紧,v . g . Reeves-Darby等人et al .,”效应的醋酸leuprolide患者中度到重度的功能性肠病。双盲,安慰剂对照研究,“消化道疾病与科学,39卷,不。6,1155 - 1162年,1994页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. 美国诉凯恩,w . j . Sandborn p . a . Rufo et al .,“粪便乳铁蛋白是一个敏感的和特定的标记识别肠道炎症,”美国胃肠病学杂志》上,卷98,不。6,1309 - 1314年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. c . Casen h . c . Vebøm . Sekelja et al .,“在人类肠道微生物群偏差:一种新的诊断试验确定失调在IBS患者或炎症性肠病,”滋养药理学和治疗,42卷,不。1,第83 - 71页,2015。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. m·d·迪古格列尔莫·l·珀杜,a . Adeyemi k . l . van Golen和d Corao,“uroguanylin免疫组织化学染色,饱腹感的激素,是减少肠道组织标本与肥胖女性青少年,“儿科和发展病理,21卷,不。3、285 - 295年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. m . El-Salhy l . Grimelius大肠马刺- et al .,“采用免疫识别多肽YY (PYY组)在人类胃肠道细胞,”组织化学,卷77,不。1、15 - 23,1983页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. g . Marićt . Gazibara i Zaletel et al .,“肠道激素的作用在食欲调节(审查),“作为Hungarica,卷101,不。4、395 - 407年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. j . f . Rehfeld“新胃肠激素的生物学,”生理上的评论,卷78,不。4、1087 - 1108年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. m . El-Salhy和o . h . Gilja异常回肠茎、Neurogenin3 Enteroendocrine-Cells肠易激综合症患者,”胃肠病学,卷152,不。5,S725-S726, 2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. m . El-Salhy o . h . Gilja d·甘德森j·g . Hatlebakk Hausken t,“十二指肠chromogranin细胞密度作为生物标志物的诊断肠易激综合症,”胃肠病学研究和实践ID 462856条,卷。2014年,8页,2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. m . El-Salhy o . h . Gilja d·甘德森j·g . Hatlebakk Hausken t,“内分泌细胞的回肠肠易激综合症患者,”世界胃肠病学杂志》:WJG,20卷,不。9日,第2391 - 2383页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. m . El-Salhy d·甘德森h . Ostgaard b . Lomholt-Beck j·g . Hatlebakk Hausken t,“低密度的血清素和肽YY细胞肠易激综合症患者的结肠,”消化道疾病与科学卷,57号4、873 - 878年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. m . El-Salhy j·g . Hatlebakk Hausken t,“减少十二指肠内分泌细胞肠易激综合征与干细胞异常有关,”世界胃肠病学杂志》上,21卷,不。32岁,9577 - 9587年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. m, l·h·格拉夫w . j . Laird和p·l·史密斯,”耐热大肠杆菌肠毒素:体外对鸟苷酸环化酶活性的影响,环磷鸟苷浓度,在小肠和离子运输,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷75,不。6,2800 - 2804年,1978页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. 舒尔茨,c . k .绿色,p . s . t .袁和d·l·加伯”Guanylyl环化酶是一种热稳定肠毒素受体”细胞,卷63,不。5,941 - 948年,1990页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. p层和诉Stanghellini”评论文章:linaclotide管理与便秘,肠易激综合症”滋养药理学和治疗,39卷,不。4、371 - 384年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. p . b .矿工w·d·Koltun g·j·维纳et al .,“plecanatide随机III期临床试验,uroguanylin模拟,在慢性特发性便秘患者,”美国胃肠病学杂志》上,卷112,不。4、613 - 621年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. 会长j·a·卡穆达船长和n . Mazzola Plecanatide (Trulance)慢性特发性便秘和便秘,肠易激综合症”P & T:规定管理的同行评议的期刊,43卷,不。4、207 - 232年,2018页。视图:谷歌学术搜索
61. j·伯克,v . k . Viswanathan s . d . Savkovic g·赫克特,“肠上皮反应肠道病原体:紧密连接障碍,影响离子运输和炎症,”肠道,52卷,不。3、439 - 451年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. f·g·钱伯斯,s . s . Koshy r·f·Saidi d·p·克拉克,r·d·摩尔和c·l·西尔斯,“脆弱拟杆菌毒素展品极活动层的人类肠道上皮细胞在体外(T84细胞),“感染和免疫,卷65,不。9日,第3570 - 3561页,1997年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权©2020 Tarek Mazzawi等。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。