消化系统疾病与健康:范围审查

抽象

钙粒蛋白是参与先天免疫的一类重要分子。这些EF-hand钙结合蛋白家族的S100类成员具有许多细胞和抗菌功能。其中一种蛋白S100A12(也称为EN-RAGE或calgranulin C)在急性炎症中中性粒细胞中含量很高，与免疫调节有关。结构-功能分析显示，S100A12具有结合钙、锌和铜的能力，有助于营养免疫，抵御入侵的微生物病原体。S100A12是晚期糖基化终末产物(RAGE)受体、toll样受体4 (TLR4)和CD36的配体，促进细胞和免疫途径改变炎症。我们对现有文献进行了一项范围性回顾，以确定已知的S100A12与消化系统疾病和健康之间的关系。结果表明，S100A12与胃肠炎、坏死性肠炎、胃炎、胃癌、克罗恩病、肠易激综合征、炎症性肠病和消化道癌症有关。这些结果表明，S100A12是一个与消化系统疾病发病机制广泛相关的重要分子。

1.简介

人蛋白S100A12(也称calgranulin C和EN-RAGE)主要由中性粒细胞等粒细胞表达和分泌[1,2]。S100A12属于EF-hand钙结合蛋白S100家族，参与多种细胞内外功能。目前已鉴定的S100家族蛋白有二十多个，其中有几个具有形成二聚体的能力，参与Ca²⁺信号转导，调控大量细胞过程，包括钙稳态、能量代谢、细胞增殖和分化[1,2]。一些S100家族的蛋白作为损伤相关分子模式（DAMP的），这是通过应激的细胞经历坏死其充当内源信号，以促进促炎性反应释放的分子，并用相互作用的模式识别受体（PRR）来调节细胞反应[3.- - - - - -11]。此外，某些蛋白质S100具有有效的免疫调节和抗微生物作用，并诱导信号转导和细胞增殖，使它们先天免疫系统的重要组成部分[3.- - - - - -8]。具体地，S100A12已显示发起在胃肠道中的促炎和抗微生物的反应。在这个范围界定审查中，我们提供了洞察的结构，功能和胃肠道健康和疾病S100A12的关联。

1.1。S100A12协会粒

S100A12蛋白最初是从猪粒细胞中分离出来的钙结合蛋白[12]。S100A12共表达与两个其他S100蛋白，S100A8（MRP8）和S100A9（MRP14），钙卫蛋白异源二聚体的两个亚单位，粒细胞[内8]。S100A12和S100A8/A9蛋白编码在同一条染色体上，表现为协同调控，在功能和结构上具有相似性[8,13]。此外，最近的研究表明，S100A12与S100A9 [互动14]。S100A12在中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞中表达，由中性粒细胞分泌，作为对抗微生物和寄生虫的先天免疫应答[7,15]。S100A12在嗜中性粒细胞中组成型表达，但是可诱导的在其他细胞类型包括上皮细胞[16]。S100A12缺少规范高尔基体介导的分泌途径所需的信号肽，但嗜中性粒细胞从S100A12的分泌，而不是涉及到通过ATP敏感性K（+）通道的[活性氧物质（ROS）和钾（K（+））的交流8]。

1.2。S100A12结构

晶体结构分析表明，S100A12单体亚基有四个αα-螺旋的H1-H2-H2由环路L2，即所谓的“铰链”区连接-H3-H4拓扑和两个EF-手基序（EF-1和EF-2）（参见图1)。在钙的存在下，它们在螺旋H3和H4之间形成“开放”构象[17,18]。此外，C末端环（他⁸⁸-Glu⁹²)，在钙浓度为5时，与铰链区和螺旋H4接触的方向，阻断S100蛋白的活性位点μM.有趣的是，锌的晶体结构²⁺和Ca²⁺/铜²⁺结合的S100A12表明锌和铜份额对人类S100A12相同的结合位点，和金属结合有转向既脱辅基和Ca的C端环的容量²⁺-加载S100A12和延长的长度螺旋H4从他⁸⁸他的⁹⁰(19,20]。这些数据表明，锌/铜的相互作用导致的Ca²⁺-loaded S100A12采取“完全开放”结构与螺旋H3和H4之间的较大角度螺旋间增加目标识别[21]。晶体结构也显示S100A12在200存在时以二聚体或六聚体形式存在μM CaCl₂锌的加入可以引起六聚体化[22- - - - - -26]。另外，S100A12结构稳定性与添加Zn的增加²⁺和Ca²⁺(22- - - - - -24]。

1.3。S100A12的功能

S100A12具有促炎活性，被认为是炎症的关键角色[27- - - - - -33]。S100A12是损伤相关分子模式的涂改免疫功能，并导致在多种细胞过程的改变[27- - - - - -33]。它作为一种趋化分子，将肥大细胞和单核细胞召集到炎症部位[27- - - - - -29]。S100A12信号通过RAGE V结构域受体诱导的细胞增殖和促炎信令[三十- - - - - -34]。S100A12通过特定的脂质和离子依赖的相互作用与膜相互作用，包括与溶液中的脂质相互作用以及与粒细胞中的脂质筏相互作用[15,31]。S100A12结合更紧密地到带负电荷的脂质，以及在钙和锌离子的存在，发生于S100A12的构象变化的蛋白质结构内提示电荷的残基的稳定化[15,25]。这，反过来，方便S100A12相互作用的膜受体，表明亚细胞区室中的这些离子的水平可以影响S100A12的易位跨膜，即已经牵涉该家族的其他成员，例如S100A6和S100A13 [途径23,35,36]。一旦分泌，S100A12表现出类似细胞因子的活性，包括通过几个途径的促炎信号(图)2）及抗菌活性[21,23,33,34]。大多数这种蛋白的抗微生物活性的主要归因于它能够结合和螯合金属养分中已知为过程“营养免疫”。补充养分金属的外源性来源如锌可烧蚀归因于S100A12 [抗微生物和antivirulence属性16,37- - - - - -39]。此外，S100A12通过TLR4通路信号(图)2)及激活单核细胞[三十,40]。S100A12对TLR4信号的激活导致了人类单核细胞的活化和迁移增强，以及促炎细胞因子IL-1的同源上调β，IL-6，和IL-8 [41]。有趣的是，TLR4阻断剂的给药显著废止单核细胞迁移由于S100A12激活，在先天性免疫细胞活化强调其重要性[41]。

S100A12也是单核细胞或上皮细胞上晚期糖基化终末产物(RAGE)受体的配体[29,32,42- - - - - -44]。S100A12促进NF-κ的活化和促炎细胞因子如白细胞介素1的下游上调β中，在许多胃肠道疾病[牵涉的细胞因子45,46]。有新出现的证据表明，S100A12与CacyBP蛋白/ SIP和S100A9并且还通过CD36受体信号（图相互作用2)，是一些上皮细胞上的B类清道夫受体，作为脂肪酸转运体[47,48]。有趣的是，CD36表达被紧紧地由RAGE和TLR4途径既调节;然而，结合于CD36，RAGE，和TLR4可以是细胞类型和组织特异性的，不一定重叠由S100A12诱导的信号传导途径。总之，这些途径共谋S100A12互动，以增加促炎症免疫信号，促进炎症的结果[49]。更好地了解这些信号轴及其发病机制中的作用，可能会导致对化疗干预新的分子靶点。

2.方法

对文献的范围界定审查进行基于由Arksey和奥马利[描述的方法50]。中心研究问题是“现有文献中关于S100A12与消化系统疾病之间关系的了解是什么?””The inclusion criteria for papers included English language and primary studies that evaluated S100A12 expression or activity associated with digestive disease including gastroenteritis, colitis, irritable bowel syndrome (IBS), inflammatory bowel disease (IBD), Crohn’s disease, gastritis, or cancer.

Our search was conducted using PubMed with the search phrase “S100A12/calgranulin C/EN-RAGE AND structure, function, digestive disease, gastroenteritis, colitis, irritable bowel syndrome (IBS), inflammatory bowel disease (IBD), Crohn’s disease, gastritis, cancer” with the last search performed on May 24, 2019. We identified additional studies in the references of articles identified in our primary search. A further review of the abstracts of these articles was performed to validate relevance and inclusion. Full articles were reviewed from this pool, and articles were excluded if the article was focused on other calgranulin proteins (such as calprotectin) or if full inclusion criteria could not be satisfied. The resulting manuscripts which support a link between S100A12 and specific gastrointestinal diseases are collated in Table1。其他手稿在同行评审的过程中被纳入。

3.结果

3.1。S100A12在胃部疾病

S100A12的表达在胃癌（GC）的设置被检查。比较非癌胃粘膜和肿瘤组织，S100A12在两个条件[有人在胃上皮细胞系和基质细胞（即，单核细胞，淋巴细胞和嗜中性粒）51,52]。例和对照组间质细胞染色模式显示更强信号，间质线中细胞核和细胞质清晰可见，而上皮细胞仅细胞质染色阳性[51]。但与非癌性胃上皮细胞相比，胃癌上皮细胞中S100A12表达降低[52]。S100A12 mRNA分析显示，与非癌组织相比，GC组织中表达下降。作者检测了S100A12在肿瘤细胞中的表达与GC严重程度标记(如肿瘤大小、浸润深度、TNM分期、Lauren分类和肿瘤细胞分化程度)之间的负相关关系。Kaplan-Meier生存曲线显示，GC中S100A12表达降低与较差的生存结果相关。有了这些结果，作者认为钙颗粒蛋白C可以作为检测侵袭性GC的一种新的预后标志物。S100A12在肿瘤发生中是否具有保护作用，以及这些机制如何发挥作用，有待进一步研究[51,52]。

幽门螺旋杆菌感染是胃癌相关联的单个最大的危险因素，并在癌前信令级联胃炎临界过程[53,54]。为了了解S100A12的伴随幽门螺旋杆菌- 相关胃炎，一项研究从18名儿童研究胃粘膜组织样品和3组划分它们：6个孩子的正面为幽门螺旋杆菌和胃炎(组1)，6名儿童均为胃炎和阴性幽门螺旋杆菌（第2组），和6名儿童阴性幽门螺旋杆菌但阳性胃炎（组3）[52]。感染通过培养、组织学评估或两者同时测定。连续用福尔马林固定、石蜡包埋的胃窦活检切片对S100蛋白A8、A9和S100A12进行染色;结果显示儿童胃黏膜正常(组2)或阴性幽门螺旋杆菌但有胃炎（第3组），并有极少数S100阳性细胞。然而，在第1组中，研究人员发现粘膜固有层的突出S100A12细胞染色，而胃上皮呈阴性。这些差异定量，结果显著更S100A12阳性细胞的胃粘膜幽门螺旋杆菌+/胃炎+儿童相比组2和组3 [52]。这项研究还报道S100A12阳性细胞和胃炎的分数，S100A12表达链接到感染胃黏膜炎症之间有直接关系幽门螺旋杆菌(52]。

在相关研究中，研究人员调查了在控制生长和毒力S100A12的作用幽门螺杆菌(37,38]。与上述研究一致的是，胃粘膜感染幽门螺旋杆菌相比未感染组织时，主要定位于多形核细胞响应于感染表现丰富S100A12 [37]。这项研究还表明，在750存在 μg / ml S100A12,幽门螺旋杆菌与未添加S100A12的培养基相比，生长被抑制了40%，存活率下降[37]。这种抗菌作用是剂量依赖性的，因为在1000 μg / ml S100A12,幽门螺旋杆菌生长降低了51％和活力与对照相比减少。添加外源锌S100A12补充的培养物改善这些影响，表明锌螯合的关键是S100A12的抗菌活性[37,38]。

除了抑制之外幽门螺旋杆菌增长，S100A12也出现抑制幽门螺旋杆菌诱导宿主IL-8分泌，这是依赖于cag四型分泌系统（cagT4SS)。当幽门螺旋杆菌应变7.13暴露于500 μ克/ ml的纯化的S100A12的，减少了38％的IL-8的表达与对照相比（ )。与此同时,当50μ中号外源性锌溶液，幽门螺旋杆菌从宿主细胞引发健壮IL-8的分泌。此外，IL-8的信号传导途径没有受到S100A12，因为TNF-α添加α在S100A12的存在导致在正常的IL-8的诱导。此外，S100A12压抑cag细胞形态，即胃细胞的“蜂鸟表型” T4SS依赖性变化。这个散射和细长格子模时引发幽门螺旋杆菌细胞毒素相关蛋白被转运到主机通过上皮细胞cagT4SS，其诱导细胞骨架重排，其可以促进胃肿瘤转移。在未感染的AGS细胞，小于2％表现出的表型蜂鸟相比的36％幽门螺旋杆菌感染的AGS细胞。当细菌暴露于S100A12之前共培养与AGS细胞，蜂鸟表型在只有11％被诱导（ )单元，并且该表型完全被加入外源性的锌（50％蜂鸟表型的逆转; )。最后，作者发现S100A12抑制the的生物发生cagT4SS在宿主 - 病原体接口。在培养基中培养无S100A12细菌的约80％有CAG菌毛本，平均每个细胞5菌毛。与此同时，幽门螺旋杆菌暴露于S100A12后，每个细胞形成<1毛( )和较少的细胞菌毛（17％， )。正如预期的那样，添加外源性锌对文化的扭转了这一表型37,38]。

3.2。S100A12结肠炎

一项最新研究发现，人类感染了空肠弯曲杆菌相比未感染的对照时具有在粪便中S100A12的2倍增加（ )(39]。在雪貂模型探索这个，用来验证一些车型之一空肠弯曲杆菌脊椎动物宿主，S100A12内感染和相互作用，被发现在接种的雪貂的粪便[必须增加39)的粪便样本显示，在感染后7天内，粪便样本的数量较对照组增加了2倍( 与 , )。有趣的是，S100A12的浓度达到峰值，所述的存活量空肠弯曲菌粪便中大幅下降。作者还发现，相对于未感染的白鼬，空肠弯曲菌感染的雪貂IL-10和TNF-水平升高α，通过3倍和2倍（ ）分别和粒细胞和巨噬群投放到并在结肠组织中达到顶峰的感染过程（第3天）的早期，随后逐步解决在第7天。探讨S100A12水平和可行之间的负相关关系空肠弯曲菌在粪便中，作者处理空肠弯曲菌结果发现，与未处理的对照组相比，细菌的生长明显减少。此外,当S100A12-treated空肠弯曲菌添加锌的培养比未添加锌的培养( )。这表明，S100A12依赖性抑制空肠弯曲菌与相关的变形杆菌爱扑塞隆中的发现相似，幽门螺旋杆菌。令人惊讶的是，转录组分析处理了s100a12空肠弯曲菌相比于控制文化，当文化没有发现增加锌运输系统的转录。RNA测序分析显示5簇显示出显著转录增加直系同源组（COGS）的;能源生产和转化的基因表示的绝大多数（ )。然而，4个COGS表明治疗组降低的基因转录，和这些基因的50％以上，分别负责翻译和核糖体结构/生物合成组内（ )(39]。

Another interesting study evaluated fecal S100A12 in the setting of necrotizing enterocolitis (NEC) in Extremely Low Birthweight (ELBW, <1000 g) infants and found that in the 5 days prior to NEC symptom onset, there was a steep 9.8-fold rise in fecal median total bacterial CFU/g counts and a 21.6-fold rise in fecal median大肠杆菌CFU / g的计数，用 和 ,分别为(55]。此外，研究人员发现，粪便样品具有正的，尽管弱，Pearson的S100A12和总细菌CFU /克粪便之间的相关性（ , )和大肠杆菌CFU /克粪便（ , )(55]。这表明，S100A12可能被用来作为一种非侵入性的生物标志物，以帮助预测NEC，发病率和死亡率在ELBW婴儿显著原因[55- - - - - -58]。然而，本研究的一个显著限制是入组的患者人数少( )。随后的研究表明，粪便S100A12浓度升高伴随NEC疾病进展和多个致病细菌与此疾病进展相关[55,56]。通过Däbritz和同事们进一步的研究试图确定是否粪便S100A12的纵向测量可以在肠道窘迫除了NEC风险检测极低出生体重（VLBW）的婴儿。他们的研究结果表明粪便S100A12的是平均水平的患者之前和在疾病发作未受影响的参考婴儿相比，肠道疾病显著较高。粪便S100A12中位数水平2周发病的内稳步下降至基线水平。他们的研究得出的结论是疾病发作之前确定患者的肠道疾病在7天内理想的临界值为60 μ克/千克（灵敏度0.73;特异性0.55）[59]。由同一组一相关的研究确定胎龄和体重的患者进行了NEC降低显著未受影响的参考婴儿和粪便S100A12水平的患者在疾病发作严重NEC均显著相比更高。这项研究还确定，S100A12水平在4-10天，影响婴幼儿参考（理想的临界值，65相比有显著较高NEC发病前 μ克/千克;灵敏度，0.76;特异性，0.56），这是不与相关的蛋白，钙网蛋白[观察的结果60]。总之，这些结果表明，S100A12可能是用来识别高危人群为NEC肠道炎症的重要标志。需要进一步的研究，以确认和扩大这些成果。

3.3。S100A12在IBD（包括克罗恩病和溃疡性结肠炎）和IBS

炎性肠病（IBD）和肠易激综合征（IBS）是两个不同的胃肠道病症。前者（IBD）是在胃肠道内，其特征在于慢性炎症，溃疡和损伤，并且包括病症，例如克罗恩病和溃疡性结肠炎。后者（IBS）是非炎性并且不与病变或肠的溃疡相关联，并且经常涉及结肠[61]。S100A12已研究在IBD和IBS的设定，并正在增值为可用于这些疾病[之间进行区分的生物标记物61,62]。一文中，作者使用先前描述的前瞻性随机对照试验队列从POCER研究，以评估在内窥镜和粪便的生物标志物的审查术后复发。回结肠镜检是患者在6个月，所有患者在2/3切除回结肠18个月后完成。缓解被定义为得分Rutgeerts I0或I1，和疾病的突发被定义为i2和6-14之间的分数。粪便标本术前采集，并在6，12，和174例18个月术后在新西兰和澳大利亚的17家医院，和粪便钙卫蛋白（FC），粪便乳铁蛋白（佛罗里达州）和粪便S100A12（FS）的水平确定。S100A12测量监控治疗反应的升压没有达到统计学显着性，而其他生物标志物显著表现较好[62]。

使用胶囊内窥镜（CE）和粪便中的生物标志物小肠CD另一项研究相比FC，FL，和FS评估缓解和复发预测。该研究包括18和70岁小肠参与之间澳大利亚教学医院43名缓解期患者视为由CDAI评分（<150）。对患者进行基线CE和12个月的前瞻性随访，或直至临床突发。基线和终点粪便的生物标志物进行了评估。虽然胶囊内镜评分指数（CESI，刘易斯得分）和基线粪便的生物标志物之间存在正相关关系，粪便钙卫蛋白和粪便乳铁蛋白一贯表现比粪更S100A12。关于临床光斑检测，14％[6]在12个月的随访期内有复发的病人( ）在7个月的中位数。在这些患者中，83％[5在基线时，粪便钙保护素和乳铁蛋白均升高，而S100A12水平仅升高50%。6例复发患者中有5例出现了复发，并显示5例患者的粪便钙保护者素升高，4例患者的FL升高，而FS仅5例患者中的2例升高。因此，钙保护素和乳铁蛋白似乎比S100A12更能作为追踪小肠CD的生物标志物[63]。

研究的共同点是钙粒蛋白C可能被用作区分炎症性肠病(IBD)和炎症性肠综合征(IBS)的生物标志物[64- - - - - -66]。德国研究人员发现，相对于IBS或健康对照时，CD和UC之间没有显著差异检测粪便S100A12上升IBD。在IBD粪便水平 与健康对照组相比 ( )或IBS患者 ( )。S100A12被认为是粒更具体的和病毒性胃肠炎的病例并没有上涨，但没有上升与细菌性胃肠炎。钙结合蛋白，用于跟踪肠道炎症更成熟的生物标志物，在病毒和细菌性胃肠炎的设置增加;因此，研究人员发现粪便S100A12比S100A8 / A9更具体。尽管文章发表优异的灵敏度和特异性S100A12从非活动性IBD区分活动性IBD中，研究具有差的情况下，控制匹配和异质群体，使得比较困难。尽管如此，作者报告说S100A12水平和组织学炎症评分在UC和CD显著相关，但只有UC显示出与临床CAI分值一个显著相关（ , )(66]。

另一篇文章证明S100A12的对IBS有效和无效IBD之间进行区分显著能力。与此相反，本文中没有检测S100A12血清水平之间的差异显著在活性与非活动性IBD（ )(61]。一项评估粪便S100A12和IBD处理的进一步研究也发现IBD和IBS之间存在显著差异[61]。IBD患者的S100A12中位数(IQR)为69.8μ克/克对0.7 μ克/克为IBS（ )。对于UC和CD水平无统计学差异（ ）表明粪便S100A12不能区分不同类型的IBD，但ROC曲线截值为2.8μ克/克，粪S100A12 IBD和IBS，类似于粪便钙卫蛋白和先前发现S100A12 [之间区分66,67]。本研究还发现粪便中S100A12水平与梅奥UC严重程度评分( ; )但与乳糜泻哈维-布拉德肖指数( ; )。这表明，粪便S100A12水平反映疾病的严重程度得分UC，但可能并不适用于CD。

对S100A12的鉴别能力进行精心设计的、大型的、前瞻性的研究非常少，且缺乏检验标准化的研究，导致研究组之间存在不一致和重复性不足。然而，有一项研究试图通过使用先前描述的来自荷兰和比利时的CACATU队列(在进行内窥镜检查前进行钙卫蛋白或钙粒蛋白C试验)来克服这些限制[65]。这项多中心、延迟型、横断面诊断准确性研究招募了来自16家二级医院和3家三级医院的354名6 - 17岁儿童。采集基线特征，收集粪便样本进行生物标志物和病原体评估;采用了一种研究算法来标准化对患者进行内窥镜检查或临床随访的分配，并进行贝叶斯校正以避免差异验证偏倚。当使用钙保护素的共同阈值时，S100A12在特异性方面表现得更好。当基于roc的最优截断点设置为S100A12为0.75时μ克/克和钙防卫蛋白在400 μ克/克，这两个测试在预测IBD和引导内窥镜进行得同样好。临床上，然而，钙网蛋白测试需要两个阈值策略，而S100A12结果解释为多个二进制，使得它在检伤分类与潜在IBD儿童胃镜更多有用[65]。

S100蛋白也被用来作为转录血液生物标志物来确定粘膜愈合。一项对152例内镜下全血采集的研究[68]。使用RT-PCR识别与内镜下炎症相关的基因转录本，然后在111名UC活动性疾病患者( )或处于缓解期( )。第一组有25名UC活动性疾病患者（ )和缓解（ ）与20个非IBD对照;这一人群不得不使用微阵列他们的血液进行分析。第二组中，共计接受抗TNF 16名UC患者α随访14周(英夫利昔单抗、阿达单抗、格利单抗)，分析治疗前/治疗后基因表达与粘膜愈合评分的相关性[62]。作者发现，122个基因在活性UC患者的血液中改变相比缓解和控制患者时，与他们的80％被上调。总体而言，变化相比缓解和对照患者[均不起眼，只有15示出一个大于2倍的变化的基因68]。这些基因有可能嗜中性粒细胞衍生的，与基因，包括CD177，结合珠蛋白（HP），G蛋白偶联受体84（GPR84），己糖激酶3（HK3），精氨酸酶1（ARG1），膜联蛋白A3（ANXA3），和钙粒蛋白C（S100A12）。研究人员发现，血液中的S100A12成绩单有显著但弱Spearman秩相关（ ; )结果发现，该测试只能检测Mayo评分0分(无炎症)和Mayo评分3分(严重炎症)之间的差异。其他标志物，如CD177和结合珠蛋白，表现明显更好。然而，作者发现抗tnf 14周后S100A12下降α处理和与所述非法分值（MS显著相关; ）执行类似于其它生物标记物分析[68]。

总之，这些研究表明，粪便S100A12可在IBD被用作粘膜愈合的指标[69,70]和复发的预测[71- - - - - -76]。预测结果和响应监测表明S100A12的多中心比较也可以是用于在严重溃疡性结肠炎的预测性标记物[72]。然而，有足够的统计功率附加纵向研究，以评估成人和需要为了孩子来证实或反驳这些发现并消除明显不一致的结果。然而，从这些研究上面引用，似乎粪便S100A12优于其血清的测量，这可能是由于粒细胞浸润到发炎肠粘膜和随后的细胞碎片而导致剥落到内腔。此外，S100A12最好使用似乎是在供应商需要分流的情况下，无创，成人和儿童IBD谁需要内镜与不用跟谁先限定为良性，功能性障碍IBS患者。在这种情况下，S100A12执行略好于钙网蛋白，当一个人认为最常用的临界值。这个增加的特异性可能是由于S100A12由激活的粒大多分泌，而钙卫蛋白是由嗜中性粒细胞，单核细胞和上皮细胞分泌。S100A12不UC和CD和弱关联到临床和病理严重程度评分之间在UC不是在CD歧视，但。由此可见，S100A12可能不是以预测IBD复发和监测响应于治疗的最佳标记物，具有钙卫蛋白仍然在此设置优异。最后，研究使用转录生物标记显示答应，虽然血液S100A12跑输大市相比其他人，如结合珠蛋白或CD177。未来的研究将阐明粪便S100A12转录生物标记物的可行性以及它的实用性相比更成熟，非侵入性指标[68]。总之，上述数据表明，最佳临床使用S100A12的是在IBD和IBS之间的分化，粪便S100A12优于血清S100A12测量。

3.4。S100A12在结肠癌中的作用

用于本次审查的战略发现，特别是涉及到S100A12和结肠癌（CC）的几篇文章。甲蛋白质组学分析恶性人结肠组织进行比较，使用健康对照组织或临床对照（比CC其它胃肠道疾病）2-d-LC-ESI-MS来识别在CC 484种上调蛋白，包括S100A12 [77]。这些上调的蛋白质的，84.7％肿瘤和对照样品中发现，而被排他地在控制和癌组织中分别发现10.7％和4.6％。Furthermore, S100A12 serum levels were markedly elevated in CC patients compared to healthy (median 139 ng/ml versus 39 ng/ml; )和clinical controls (139 ng/ml versus 80 ng/ml; )。最重要的是，作者比较了S100A12与另一种已建立的用于筛查CC的标记物(即血清CEA)的性能。CEA与S100A12检测恶性肿瘤的敏感性和特异性的关系以ROC曲线表示。恶性样本与健康对照相比，S100A12的AUROC为0.87,CEA为0.74,CC患者与临床对照的AUROC为0.66,CEA为0.74。因此，虽然S100A12在区分结肠癌和健康患者方面优于CEA，但在其他胃肠疾病干扰结果时，无法发现差异。在这种情况下，CEA的整体性能高于S100A12，这可能是由于在其他炎症条件下血清中S100A12的升高，如上所述[77]。在研究结肠癌时，粪便蛋白组学或转录组学是否比血清检测更有效还需要进一步的研究，而S100A12与结肠癌的关联可以作为疾病检测的推定生物标志物。

3.5。S100A12作为化疗目标

晚期糖基化终产物（RAGE）和它的配体与受体已经被描述为一个新途径与炎症应答连接先天免疫系统。S100A12是激活RAGE配体之一，产生下游信令涉及关键介体，如NF-κB、mapkinase、CD36、TLRs等分子[29,三十,32,34,43,45,47,48]。由于S100A12涉及许多不同的疾病，如幼年型类风湿关节炎（JRA），哮喘，白塞氏，川崎病，和IBD，这是很自然的研究人员将试图针对这种相互作用的药理学[42,78- - - - - -81]。如上所述，S100A12参与这个被称为“营养免疫”和理论上可以用来减少的要素在胃肠内腔的细菌生长（如锌）的浓度[37- - - - - -39]。这一方法必须考虑到在许多上述研究，在那里锌补充剂导致细菌生长的反弹尽管初始S100A12依赖性抑制细菌生长的的注意恢复效果。这种效果是在临床环境有关，因为许多患者使用在柜台维生素和补品，经常在他们的配方中含有锌。另一种潜在的方法是通过竞争性抑制剂阻断RAGE [三十]。我们的搜索没有发现这种策略在消化系统疾病中的任何特定的应用，但在小鼠中使用化学诱导的哮喘模型研究发现，RAGE拮抗肽（RAP）成功钝气道反应性，炎症，杯状细胞化生，降低Th2细胞因子(79]。因此，本研究提示该方法在检查各种胃肠疾病方面可能有价值。

最后，我们的审查上遇到S100A12的关联与动脉粥样硬化，一个众所周知的全身性炎症性疾病，可能会影响腹部动脉强大的文献。在这种情况下，患者呈现与急性或慢性肠系膜缺血。这里，肠缺血，冠状动脉疾病（CAD），斑块的不稳定性，和动脉粥样硬化之间的连接不能被夸大。在鹿特丹研究中，839名参与者基于人群的前瞻性研究，而不CAD遵循了10.6年确定在最高三分位S100A12海拔为具有2.6倍开发CAD的风险高于最低三分位参与者（危险比，2.59相比，; 95％CI 1.52-4.40）82]。另一项研究发现，在尸检心源性猝死的受害者，S100A12和RAGE表达在巨噬细胞增强和平滑肌细胞破裂的冠状动脉斑块，表明易损斑块的潜在作用[83]。此外，Q-化合物ABR-215757（Paquinimod）被发现结合体外与S100A12和减少粥样硬化病变的复杂性在转基因小鼠，证明了直接抑制S100A12的可以在不影响RAGE，多配位体受体来实现84]。最后，“肠漏”及其慢性炎症背景越来越被认为是许多胃肠疾病的主要因素。此外，研究人员利用S100A12阻断S100A9与RAGE V结构域的结合，表明S100A12本身可能被用作化疗底物[85]。可以想像，可以想见，阻断S100A家族蛋白/ RAGE相互作用可降低肠道和其他器官和系统的炎症。

4.一般讨论

S100A12的是，在一些生物途径参与的多功能宿主蛋白。它是组成由先天免疫细胞例如中性粒细胞和由多种细胞类型，包括上皮细胞[被诱导表达16]。S100A12通过经由ROS和钾稳态途径粒细胞在急性先天免疫细胞应答[分泌8，进而诱导多种抗菌和免疫调节表型(见图)2)。S100A12可以结合多种无机离子，包括钙和过渡金属，如锌和铜[19- - - - - -22]。这种离子的结合活性的影响既S100A12的四级结构以及其活性25,26]。在感染的上下文中，S100A12金属结合负责饥饿参与细胞过程，诸如呼吸，细胞分裂，和毒力因子部署[临界微量营养素的入侵的病原体37- - - - - -39]，从而抑制微生物的生长，增殖，并作为先天免疫的策略疾病进展。在免疫调节的情况下，S100A12具有促进其改变宿主免疫应答的相互作用几个目标。S100A12结合并激活所述RAGE受体，其可以导致增加NF-κB的激活、促炎信号传导和炎症反应的启动[9,10,28,三十,32,40,43,85]。S100A12也结合到TLR-4受体促进促炎细胞因子分泌和炎症反应[43,44]。另外，S100A12直接与两个S100A9 [相互作用10]和CacyBP蛋白/ SIP [48]。因为通过RAGE受体途径前者也信号，这种相互作用可以潜在地改变下游RAGE信号转导。CacyBP蛋白/ SIP参与泛素化和β-连环蛋白降解;因此，它是可能的S100A12可通过结合影响这些活动。

5。结论

总之，我们报告了S100A12水平升高与胃肠炎、坏死性小肠结肠炎、胃炎、胃癌、克罗恩病、肠易激综合征、炎症性肠病和消化道癌症有关。这些结果表明，S100A12是一个与消化系统疾病发病机制广泛相关的重要分子，S100A12可能是早期诊断的潜在生物标志物或化疗干预的靶点。

的利益冲突

所有作者声明无利益冲突。

致谢

这项工作已经由美国国立卫生研究院的资助R01 HD090061(缺口),2 t32hl007411-36支持(JL),和GM05551 (SMD)和职业发展奖项IK2BX001701(缺口)办公室的医学研究,退伍军人事务部,国家科学基金会奖号码NSF 1547757和NSF 1400969 (SMD)和NSF切- 1400969 (SDT)。提供了额外的支持从范德比尔特大学医学中心的消化系统疾病研究中心,由NIH P30DK058404格兰特(奖学金和飞行员缺口),范德比尔特教师研究学者奖(标准偏差),和范德比尔特研究所临床和转化研究计划支持的国家研究资源中心(批准UL1 RR024975-01)和国家医学转化中心(格兰特2 UL1 TR000445-06)。我们感谢NOVAD成员的讨论和支持。

参考文献

1. 陈晓明，“S100蛋白的功能”，国立中山大学学报，2002。目前的分子医学第13卷，no。1，第24-57，2013。查看在：谷歌学术搜索
2. C. W.海兹曼，G.弗里茨，和B. W.舍费尔，“S100蛋白质：结构，功能和病理学，”生命科学前沿刘志军，第7卷，第1356 - d1368页，2002年。查看在：谷歌学术搜索
3. P. L.面包车四旬期，L. C.格莱弗斯，R. Schelbergen等人，“S100A8导致活化性朝向的Fc表达的移γ巨噬细胞上的受体通过toll样受体4调节Fcγ慢性实验性关节炎滑膜中受体表达，"关节炎和风湿病卷。62，没有。11，第3353-3364，2010。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
4. R.多纳托，“细胞内和细胞S100蛋白的细胞外的角色，”显微镜研究与技术第60卷，no。6，第540-551，2003。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
5. T. Ravasi，K.许，J. Goyette等人，“探测通过基因组和功能分析的S100蛋白家族，”基因组学第84卷，no。1, 2004年10-22页。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
6. T.福格尔，C.Pröpper，M. Hartmann等人，“S100A12仅由粒细胞表达并从MRP8和MRP14独立地起作用，”该生物化学杂志卷。274，没有。36，第25291-25296，1999年。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
7. 五，巴盖里，“S100A12：肺结核朋友还是敌人？”细胞因子卷。92，第80-82，2017年。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
8. M. R.塔迪夫，J.A. Chapeton蒙达斯，A. Posvandzic，N.页，C.吉尔伯特和P. A.特西尔，“S100A8，S100A9的分泌，并通过S100A12涉及嗜中性粒细胞的活性氧物种和钾流出，”免疫学杂志的研究卷。2015年，文章编号296149，16页，2015年。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
9. M.导汗，Y. K.苏，J.邹，L. W.羊，R. H.周，和C.于“S100B作为拮抗剂阻止和S100A1与RAGE V结构域之间的相互作用，”公共科学图书馆·一第13卷，no。2018年。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
10. 。C. C.昌，导汗，K.L。Tsai等人，“阻塞S100A9和使用CHAPS RAGE V结构域之间的相互作用分子：药物开发针对细胞增殖的新途径”，生物和生物植物学报(BBA)——蛋白质和蛋白质组学第1864卷，no。11，第1558-1569页，2016。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
11. A. A. Gupta, Chou R. H.， Li H.， Yang L. W.和C. Yu，“人类S100B和碱性成纤维细胞生长因子(FGF2)相互作用的结构分析:对FGFR1受体信号转导的影响，”BBA蛋白质和蛋白质组学卷。1834年，没有。12，第2606至2619年，2013。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
12. E. C. Dell'Angelica, C. H. Schleicher, J. a . Santome，“钙粒蛋白C的一级结构和结合特性，一种新的类似s100的钙结合蛋白，来自猪粒细胞，”该生物化学杂志第269卷，no。1994年，第46页28929-28936页。查看在：谷歌学术搜索
13. R. Wicki，I. Marenholz，D. Mischke，B. W.舍费尔，和C. W.海兹曼，“人类S100A12（钙粒蛋白C，P6，CAAF1，CGRP）基因，在染色体1q21的S100基因簇的一个新成员的表征，”细胞钙第20卷，no。1996年第459-464页。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
14. T.畠山，M.冈田，S.岛本，Y.久保田和R.小林“的钙信号传导蛋白S100A12的细胞内靶蛋白的鉴定，”欧洲生物化学杂志卷。271，没有。18，第3765-3775，2004年。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
15. A. F.加西亚，J. L. Lopes的，A. J.科斯塔-Filho的，B. A.华莱士，和A. P. Araujo的，“S100A12（钙粒蛋白C）的膜相互作用，”公共科学图书馆·一卷。8，没有。12，第e82555，2013。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
16. J. Goyette和C. L. Geczy，“炎症相关蛋白质S100：调节功能的新机制，”氨基酸卷。41，没有。4，第821-842，2011。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
17. O. V. Moroz, A. A. Antson, G. N. Murshudov等，“人类S100A12的三维结构”，Acta Crystallographica。部分d：生物晶体第57卷，no。1，第20-29页，2001年。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
18. O. V.莫罗兹，G. G.德森，K. S.威尔逊，E. Lukanidin和I. B. Bronstein的，“S100A12的多重结构状态：A键其功能的多样性，”显微镜研究与技术第60卷，no。6，第581-592页，2003。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
19. “人S100A12在apo形式和与锌的复合物中的晶体结构:对S100A12寡聚的新见解”。分子生物学杂志卷。391，没有。3，第536-551，2009。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
20. O.五莫罗兹，A. A. Antson，S. J.格里斯特等人，“人S100A12铜复杂的结构：对主机寄生虫防御的影响，”。Acta Crystallographica。第四部分，生物晶体学卷。59，没有。5，第859-867，2003。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
21. K. W.红，C. C.许，和C.于，“人的Ca（2 +）的解决方案的结构 - 结合S100A12，”杂志生物分子核磁共振第57卷，no。3，第313-318页，2013。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
22. O.五莫罗兹，W.伯基特，H Wittkowski等人，“无论是钙²⁺和Zn²⁺是S100A12蛋白寡聚和功能所必需的，”BMC生物化学卷。10，没有。1，P。11，2009年。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
23. A. F.加西亚，W.加西亚，M. C. Nonato，和A. P.阿劳，“结构稳定性和可逆解折叠重组猪S100A12的，”生物物理化学卷。134，没有。3，第246-253，2008。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
24. Q. Wang, A. Aleshintsev, D. Bolton, J. Zhuang, M. Brenowitz，和R. Gupta，“Ca (II)和Zn (II)协同调节S100A12的结构和自组装，”生物化学第58卷，no。17，页2269-2281,2019。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
25. R. A. Reis, L. O. Bortot和A. Caliri "在网上S100A12单体和二聚体结构动力学的评价：对于其金属诱导构象变化的理解的影响，”杂志生物无机化学第19卷，no。7, 2014年第1113-1120页。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
26. W. W.施特赖歇尔，M. M.洛佩兹，和G. I. Makhatadze“由钙离子S100蛋白质的四级结构的调制”生物物理化学，第151卷，no。3，第181-186页，2010。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
27. 严伟新，c.armishaw, J. Goyette，“S100A12的肥大细胞和单核细胞招募及其铰链结构域”，该生物化学杂志，第283卷，no。19，第13035-13043页，2008年。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
28. L. P.米兰达，T.涛A. Jones等人，“总化学合成和人类S100A12（EN-RAGE）的趋化活性，”2月的信卷。488，没有。1-2，第85-90，2001。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
29. M. a . Hofmann Bowman, a . Heydemann, J. Gawdzik, R. a . Shilling，和B. Camoretti-Mercado，“人类S100A12转基因表达在过敏性炎症小鼠模型中诱导结构气道异常和有限的肺部炎症。”临床与实验变态反应卷。41，没有。6，第878-889，2011。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
30. J. W.邱，B.赋，R. H.周，和C.于，“阻断钙结合蛋白S100A12和曲尼司特使用RAGE的V结构域之间的相互作用，”公共科学图书馆·一第11卷，no。9，P。e0162000年，2016年。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
31. W. Nacken，索格C.，和C.凯阔福，“髓系表达EF-hand蛋白质显示脂筏关联的一个多样的图案，”2月的信，第572卷，no。1-3，第289-293页，2004。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
32. J. Xie, D. S. Burz, W. He, I. B. Bronstein, I. Lednev, and A. Shekhtman, “Hexameric calgranulin C (S100A12) binds to the receptor for advanced glycated end products (RAGE) using symmetric hydrophobic target-binding patches,”该生物化学杂志卷。282，没有。6，第4218-4231，2007年。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
33. O. V.莫罗兹，A.A Antson，E. J.德森等人，“S100A12的以六聚体形式和受体信号转导其作用提出的结构，”Acta Crystallographica。第四部分，生物晶体学第58卷，no。3，第407-413，2002。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
34. P.鲁洛，K.防暴，C. Ryckman等人，“钙结合蛋白S100A12诱导中性粒细胞粘附，迁移和从浓度类似于在人类炎性关节炎发现骨髓鼠标释放，”临床免疫学卷。107，没有。1，第46-54，2003。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
35. H. L. Hsieh, B. W. Schafer, J. A. Cox, C. W. Heizmann，“S100A13和S100A6在内皮细胞中表现出不同的易位途径，”细胞科学杂志卷。115，第15部分，第3149-3158，2002年。查看在：谷歌学术搜索
36. M. Goebeler，J.罗斯，C.范登博斯，G.阿德，和索格C.，“上皮细胞中诱导钙结合蛋白的易位的钙水平的增加迁移抑制因子相关蛋白8（MRP8）和MRP14到角蛋白中间纤维，”生化杂志卷。309，没有。2，第419-424，1995。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
37. K. P.海利，A. G.德尔加多，M. B. Piazuelo等人，“人类抗微生物蛋白钙粒蛋白在幽门螺杆菌生长和毒力的调节控件C参与，”感染与免疫卷。83，没有。7，第2944至2956年，2015年。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
38. E.杰克逊，S.小，D. S.富兰克林，J.A.加迪和S. M.达摩“的表达，纯化，和S100A12的抗微生物活性，”杂志可视化实验第13卷，no。123，2017年。查看在：谷歌学术搜索
39. J. M.柄，B. R.凯利，J.W Jackson等人，“参与的控制空肠弯曲杆菌通过吸收锌来生长。”感染与免疫卷。86，没有。6，第e00234，2018。查看在：谷歌学术搜索
40. S. M.黄，Y. H.昌，Y. C. Chao等人，“富含EGCG的绿茶提取物能刺激分泌的sRAGE抑制S100A12-RAGE轴通过ADAM10 - 介导的胞外结构域的2型糖尿病的细胞外RAGE的脱落，”分子营养与食品研究第57卷，no。12，第2264-2268，2013。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
41. D. Foell，H. Wittkowski，C.凯塞尔等人，“促炎S100A12可通过Toll样受体4，激活人单核细胞”美国呼吸与危重监护杂志卷。187，没有。12，第1324至1334年，2013。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
42. D. Foell，H. Wittkowski，Z.仁等人，“吞噬细胞特异性的S100蛋白从受影响的黏膜释放，促进炎症性肠疾病时的免疫反应，”病理学杂志卷。216，没有。2，第183-192，2008。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
43. m . Kovačićo . Mitrović-Ajtićb Beleslin-Čokićet al .,“TLR4与愤怒相反调解促炎S100A8/9-mediated抑制proliferation-linked信号在骨髓增殖性肿瘤,”细胞肿瘤学卷。41，没有。5，第541-553，2018。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
44. A. N. Loes，J. T. Bridgham和M. J.危害，“协同进化的toll样受体4复合物与钙粒蛋白和脂多糖，”在免疫学前沿，第9卷，no。9日,2018年。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
45. J. H.康，S.M。黄，和I. Y.涌，“S100A8，S100A9和S100A12激活气道上皮细胞通过胞外信号调节激酶和核因子以产生MUC5ACκB通路。”免疫学，第144卷，no。1，第79-90页，2015。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
46. C. P. McEntee，C. M.芬雷和E. C.拉维尔“为IL-1家族在胃肠道内稳态和炎症发散作用，”在免疫学前沿卷。10，2019。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
47. J. Farokhzadian, P. Mangolian Shahrbabaki，和V. Bagheri，“S100A12-CD36轴:动脉粥样硬化发病机制中的新角色?”细胞因子卷。122，没有。17页。154104，2019。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
48. A. Filipek，B. Jastrzebska，M.诺沃特尼，和J. Kuznicki，“CacyBP蛋白/ SIP中，钙周期蛋白和SIAH-1相互作用蛋白，结合S100家族的EF-hand蛋白质，”该生物化学杂志卷。277，没有。32，第28848-28852，2002。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
49. J. Pietzsch和S. Hoppmann，“人类S100A12：一个新的关键炎症的球员？”氨基酸卷。36，没有。3，第381-389，2009。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
50. H. Arksey和L.奥马利，“范围界定研究：对的方法框架”国际期刊社会研究方法论卷。8，没有。1，第19-32，2005。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
51. Li D.， Zeng .， Yu T.等，“S100A12在胃癌中的表达及其临床意义”，肿瘤生物学卷。37，没有。5，第6551-6559，2016。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
52. S. T. Leach, H. M. Mitchell, C. L. Geczy, P. M. Sherman和A. S. Day，“S100 calgranulin蛋白S100A8, S100A9和S100A12在胃粘膜炎症中表达幽门螺杆菌感染的儿童，”胃肠病学杂志加拿大卷。22，没有。5，第461-464，2008。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
53. D. B.波尔克和R. M.皮克小“幽门螺旋杆菌:胃的癌症和超越”癌症卷。10，没有。6，第403-414，2010。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
54. P. Correa和M. B. Piazuelo， "胃癌前级联"中华消化杂志第13卷，no。1，第2-9，2012。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
55. A. C. Jenke，J. Postberg，B.玛利尔等人随粪菌群在ELBW婴儿和膨胀的组合物“，S100A12和相关成分之hBD2大肠杆菌与NEC相关，”生物医学研究国际， 2013年，文章编号150372,8页。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
56. S. T.里奇，K.吕，Z. Naing，S. E.多德，H.M。Mitchell和A. S.日，“多个条件致病菌，但不是预先存在的炎症，可以与坏死性小肠结肠炎相关联，”消化系统疾病与科学第60卷，no。12，第3728-3734，2015。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
57. L.南泰斯 - 史密斯和M. Kadrofske，“坏死性小肠结肠炎的生物标志物无创”在中华围产新生儿及护理第29卷，no。1，第69-80页，2015年。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
58. J. R.罗宾逊，E. J. Rellinger，L. D.舱口。等，“外科坏死性小肠结肠炎，”在围产医学研讨会卷。41，没有。1，第70-79，2017年。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
59. J.Däbritz，D. Foell，S.维尔特，和A. Jenke，“粪S100A12：识别肠道疾病中非常低出生体重婴儿，”中华小儿胃肠病学和营养第57卷，no。2，第204-210页，2013。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
60. J. Dabritz, A. Jenke, S. Wirth, D. Foell，“粪便吞噬细胞特异性S100A12诊断坏死性小肠结肠炎”，儿科杂志卷。161，没有。6，第1059至1064年，2012。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
61. A. C. Manolakis, A. N. Kapsoritakis, P. Georgoulias等，“血清S100A12在区分炎症性肠病和肠易激综合症中的适度表现”，BMC胃肠病学卷。10，没有。1，2010。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
62. P.德克鲁兹，M. A.卡姆，A. L.汉密尔顿等人，“在预防克罗恩病复发的高危患者硫嘌呤和阿达木单抗的疗效 - 一个POCER研究分析，”。消化系统药理学和治疗第42卷，no。7, 2015年第867-879页。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
63. V. AGGARWAL，A.S。日，S. Connor等人，“胶囊内窥镜和粪便的生物标志物在小肠Crohn氏病的作用，以评估缓解和复发预测，”胃肠内镜卷。86，没有。6，第1070至78年，2017年。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
64. M.迪Ruscio，F. VERNIA，A·西科尼，G Frieri和G.拉泰拉，“代孕粪便的生物标志物在炎症性肠病：竞争对手或粪便钙卫蛋白的补充工具”炎症性肠病第24卷第2期1，第78-92页，2017年。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
65. 答：哈大，E.范·德•维杰威，D.范Ravenzwaaij等，“与腹痛腹泻儿童预测炎症性肠病：钙粒蛋白-C与钙网蛋白化验大便”。在儿童疾病档案卷。103，没有。6，第565-571，2018。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
66. T.凯瑟，J. Langhorst，H. Wittkowski等人，“粪便S100A12作为一种非侵入性标记物区分肠易激综合征炎性肠病，”肠道卷。56，没有。12，第1706至1713年，2007年。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
67. S. J.白石，C.福特，R. M.伽马等人，“关于炎症性肠疾病和粪便S100A12的潜在作用的管理粪便钙卫蛋白测定变异性的影响，”临床病理学杂志第70卷，no。12，第1049-1056页，2017。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
68. N. Planell，M. C. Masamunt，R. F.莱亚尔。等，“血液转录生物标记物作为粘膜愈合和溃疡性结肠炎内窥镜响应的非侵入性的替代标志物的有用性，”克罗恩病和结肠炎杂志第11卷，no。11，第1335-1346页，2017。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
69. G. J.文，A. S.日，C. J.穆德和R. B. Gearry，“都是粪便标志物在炎症性肠病粘膜愈合的良好指标？”世界华人消化杂志卷。21，没有。40，第11469-11480，2015。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
70. J.Däbritz，J. Langhorst，A.Lügering等人，“在由嗜中性粒细胞衍生的S100A12炎性肠病提高复发预测，”炎症性肠病第19卷，no。6，第1130至1138年，2013。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
71. D.特纳，S.T。里奇，D. Mack等人，“粪便钙防卫蛋白，乳铁蛋白，M2-丙酮酸激酶和S100A12在严重溃疡性结肠炎：预测结果和监测响应的前瞻性多的比较，”。肠道卷。59，没有。9，第1207年至1212年，2010。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
72. U. Kopylov，G.罗森菲尔德，B.布莱斯勒和E.塞德曼，“炎症性肠疾病的诊断和管理的粪便的生物标志物的临床效用，”炎症性肠病第20卷，no。4，第742-756，2014。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
73. F.范·德·Logt和A. S.日“ S100A12：在炎性肠病的炎症的非侵入性标记，”中华消化杂志，第14卷，no。2, 62-67页，2013年。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
74. T. A.贾德，A. S.日，D. A.伦贝格，D特纳和S. T.利奇，“在炎症性肠病炎症粪便标志的更新，”胃肠病学和肝病学杂志卷。26，没有。10，第1493至1499年，2011。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
75. R. A.舍伍德，“胃肠炎症的粪便标志物，”临床病理学杂志第65卷，no。11，第981-985页，2012。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
76. A. C. Manolakis, A. N. Kapsoritakis, E. K. Tiaka，和S. P. Potamianos，“钙卫蛋白，钙粒蛋白C和其他成员的s100蛋白家族在炎症性肠病，”消化系统疾病与科学卷。56，没有。6，第1601至1611年，2011。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
77. M. Thierolf, M. L. Hagmann, M. Pfeffer et al., “Towards a comprehensive proteome of normal and malignant human colon tissue by 2-D-LC-ESI-MS and 2-DE proteomics and identification of S100A12 as potential cancer biomarker,”蛋白质组学。临床应用卷。2，没有。1，第11-22，2008年。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
78. D. Foell, H. Wittkowski, I. Hammerschmidt等，“通过S100A12血清浓度监测幼年类风湿性关节炎中性粒细胞的激活，”关节炎和风湿病第50卷，no。4，第1286-1295页，2004。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
79. Yao L. Yao, H. Zhao, H. Tang等人，“晚期糖基化终末产物受体是需要的β联蛋白稳定在一个化学诱发哮喘模型，”英国药理学杂志卷。173，没有。17，第2600至2613年，2016。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
80. E. C.韩，S. B.卓，K. J. Ahn等人，“促炎蛋白的表达S100A12（EN-RAGE）在白塞氏病及其与疾病活性相关联的初步研究”。皮肤科志卷。23，没有。3，第313-320，2011。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
81. F.叶，D. Foell，K. I.广野等人，“嗜中性粒细胞衍生的S100A12在急性川崎病早期上调深刻，”美国心脏病学杂志卷。94，没有。6，第840-844，2004。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
82. S. Ligthart，S. Sedaghat，M.A.伊克拉姆，A.霍夫曼，O. H.佛朗哥，和A. Dehghan，“EN-RAGE，”动脉硬化、血栓形成和血管生物学卷。34，没有。12，第2695至2699年，2014。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
83. A. P.伯克，F. D. Kolodgie，A. Zieske等人，“糖尿病患者的冠状动脉粥样硬化斑块的形态学研究结果，”动脉硬化、血栓形成和血管生物学第24卷第2期7，第1266至1271年，2004年。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
84. L.严，P. Bjork的，R. Butuc等人，“喹啉-3-甲酰胺的对转基因S100A12的ApoE无效小鼠动脉粥样硬化斑块形态有益效果（ABR-215757），”动脉粥样硬化卷。228，没有。1期，第69-79，2013。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
85. R.凯特和C.于，“阻塞使用S100A12蛋白S100A9蛋白质和RAGE V结构域之间的相互作用，”公共科学图书馆·一第13卷，no。6, p. e0198767, 2018。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索

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