影响环境pH值对胃癌细胞的生长

文摘

背景。质子泵抑制剂(PPI)和其他acid-suppressing药物被广泛用于治疗胃肠道溃疡、上消化道出血、胃炎、胃癌(GC)。大约80%的GC病人接受抑酸治疗。PPI抑制胃酸的生产通过抑制H的功能⁺/ K⁺atp酶在胃壁细胞和提高了pH值来达到治疗的目的。一些研究发现PPI一定的抗肿瘤作用在肿瘤细胞的增殖和凋亡。但环境pH值对GC细胞的生长的影响及其机制是未知的。因此,我们希望找到培养基pH值的影响的生物行为GC通过体外细胞实验和提供指导在GC使用acid-suppressing药物的病人。目标。我们旨在观察pH值变化的影响在GC细胞培养基对癌细胞的细胞生物学行为和分析潜在的机制。我们希望找到酸的影响在GC细胞的生长抑制。方法。GC细胞系(国网公司- 7901和MKN45)作为研究对象。我们调整pH值在细胞培养基观察细胞生存能力的变化(MTT),细胞凋亡(流式细胞术)和入侵(Transwell) pH值6,pH值7,pH值8。存在和免疫印迹(WB)分析是用来确定基因和蛋白质的表达变化(mTOR AKT, Wnt、过剩和HIF-1αpH值)在pH值6、pH值7和8。结果。麻省理工的结果表明,国网公司的可行性在pH值8.0 - 7901和MKN45组显著低于酸碱6.0或7.0组( )。流式细胞术结果显示,国网公司- 7901和MKN45细胞凋亡的pH值8.0组更明显比在酸碱6.0或7.0组( )。Transwell的结果表明,国网公司的入侵能力- 7901和MKN45 pH值8.0组显著低于酸碱6.0或7.0组( )。通过PCR和世行结果所示,pH值的增加,mTOR的表达,一种蛋白激酶,Wnt,供过于求,HIF-1α在国网公司- 7901和MKN45表达下调( )。结论。microacid环境相比,microalkaline环境抑制了可行性,入侵,基因和蛋白质的表达(mTOR AKT, Wnt、过剩和HIF-1α),但促进了GC细胞的凋亡,从而抑制了GC的生长。

1。介绍

胃癌(GC)是世界上最常见的恶性肿瘤,其死亡率在恶性肿瘤中排名第二(1]。在中国,GC的发病率和死亡率仅次于肺癌。目前,surgery-based chemotherapy-assisted综合疗法被广泛用于治疗GC。在住院期间,大多数患者接受抗酸药治疗与PPI和其他药物来缓解临床症状,防止消化道出血。药物,如PPI,可以抑制胃酸的生产通过抑制H的功能⁺/ K⁺atp酶在胃壁细胞,从而降低胃酸分泌和提高pH值来达到治疗的目的2]。一些研究人员相信PPI有抗肿瘤作用[3- - - - - -5),而其他的研究表明,PPI的风险可能增加GC [6,7]。在病理条件下,GC组织和细胞在胃液的环境。目前尚不清楚在胃液胃酸浓度的变化可能影响胃癌细胞的生长。在这项研究中,我们研究了pH值变化的影响在GC细胞培养基GC细胞的生物学行为的体外实验。我们将找出对GC增长酸抑制的影响。

2。材料和方法

2.1。细胞培养

人类GC细胞系sgc基地- 7901和MKN45实验室提供的美国胃肠病学,南京医科大学第一附属医院(南京、江苏、中国)。在rpmi - 1640细胞培养中有10%的边后卫和penicillin-streptomycin在37°C的大气中含有5%股份有限公司₂。

2.2。实验小组

在以下的实验中,GC细胞培养介质的pH值调整了碳酸氢钠,和文化的pH值由酸度计监测解决方案。实验分为三组的酸度是保持在6.0,pH值7.0,和pH值8.0,分别和pH值7.0中设置对照组。

2.3。试剂和仪器

rpmi - 1640从GIBCO购买(美国)。Penicillin-streptomycin和0.25% Trypsin-EDTA买来江苏Kaiji生物技术有限公司有限公司(江苏,中国)。牛血清是购买从杭州四季青生物工程材料(浙江,中国)。胎牛血清是购自ExCell生物学(美国)。试剂盒购自英杰公司(美国)。WB洗缓冲区,世行阻断缓冲区,世行主要抗体稀释剂,世行第二抗体稀释和世行剥离缓冲区是购自南京Lufei生物技术有限公司,有限公司(江苏,中国)。β肌动蛋白是购自ImmunoWay(美国)。山羊anti-mouse免疫球蛋白/合和山羊anti-rabbit免疫球蛋白/合购买杰克逊(美国)。抗体Glut1 (1: 1000;12939),一种蛋白激酶(1:1000;9272),mTOR (1: 1000;2983),HIF-1α(1:1000;14179年),β肌动蛋白(1:1000;3700)从细胞信号技术购买(丹弗斯、马、美国),和抗体wnt3a (1: 1000;ab234099)从Abcam购买(英国剑桥)。

2.4。细胞生存能力分析

MTT试验是用来评估GC细胞生存能力根据制造商的指示。GC细胞放置在96孔板的密度 细胞每口井。板是在37°C的环境氛围中含5%股份有限公司₂24 h。药物与完全培养基稀释至所需浓度。然后,100年μ科汉解释说L含药中被添加到每个。阴性对照组和阳性对照组设置。板是在37°C的环境氛围中含5%股份有限公司₂72 h。接下来,20μL MTT的解决方案是补充道。4 h后,150μL DMSO溶液添加光密度是490海里标如图所示。

2.5。细胞凋亡分析

发现GC的凋亡细胞,培养国网公司- 7901和MKN45对数生长期和0.25%胰蛋白酶消化。GC细胞被洗PBS和沾膜联蛋白V一起propidium碘在黑暗中在室温下15分钟作为推荐的制造商。然后,分析了GC的凋亡细胞流式细胞分析仪。

2.6。细胞入侵分析

Transwell入侵分析是用来确定细胞的入侵能力根据制造商的指示。细胞入侵能力进行的化验24-well Transwell钱伯斯,涂层与基底膜基质。国网公司- 7901和MKN45首次接受0.25%胰蛋白酶,然后24小时挂在不完整的媒介。细胞密度是适应的 细胞/毫升。然后,100年μL细胞悬液添加到Transwell室,而众议院500年充满了μL中等补充20%胎牛血清的边后卫。细胞培养在37°C的大气中含有5%股份有限公司₂和1%啊₂。细胞在参议院被用棉签,沾0.1%结晶紫为30分钟。最后,在显微镜下细胞人数统计的放大×200。

2.7。存在分析

细胞总RNA提取GC使用试剂盒试剂(英杰公司)根据制造商的指示。随后,他们相对地转录获得cDNA使用合成第一链cDNA工具包。存在使用SYBR进行绿色qPCR大师混合基于制造商的协议。设计并合成引物由南京Jinsrui科技有限公司有限公司(中国南京)(human-GAPDH底漆(132个基点):感觉底漆:5-TGGTATCGTGGAAGGACTCA-3,反义底漆:5-CCAGTAGAGGCAGGGATGAT-3;human-mTOR底漆(130个基点),底漆:5-ATTCCGACCTTCTGCCTTCA-3,反义底漆:5-CACAGCCACAGAAAGTAGCC-3;human-AKT底漆(136个基点),底漆:5-GCGTGACCATGAACGAGTTT-3,反义底漆:5-TTGGCCACGATGACTTCCTT-3;human-Wnt底漆(144个基点),底漆:5-TTCTCCCAGTCTCTGTCGTG-3,反义底漆:5-CATCCAAACTCGTGGCTCTG-3;human-Glut底漆(126个基点),底漆:5-GGGCATGTGCTTCCAGTATG-3,反义底漆:5-AAGGTCCGGCCTTTAGTCTC-3;和human-HIF-1α底漆(142个基点),底漆:5-TGCTGATTTGTGAACCCATT-3,反义底漆:5-TCTGGCTCATATCCCATCAA-3)。相对基因表达水平检测并计算使用2^{- - - - - -ΔΔCt}比较方法。

2.8。世界银行分析

世行是用来检测mTOR的表达,一种蛋白激酶,Wnt,供过于求,HIF-1α蛋白质。蛋白质提取每组根据蛋白质提取的步骤进行。蛋白质浓度估计使用BCA蛋白质化验设备。随后,蛋白质电泳在钠十二烷基sulfate-polyacrylamide凝胶电泳凝胶和转移到PVDF膜。屁股被封锁5%脱脂牛奶1 h和孵化与主抗体在一夜之间在4°C。第二天,膜与相应的孵化IgG-HRP二级抗体(1:5000)在室温下1 - 2 h。最后,暴露是混合使用开发开发,规范化使用的信号β肌动蛋白控制。

2.9。统计分析

给出的数据 (SD)。SPSS 22.0软件(美国SPSS,芝加哥,IL)是用于统计分析。组间显著差异评估使用GraphPad棱镜5软件(美国圣地亚哥,CA)。组比较采用单向方差分析(方差分析)和LSD法被用来确定组之间的差异。 被认为是具有统计学意义,ns的意思 , 的意思 , 的意思 ,和的意思 。

3所示。结果和结论

3.1。碱性GC细胞微环境抑制的可行性

MTT试验是用来探测的可行性国网公司- 7901和MKN45 pH值6.0,pH值7.0,分别和pH值8.0。我们发现,国网公司- 7901和MKN45在可行性率之间没有显著差异酸碱6.0和7.0在培养12 h ( )。与酸碱6.0或7.0组相比,细胞生存能力的pH值8.0组减少( )。之间有显著差异在细胞生存能力酸碱6.0与7.0,酸碱7.0与8.0,酸碱6.0和8.0 ( )24 h后或培养48 h。我们还发现GC细胞的细胞生存能力的差异之间的酸碱6.0与7.0,酸碱7.0与8.0,酸碱6.0和8.0是最明显的在培养48 h ( )(图1(一))。

3.2。碱性微环境促进了GC细胞的凋亡

流式细胞仪是用来检测GC细胞的细胞凋亡(国网公司- 7901和MKN45)。结果表明,治疗后不同pH值媒体48 h, GC细胞表现出不同程度的凋亡,这主要是早期细胞凋亡(LR)。与pH值6.0组相比,GC细胞的细胞凋亡率增加,pH值7.0 ( )。与pH值7.0相比,GC细胞的细胞凋亡率显著增加,pH值8.0 ( )。与pH值6.0相比,GC细胞的细胞凋亡率显著增加,pH值8.0 ( )。结果表明,随着pH值的增加,GC细胞的凋亡率逐渐增加,碱性环境和促进细胞凋亡和抑制肿瘤恶化(图2 (b))。

3.3。碱性GC细胞的微环境抑制入侵

肿瘤细胞的入侵能力密切相关的肿瘤转移。Transwell入侵检测结果表明,GC细胞的数量没有显著差异通过基底膜基质(成熟的凝胶)酸碱7.0与6.0 ( );与pH值7.0相比,GC穿过基底膜基质细胞的数量在pH值8.0显著不同( )。与pH值6.0相比,GC穿过基底膜基质细胞的数量在pH值8.0显著不同( )。这表明,pH值的增加,GC细胞的入侵能力下降,碱性环境抑制了GC的入侵细胞和肿瘤恶化(图3 (b))。

3.4。碱性微环境抑制癌症相关基因的表达和蛋白质(mTOR AKT, HIF-1α、Wnt和过剩)

癌症相关基因的表达(mTOR AKT, HIF-1α,Wnt和过剩)GC细胞(国网公司- 7901和MKN45)检测到基因层面的pH值6.0,pH值7.0,分别和pH值8.0。之间不存在结果显示显著差异基因的表达(mTOR AKT, HIF-1αWnt和过剩),国网公司- 7901在pH值为7.0,在pH值6.0 ( )。mTOR的表达,一种蛋白激酶,HIF-1α,Wnt在国网公司- 7901 pH值8.0是不不同pH值7.0 ( ),但过剩的表达是不同的( )。mTOR的表达,一种蛋白激酶,HIF-1α、Wnt和过剩在MKN45不同pH值7.0,在pH值6.0 ( )。mTOR的表达,一种蛋白激酶,Wnt和过剩在MKN45 pH值8.0是不不同pH值7.0 ( );然而,HIF-1的表达α是不同的( )。在GC的细胞(国网公司- 7901和MKN45), mTOR的表达,一种蛋白激酶,HIF-1α、Wnt和过剩在pH值8.0是不同pH值6.0 ( )。这表明,随着pH值的增加,基因的表达(mTOR AKT, Wnt、过剩和HIF-1α)在GC细胞(国网公司- 7901和MKN45)下降,和碱性环境抑制基因表达的GC细胞(图4)。

世行结果表明mTOR的表达没有明显差异,AKT, HIF-1α国网公司- 7901年,过剩的蛋白质在pH值为7.0,在pH值6.0 ( ),但是Wnt蛋白质显著不同( )。HIF-1 mTOR的表达α,过剩的蛋白质在国网公司- 7901 pH值8.0是不不同pH值7.0 ( );然而,AKT和Wnt蛋白质是不同的( )。mTOR的表达,一种蛋白激酶,HIF-1α、Wnt和过剩的蛋白质在国网公司- 7901 pH值8.0在不同pH值6.0 ( )。HIF-1的表达α和过剩的蛋白质在MKN45 pH值7.0在不同pH值6.0 ( ),但mTOR的表达,一种蛋白激酶,Wnt蛋白质并没有不同的( )。HIF-1的表达α和过剩的蛋白质在MKN45酸碱8.0明显不同于7.0 ( ),但mTOR的表达,一种蛋白激酶,Wnt蛋白质并没有不同的( )。HIF-1 mTOR的表达α、Wnt和过剩的蛋白质在MKN45酸碱8.0明显不同于6.0 ( ),但一种蛋白激酶的表达不是不同( )。pH值增加,蛋白质的表达(mTOR AKT, Wnt、过剩和HIF-1α)GC(国网公司- 7901和MKN45细胞减少,但AKT蛋白不是在MKN45不同酸碱6.0和8.0 ( )(图5 (b))。

4所示。讨论

弱酸环境,这在实体瘤组织中很常见,提高肿瘤细胞的生存能力和入侵。酸性微环境可能与肿瘤细胞的“华宝”效应,也就是说,在需氧或缺氧条件下,启动细胞糖酵解将葡萄糖转化为乳酸,产生过程中能量(8]。然后,和周围细胞的乳酸积累。轻度酸中毒的肿瘤细胞已被证明会引发细胞凋亡的早期阶段,导致DNA断裂通过激活内切酶。为了避免细胞内酸化,pH-regulated蛋白的表达在肿瘤细胞是调节9]。例如,V-ATPase(空泡的腺苷三磷酸酶)泵H⁺质子泵的细胞,形成酸碱梯度,即细胞外的酸度是酸性,细胞内碱性(10]。此外,Na的表达⁺- h⁺换热器1 (NHE-1)增加,过度的H⁺在细胞消除Na⁺- h⁺交换。阴离子的表达exchanger-2 (ae 2)减少,和Cl^{- - - - - -}/ HCO3^{- - - - - -}交换是抑制,消除过度的HCO₃^{- - - - - -}在细胞的形成,从而促进pH梯度(11,12]。然而,这个pH梯度是如何形成的机理尚不清楚。几项研究已经证实,酸性微环境可以促进肿瘤进展通过诱导基因组不稳定性,促进当地的入侵和迁移,抑制抗肿瘤免疫,增强抵抗化疗药物(13- - - - - -15]。

在这项研究中,细胞MTT试验是用来比较的可行性GC国网公司- 7901和MKN45细胞在不同pH值条件。结果显示GC细胞的生存活动酸度明显低于8.0,6.0 ( )(图1)。流式细胞仪是用来比较国网公司- 7901和MKN45细胞凋亡率在不同pH值条件。结果显示GC细胞的凋亡率在酸碱8.0显著高于6.0 ( )(图2)。徐et al。16)发现,细胞外的pH值的变化引起显著的和快速变化的自噬活动,这是在酸性条件下抑制。由于自噬可能与细胞死亡(17),GC细胞的凋亡率下降在酸性环境中可能与抑制自噬活动。秦等人发现GC细胞的自噬抑制促进epithelial-mesenchymal过渡(EMT)和转移和代谢类型也从线粒体氧化磷酸化有氧糖酵解(18]。EMT促进迁移、入侵和antiapoptosis肿瘤细胞,进而促进GC的恶化细胞(19]。在未来的研究中,我们将研究的确切机制,关注apoptosis-related基因的表达,如伯灵顿和bcl - 2和EMT-related蛋白质如钙粘蛋白、波形蛋白和β连环蛋白。

在这项研究中,Transwell被用来观察国网公司的入侵- 7901和MKN45在不同pH值。结果表明,GC细胞的入侵能力在酸碱6.0显著高于8.0 ( )(图3)。结果与假设一致的“acid-mediated肿瘤入侵。“肿瘤向周围组织出口酸刺激的释放蛋白水解酶通过增加溶酶体周期,从而诱发正常细胞死亡和促进细胞外基质的降解20.]。扎准将和Luqmani21)发现,细胞外低pH值可能导致重要的蛋白水解酶的分泌和激活,包括MMP-2 MMP-9,组织丝氨酸蛋白酶,白明胶酶,导致细胞外基质的降解,从而促进肿瘤的侵袭。与正常细胞相比,V-ATPase过表达,在肿瘤细胞更活跃,与肿瘤细胞的入侵呈正相关(22]。陈等人。23)报道,PPI可以抑制H的流出⁺pH值由V-ATPase,从而扭转了跨膜梯度和增强国网公司- 7901胃癌细胞瘤的敏感性药物。沈et al。24)发现V-ATPase参与Wnt /β连环蛋白信号通路,促进了肿瘤的发展和转移,而PPI抑制V-ATPase并封锁了道路。

我们发现mTOR的表达,一种蛋白激酶,Wnt,供过于求,HIF-1α在国网公司的基因和蛋白质含量在不同pH值- 7901和MKN45存在和免疫印迹,分别,并试图分析可能的机制环境pH值对GC细胞的影响。我们发现在基因表达层面,mTOR的表情,一种蛋白激酶,HIF-1α、Wnt和过剩在pH值8.0在pH值低于6.0。在蛋白质表达水平,AKT蛋白不是MKN45在不同的酸碱6.0和8.0 ( ),和其他蛋白质的表达趋势与基因表达的趋势一致。这可能是由于偏见引起的小样本大小。在pH值为8.0,mTOR的蛋白表达,Wnt,供过于求,HIF-1α显著抑制( )(图5)。因此,我们得出的结论是,弱碱性微环境抑制基因的表达和蛋白质在GC细胞肿瘤恶化密切相关。

的肿瘤细胞适应低氧和葡萄糖代谢的变化是肿瘤细胞的生物学特性。通过“华宝”效应,肿瘤细胞产生大量的乳酸形成弱酸环境,这也是缺氧组织和许多实体肿瘤的一个特点。在肿瘤组织缺氧抑制低氧诱导因子- 1的退化α(HIF-1α),增加其在当地的积累。HIF-1α是一个关键的转录监管机构,调节细胞缺氧微环境的适应和肿瘤细胞能量代谢中起着重要的作用,增长入侵,血管生成(25- - - - - -27]。HIF-1α诱导血管生成和糖酵解通过激活血管内皮生长因子(VEGF)的表达,葡萄糖转运体(过剩),和glycolysis-related酶控制氧气和营养,提高转移癌细胞的生长和扩散。的HIF-1α在肿瘤进展[过剩通路中起着重要作用27- - - - - -29日]。

HIF-1的稳定性α依赖于磷脂酰肌醇3-kinase PI3K / AKT通路(30.),调节细胞外的转录活动signal-regulated激酶(ERK),这表明HIF-1表达和活性的增加α可能与Wnt /β连环蛋白信号通路。在胃肠道肿瘤,Wnt信号通路是由细胞内β连环蛋白水平。高水平的β连环蛋白激活Wnt通路,从而影响细胞增殖、分化、和微环境的适应31日]。HIF-1α绑定与Tcf-4竞争β连环蛋白和激活一个典型的Wnt /β连环蛋白信号通路适应缺氧(32]。此外,研究[33)建议HIF-1α也可以调节肿瘤细胞的侵袭性通过改变中间丝状体的表达波形蛋白、角蛋白,细胞外基质组件(纤连蛋白)和蛋白酶(MMP2和尿激酶纤溶酶原激活物受体)。的HIF-1α在肿瘤进展途径中发挥着重要作用,但HIF-1的具体机制α促进肿瘤细胞增殖尚未完全了解。

mTOR中央监管激酶,引发相关蛋白的表达在细胞增殖和代谢。mTOR也促进HIF-1的表达α,从而促进VEGF的表达和诱导血管生成。一些生长因子调节mTOR活动的mTOR信号通过PI3K / Akt通路(34]。肿瘤发生由mTOR的另一个机制是通过抑制4 ebp1复杂mTORC1真核翻译起始因子的激活4 b (eIF4E),导致细胞周期调控基因的翻译和致癌基因(如抗凋亡蛋白mcl1)的RNA和促进肿瘤细胞的生存在小鼠模型35]。最近的研究表明,V-ATPase介导的激活和自噬mTORC1,进一步证明mTORC1定位表面的溶酶体对其活化(至关重要36]。我们推测碱性微环境抑制了细胞内P13K / Akt mTOR信号通路,从而抑制mTOR下游分子,然后抑制HIF-1的表达α。在接下来的实验研究中,我们将进一步研究的确切机制途径来证实这个猜想。

本研究调查不同pH值在GC细胞的影响。结果表明,碱性微环境抑制了GC的可行性和入侵细胞和mTOR的表达,一种蛋白激酶,Wnt,供过于求,HIF-1α基因和蛋白质,促进肿瘤细胞凋亡,抑制GC进展。希望这些发现可以指导GC使用acid-suppressing药物的病人,但pH影响GC细胞的具体机制需要进一步研究。仍然有一些缺陷在我们的研究中,例如,我们的数据得到体外国网公司- 7901和MKN45细胞和体内动物模型人失踪。在未来,我们将做一些研究裸小鼠移植瘤模型,分析不同喂养溶液pH值的影响和PPI在胃癌移植瘤。

缩写

PPI:	质子泵抑制剂
的边后卫:	胎牛血清
GC:	胃癌
OD:	光密度
白平衡:	免疫印迹
EMT:	Epithelial-mesenchymal过渡
VEGF:	血管内皮生长因子
过剩:	葡萄糖转运体。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

李蕴结,应周:商、回唱歌,和香港朱构思项目和设计实验。李蕴结和周应进行实验和数据分析。回族唱歌喝醉和商进行了一些实验。李蕴结,应周,张裕干红商写。香港朱镕基完成手稿。所有作者回顾了手稿。李蕴结是第一作者。

确认

这项研究是由江苏省六大人才高峰(wsn - 030), 333年江苏省高层次人才培养项目(LGY2016010)和南京科技发展计划(201715003)。

引用

1. y, w . k . Bae s . j .南et al .,“醋酮提取物endolichenic真菌EL002332隔绝Endocarpon pusillum展品在人类胃癌细胞抗癌活动。”植物学期刊40卷,第115 - 106页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. c .雷蒙”长期PPI治疗的安全,”最佳实践与研究。临床胃肠病学,27卷,不。3、443 - 454年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. m·杨·d·k·金,金y . b . et al .,“选择性诱导胃癌细胞凋亡与质子泵抑制剂,”临床癌症研究,10卷,不。24日,第8696 - 8687页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. f . Luciani m位咨询专家,a . de米利托et al .,“质子泵抑制剂预处理对阻力的影响实体肿瘤细胞毒性药物,”美国国家癌症研究所杂志》上,卷96,不。22日,第1713 - 1702页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. z n . Lu, b .田和x l .郭”重新定位的质子泵抑制剂在癌症治疗中,“癌症化疗和药理学,卷80,不。5,925 - 937年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. h·l . Waldum和r . Fossmark质子泵抑制剂和胃癌:长期预期的副作用终于报道也在人,”肠道,卷67,不。1、-19200 - 199.2、2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. y . Ko, j . Tang s Sanagapalli b . s . Kim和r·w·梁”安全的质子泵抑制剂和胃癌症的风险:回顾文献和病理生理机制,“在药品安全专家意见,15卷,不。1,53 - 63年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. r . l .和f·e·b·维斯特利,“世纪由肥胖引起的癌症流行:二十一分之一的参与胰岛素,糖尿病,胰岛素样生长因子,”国际内分泌学杂志文章ID 632461卷,2013年,37页,2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. h和泉、t . Torigoe h . Ishiguchi et al .,“细胞pH监管者:可能有前途的分子靶点对癌症化疗,”癌症治疗的评论卷,29号6,541 - 549年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. g·k . Katara m·k·贾斯瓦尔a . Kulshrestha b·柯里a . Gilman-Sachs和k·d·比曼,“肿瘤相关巨噬细胞空泡的atp酶亚基促进肿瘤发生的特点”致癌基因,33卷,不。49岁,5649 - 5654年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. d . Rotin d Steele-Norwood、美国格林和Tannock,“要求Na + / H +换热器的肿瘤生长,”癌症研究卷,49号1,第211 - 205页,1989。视图:谷歌学术搜索
12. t . a .赫明和a . Bidani”在人类单核细胞U937细胞内的pH值规定:V-ATPase和Na + / H +的角色交换,“免疫生物学,卷207,不。2、141 - 148年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. s h .粉丝,y y, z . y .吴et al .,“AGPAT9抑制细胞生长,入侵和转移通过KLF4抵消酸性肿瘤微环境/ LASS2 / V-ATPase信号通路在乳腺癌,”Oncotarget》第六卷,没有。21日,第18417 - 18406页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. j .歌曲,z .通用电气、x杨et al .,“肝星状细胞激活酸性肿瘤微环境通过骨桥蛋白促进肝细胞癌的转移,“癌症的信,卷356,不。2、713 - 720年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. s . Pilon-Thomas k . n . Kodumudi a . e . el-Kenawi et al .,“肿瘤中和酸度提高抗肿瘤免疫治疗的反应,”癌症研究,卷76,不。6,1381 - 1390年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. t·徐h·苏、美国Ganapathy和z . m .元,“调制自噬活性的细胞外的pH值,”自噬,7卷,不。11日,第1322 - 1316页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. j . j .亮度d·e·鲍尔,m .香港et al .,“生长因子调节自噬与细胞生存缺乏细胞凋亡的情况下,“细胞,卷120,不。2、237 - 248年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. w·w·秦,c . Li郑et al .,“抑制自噬促进转移和糖酵解诱导胃癌细胞ROS,”Oncotarget》第六卷,没有。37岁,39839 - 39854年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. y Miyata神田,k . Mitsunari a . Asai h .酒井法子,“血红素oxygenase-1表达与膀胱癌患者的肿瘤侵犯和结果:与吸烟相关强度,”转化研究,卷164,不。6,468 - 476年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. 答:Ibrahim-Hashim和诉Estrella”酸中毒和癌症:从机制到中和。”癌症转移的评论,38卷,不。1 - 2、149 - 155年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. m·扎准将和y . a . Luqmani pH值和缺氧对肿瘤转移的影响,“抗癌治疗的专家审查,13卷,不。10日,1229 - 1242年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. a . De米利托r . Canese m·l·马里诺et al .,“pH-dependent抗癌活性对人类黑色素瘤是由质子泵抑制剂抑制肿瘤酸度,”国际癌症杂志》上,卷127,不。1,第219 - 207页,2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. j . m . Chen, w·魏et al .,“质子泵抑制剂对逆转多药耐药性的影响通过下调V-ATPases / PI3K / Akt / mTOR / HIF-1alpha信号通路在人类胃通过TSC1/2复杂和Rheb腺癌细胞在体外和体内,”OncoTargets和治疗11卷,第6722 - 6705页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. m . Chen x邹,h·罗et al .,“质子泵抑制剂作为小说的影响和机制chemosensitizer人类胃腺癌(SGC7901)细胞,”细胞生物学国际,33卷,不。9日,第1019 - 1008页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. 陆t . n . Seagroves h·e·瑞恩h . et al .,“转录因子HIF-1是必要的中介的巴斯德效应在哺乳动物细胞中,“分子和细胞生物学,21卷,不。10日,3436 - 3444年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. r·拉维b . Mookerjee z . m . Bhujwalla et al .,“监管p53诱导肿瘤血管生成的低氧诱导因子1的退化α”,基因与发展,14卷,不。1,34-44,2000页。视图:谷歌学术搜索
27. a . l .龚s . Wang j . m . Klco w . g . Kaelin d·m·利文斯顿,”通过破坏低氧诱导的转录抑制肿瘤生长,”自然医学》第六卷,没有。12日,第1340 - 1335页,2000年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. 铀源,藤原,y y Doki et al .,“过度的低氧诱导因子- 1α在胃腺癌,”胃癌,9卷,不。1,44-49,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. n . Akakura m .小林i Horiuchi et al .,“组成型表达的低氧factor-1alpha呈现胰腺癌细胞对缺氧诱导细胞凋亡和营养不足,“癌症研究,卷61,不。17日,第6554 - 6548页,2001年。视图:谷歌学术搜索
30. e . Minet g·米歇尔·d·Mottet m . Raes和c·米歇尔•“转导途径参与低氧诱导因子- 1磷酸化,激活”自由基生物学和医学没有,卷。31日。7,847 - 855年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. g·r·d·h·l . Liu Liu叮,p . f .廖和j·w·张,“低氧factor-1alpha和Wnt /β-连环蛋白信号通路促进缺氧胃癌细胞的入侵,”分子医学报告,12卷,不。3、3365 - 3373年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. f·t·Kolligs g . bom, b . Goke”Wnt /β-连环蛋白/ tcf信号:胃肠道肿瘤发生的一个关键途径,”消化,卷66,不。3、131 - 144年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. t . Isobe k . Aoyagi k Koufuji et al .,“低氧诱导因子- 1α(HIF-1alpha)的临床病理的意义表达在胃癌,”国际临床肿瘤学杂志》上,18卷,不。2、293 - 304年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. s e . Al-Batran m . Ducreux, a . Ohtsu”mTOR胃癌患者的治疗目标,“国际癌症杂志》上,卷130,不。3、491 - 496年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. c .茴香和r·k·Amaravadi“溶酶体在癌症生物学,”分子生物学方法卷,1594年,第308 - 293页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. n . Meo-Evoli e . Almacellas f.a.h ayek Massucci et al .,“V-ATPase:主效应E2F1-mediated溶酶体贩卖,mTORC1激活自噬,”Oncotarget》第六卷,没有。29日,第28070 - 28057页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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