普萘洛尔的风险降低酒精性肝硬化患者肝细胞癌的发生率:Tertiary-Center研究和荟萃分析间接比较

文摘

酒精性肝硬变(AC)导致巨大的疾病负担和占据了大部分在肝细胞癌(HCC)的病因,但稀缺的注意力都集中在这个话题。除此之外,普萘洛尔报道在病毒性肝炎降低肝癌的发生率。我们进行了一项回顾性tertiary-center队列研究来识别肝癌发病率在AC患者或没有普萘洛尔。1046 AC患者住院被筛选,和定期随访三年或者直到恶性肿瘤诊断的日期没有排除标准会议登记;最后,23个患者交流心得安和46 AC患者没有心得安后分析了双重的倾向评分匹配。肝细胞癌的累积发病率较低的心得安组(生存率较, )。此外,我们进行了荟萃分析年度AC患者,肝癌的发生率和1949年出版物筛选,其中八个研究进行了分析;汇集的年发生率为2.41%,高于计算年度的肝癌发病率与普萘洛尔的交流群(1.45%)。总之,普萘洛尔与AC患者肝癌发生率的风险下降。

1。介绍

肝硬化的特征是各种并发症,包括高患肝细胞癌(HCC)的风险,和政策的必要性提出了关于肝癌监测(1]。根据成本效益的好处,至少1.5%的肝癌发病率每年应接受HCC筛查(2]。虽然主要的流行病学研究估计,大约有30%的新原发性肝癌病例可以归因于酒精,一年一度的酒精性肝硬化肝癌的发生率(AC)被报告为大范围从0.4到5.6%3- - - - - -5];因此,应该进行更全面的调查。

由于肝癌的高危交流,寻求有效的药物治疗肝癌预防是至关重要的。非选择性β-受体阻滞药(NSBB),普萘洛尔,已被证明为肝硬化患者有多效性的好处,包括能够正确的门脉高压,预防静脉曲张的出血,减少腹水的发生率,并减少肝硬化失代偿的风险;因此,普萘洛尔是广泛应用于肝硬化患者(6,7]。另一方面,除了肝癌,普萘洛尔具有抗肿瘤实体在几种类型的肿瘤8- - - - - -11];然而,缺乏文学的影响普萘洛尔在AC患者肝癌发生率。

就像上面指出的,在目前的研究中,我们进行了一个回顾倾向评分匹配(PSM)分析调查是否长期普萘洛尔治疗对肝细胞癌的发病率有保护作用;此外,我们进行了一项荟萃分析检索汇集年度交流病人的综合识别,肝癌的发生率和比较的长期使用普萘洛尔的影响。

2。方法

2.1。主题

我们进行了一项回顾性tertiary-center队列研究,其中的机构审查委员会批准的协议是台北荣民总医院。AC的医疗和住院记录受试者年龄超过18岁在2006年和2017年。心得安组,我们参加学科已住院由于交流和定期连续三年或者直到普萘洛尔治疗肝癌诊断的日期;控制(nonpropranolol)组,我们分析了AC患者定期跟进没有普萘洛尔治疗。排除的标准包括18岁以下的患者,治疗肝胆的手术或肝移植,历史的原发性肝癌(HCC或胆管癌)或恶性肿瘤在报名之前,和普萘洛尔的起始使用在2006年之前。每位受试者的随访时间是三年或者直到HCC诊断的日期根据可用的医疗记录,和最近诊断为恶性肝癌或损失以外的后续的审查。

基本的人口统计数据,包括年龄、性别、叠加慢性肝病、肝硬化诊断日期、普萘洛尔的起始日期,和儿童。并发症包括高血压、高脂血症、缺血性心脏病、慢性阻塞性肺病、糖尿病(DM)、肺结核、和终末期肾病也记录下来。

2.2。结果测量

我们的研究的主要结果是肝细胞癌的发病率,这是根据定义的诊断图像演示或组织证据,连同相应的灾难性疾病证书。的灾难性疾病国家健康保险证明书、病历和诊断进行了综述由独立subspecialists确保诊断的准确性。以外的其他恶性肿瘤的诊断HCC和死亡率是定义为一个二次端点。

2.3。文献回顾和荟萃分析

与先前的文献相比,我们确定了有关研究用中文或英文写的,专注于肝癌的发病率在交流,从PubMed、EMBASE, Airiti图书馆,和Cochrane中央登记的对照试验(中央)数据库,一直到2019年4月出版,并为汇集发病率进行了荟萃分析。综合搜索进行按照首选项报告系统评价和荟萃分析(棱镜)的指导方针,通过“酒精性肝硬变”这个词和“肝癌”和“发生”;在Airiti图书馆,相应的中国条款申请搜索。文章符合入选标准检索,和文学发表在中文或英文入学。病例报告和系列,写信给编辑,在体外研究和实验模型的研究被排除在外。

三个独立的作者(Y.L.蔡T.H. Li,严峻Hsu,陈文贤杨)筛选摘要和回顾了全文坚持预定协议;对于文学评价之间的差距,其他作者讨论取得共识。我们提取作者或研究名称、出版时间、国家、数量的参与者,和肝细胞癌的发病率;资料的累积发病率,每年的发病率是如前所述的公式计算出12]。潜在的发表偏倚评估,故障安全N,它假定估计所需要的研究数减少的影响大小到一个无意义的水平。

2.4。统计分析

原发性肝细胞癌的发病率计算研究对象之一。部分之间的直接比较组有或没有心得安,我们进行了一项1:2 pair-matched病例对照队列通过近邻PSM,调整年龄、性别、儿童得分,肝硬化时间和并发症后通过逻辑回归估计的概率。学生的t以及和卡方测试申请连续和分类变量,分别。与生存率较kaplan meier方法是用于比较的风险。

年度发病率的差异与我们的研究集中发病率从以前文学是由推导出的值的精确二项检验;价值观坚持双边测试中,< 0.05被认为是重要的。关于年度发病率的荟萃分析,导出了随机效应大小的模型。检查通过科克伦的研究之间的异质性测试中, 显示明显的异质性。的 - - - - - -平方指数用于量化的异质性。数据分析通过统计产品与服务解决方案V.26(美国、SPSS、IBM、纽约Armonk)和综合分析V.3(生物抑制剂,恩格尔伍德,新泽西,美国)。

3所示。结果

3.1。病人特点和年度发病率

心得安组,共有369名住院病人承认与AC和普萘洛尔的并发处方的诊断,我们排除了那些符合排除标准:157例不规则使用普萘洛尔或停药,与医疗记录不足77例,与先前的肝细胞癌29历史,历史的18个肝移植或肝胆的手术,17个使用普萘洛尔在2006年之前,11比肝细胞癌与其他恶性肿瘤,5误诊的交流,和一个记录的不容忍普萘洛尔;剩下的54个科目中,我们包含了那些新诊断HCC超过六个月后报名或通过定期随访三年;因此,23个受试者被录取。

nonpropranolol集团677 AC入院患者筛查;按上述条件排除后,1:2 pair-matched PSM着手和取得了46个科目。招收对象的人口数据表所示1表现出无显著差异,两组之间的基线变量PSM。

在我们三年的观察,一个普萘洛尔组男性患者被诊断为肝癌的35^th月;nonpropranolol组比较,11个患者被诊断为肝癌在8^th到36^th月,肝癌发病率的比例明显高于普萘洛尔组( )。此外,kaplan meier分析还披露的肝癌发生率明显高于累积nonpropranolol集团( ,图1)。其他恶性肿瘤的发病率和死亡率在随访期间被发现。

3.2。相比池每年肝癌的发病率在AC

1949从PubMed出版物被确定,EMBASE,中央,Airiti图书馆,596这些数据库之间复制。标题和文摘阅读后,1137引用被视为无关紧要的研究,154年引用评论文章、和30引用案例报告或系列。32篇文章综述了全文后排除,最后,八个研究包含在目前的荟萃分析(4,5,13- - - - - -18]。流程图是列在图2。

八项研究覆盖10361 AC患者包含五个欧洲和三个亚洲工作,和年度报告发病率从5.6%至0.4不等。荟萃分析的集中年度发病率为2.41%高异质性( , ,图3)。不再metaregression因为执行的研究相对较少19]。发表偏倚是检查通过罗森塔尔的故障保险号码,5135,表明低发表偏倚。

每年在我们目前的心得安组发生率为1.45%,明显低于一般集中年度发病率得到从荟萃分析(分别为1.45%和2.41%, )。即在交流心得安治疗病人减少了一般每年肝癌的发病率在3年的随访。

4所示。讨论

在目前的研究中,普萘洛尔治疗是肝癌的发病率降低交流组相比nonpropranolol组;此外,我们执行的荟萃分析肝癌发病率在AC患者获得更明确的数据,进一步研究长期使用普萘洛尔在肝癌发病率的影响。,显著降低肝癌的发生率是体现在我们的研究。

该项信号在肿瘤发生和血管生成过程中发挥作用,而普萘洛尔抗肿瘤效应在不同肿瘤(8- - - - - -11,20.,21];至于在体外肝细胞癌的研究,普萘洛尔显示抑制肝癌细胞株的增殖,促进细胞凋亡(22]。然而,数据的影响普萘洛尔在肝硬化患者肝癌发生率从临床观察性研究仍有争议的;一些研究报告说,发展中肝癌的可能性低propranolol-treated患者比不治疗,但其他作品表示在肝癌发病率和生存方面无显著差异(23,24]。最近,一个工作针对肝硬化患者肝移植等候名单中了肝细胞的保护作用,其中18例被归因于酒精滥用;然而,这些酒精受试者不单独分析25]。实际上,上述研究了肝硬化患者不论病因,没有根据病因进行亚组分析,因此缺乏交流病人的特定数据。

我们的工作表明,普萘洛尔降低肝癌的发生率在交流,其中肝上的发病机制主要是alcohol-mediated致癌作用产生的乙醛的有害的实体和甲基化的失调,以及免疫改变造成慢性炎症(26];这些机制有别于其他病因,如病毒性肝炎、和抗肿瘤效果可能是不同的。在以前的文献中,普萘洛尔已经提到关于反抗属性乙醛(27,28)、修改异常甲基化与肿瘤发生相关的29日在肝硬化情况下,抗炎作用[30.];因此,普萘洛尔的预防对肝癌发病率的影响是理论上接地。

尽管大部分和巨大的疾病负担的交流,研究已经注意它不如其他病因如病毒性肝炎和非酒精性脂肪肝病(31日]。除了众所周知的预后NSBB的好处包括普萘洛尔对肝硬化门脉高压患者,患者的交流和酒精性心肌病或充血性心力衰竭,NSBB改善生活质量,血液动力学和射血分数降低肺动脉高压的严重程度(32,33]。此外,NSBB也被报道,防止hepatosteatosis和减弱酒精性肝病的进展在动物模型(艾滋病)34]。结合antitumorigenesis结果在目前的研究中,NSBB如普萘洛尔提供了多方面的好处和可能是一个至关重要的治疗患者的交流。

除了NSBB,同时处方并发症如糖尿病和心血管疾病的交流可能会影响肝细胞癌的发病率。例如,据闻二甲双胍降低DM患者的肝细胞癌的风险(35];值得注意的是,它也涉及肿瘤侵犯和耐药性在先进的肝细胞癌(36,37]。此外,长期使用阿司匹林降低肝癌的风险一般人群(38];有趣的是,缺乏重大chemopreventive效应提出了肝硬化患者(39]。一般实践,这些药物对肝癌的影响需要更多的研究被瓦解。

如上所述,肝硬化患者有肝细胞癌的风险很高。肝硬化患者肝癌筛查是一个重要的公共卫生问题;检查已经通过身份验证来减少疾病负担,降低肝细胞癌率,提高生存符合标准实践(40- - - - - -42]。在成本效益的观点的好处,每年1.5%的肝癌发病率的阈值被认为是肝细胞癌筛查(2];虽然每年的发病率在交流中超过1.5%的大多数文学,0.45%在丹麦国家研究的结果使HCC筛查的问题在AC患者进退两难4,43]。因此,我们试图探索一个更精确的发病率的荟萃分析,数据显示,当前HCC筛查策略可以适用于AC患者。

即使我们尝试包括尽可能多的研究进入我们的荟萃分析,大多数的文学在西方国家进行出版;因此,种族的差异可能存在在我们的比较。唯一的研究在中国人口强调酗酒的叠加与乙型肝炎病毒有关的肝癌患者,而不是纯粹的AC患者(17]。此外,这些研究没有分析方面的发病率不同的清规戒律,而学科在我们的研究中要求住院治疗,并可能导致更多漏洞HCC相比一般交流病人。

尽管精心研究设计,我们回顾性研究也有一些局限性。首先,案例数量相对比较少,因此可能错估的准确性发病率。在实际实践中,坚持医疗指令和观察性研究的保留率ALD患者相对较低(44];实际上,关于交流,在我们的研究数量而不是减少较文献[23- - - - - -25]。第二,尽管我们应用PSM调和基线偏见,一些信息,如并发症得到回顾医疗记录的基础上;因此,我们可能低估了并发症的比例。也间接的基准比较本研究整合集中年度发病率从之前的文献,其中的一部分对象可能使用心得安治疗,从而可能抵消的区别;然而,即便如此,我们的数据提出了普萘洛尔的影响。未来努力阐明antitumorigenesis关系和机制是必要的。

5。结论

最后,我们证明了肝癌发病率的减少患者交流心得安;此外,我们执行一个荟萃分析的年度交流。然而,肝癌的发生率更流行病学数据和应进行大规模的前瞻性群组研究,确定影响。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

所有作者声明,没有利益冲突。

确认

这项工作是大多数赠款支持- 106 - 2511 - 010 - 001 - my3最- 108 - 2314 - b - 075 - 050 - my3从美国国家科学委员会。

引用

1. j·a·弗莱明•j . d, e . Vittinghoff w·r·金和n . a . Terrault”风险预测肝硬化患者肝细胞癌:ADRESS-HCC风险模型中,“癌症,卷120,不。22日,第3493 - 3485页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. j . Bruix m·谢尔曼,美国肝病研究协会”管理肝细胞癌:一个更新”,肝脏病学,53卷,不。3、1020 - 1022年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. 全球疾病负担肝癌协作,t . Akinyemiju s Abera et al .,“原发性肝癌和潜在病因的负担从1990年到2015年在全球、地区和国家层面上,“JAMA肿瘤学,3卷,不。12日,第1691 - 1683页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. p·杰普森,p .奥特·k·安德森·h·t·Sørensen h . Vilstrup,“酒精性肝硬化患者肝细胞癌的风险:丹麦全国队列研究,“内科医学年鉴,卷156,不。W295 12日,页。841 - 7日,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. g . N 'Kontchou j .壁m . t . t . Htar et al .,“肝细胞癌的风险因素在酒精或病毒C肝硬化患者,”临床胃肠病学和肝脏病学,4卷,不。8,1062 - 1068年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. d·h·k . t . Suk, m . y . Kim公园et al .,”普萘洛尔对门户的压力和全身血流动力学的影响在肝硬化和门脉高压患者:一个前瞻性研究,“肠道和肝脏,1卷,不。2、159 - 164年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. 维兰纽瓦,a . Albillos j . Genesca等。”β阻断剂,以防止失代偿肝硬化患者的临床重要的门静脉高压(PREDESCI):随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验,”《柳叶刀》,卷393,不。10181年,第1608 - 1597页,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. l·l·琼Wrobel Bod、r . Lengagne m·加藤a . Prevost-Blondel和f·a·勒加“心得安诱发有利的抗肿瘤免疫的小鼠自发转移黑色素瘤模型,”Oncotarget,7卷,不。47岁,77825 - 77837年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. Ashrafi, r . Shapouri a . Shirkhani,和m . Mahdavi“心得安的抗肿瘤效应:移植小鼠乳腺癌模型,辅助活动”生物医学和药物治疗卷。104年,45-51,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. 廖x, x切,w·赵张d, t . Bi和g .王”β肾上腺素能受体拮抗剂,心得安,诱导人胃癌细胞凋亡和细胞周期阻滞通过抑制核转录因子κB信号。”肿瘤的报道,24卷,不。6,1669 - 1676年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. d .张问:勇马,H.-T。胡,和m .张。”β2-adrenergic拮抗剂抑制胰腺癌细胞通过抑制分子入侵,NF -κB和AP-1。”癌症生物学和治疗,10卷,不。1,19-29,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. 格陵兰岛和k·j·罗斯曼,发生的措施。:Rothman kj,格陵兰岛,美国现代流行病学Lippincott Williams &威尔金斯、费城2008人。
13. 池田y Torisu, k . m .小林et al .,“糖尿病的风险增加hepatocarcinogenesis酒精性肝硬变患者:一项初步报告,“肝脏病学研究,37卷,不。7,517 - 523年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. n . Toshikuni a和泉,k Nishino et al .,“酒精性肝硬变患者之间的比较结果和那些有丙型肝炎病毒相关肝硬化”胃肠病学和肝脏病学杂志》上,24卷,不。7,1276 - 1283年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. k .玉k . Tokushige e .桥本m . Taniai k .治广,“肝和肝外恶性肿瘤在非酒精性脂肪肝炎引起的肝硬化和酒精性肝病,”酒精中毒:临床与实验研究37卷增刊。1,E247-E252, 2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. a . Mancebo m . l . Gonzalez-Dieguez诉Cadahia et al .,“一年一度的肝细胞癌的发病率在酒精性肝硬变患者和高危人群的识别,”临床胃肠病学和肝脏病学,11卷,不。1,第101 - 95页,2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. c·w·林,c . c .林·l·r·莫et al .,“重型饮酒增加肝细胞癌的发病率在乙型肝炎病毒相关肝硬化”肝脏病学杂志,卷。58岁的没有。4、730 - 735年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. n . Ganne-Carrie c . Chaffaut诉Bourcier et al .,“估计酒精性肝硬化患者肝癌发生率的”肝脏病学杂志,卷69,不。6,1274 - 1283年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. c·h·施密德j .刘m·w·麦金托什和j·c . Cappelleri”控制速度的影响的实证研究作为治疗疗效的预测临床试验的荟萃分析,“医学统计,17卷,不。17日,第1942 - 1923页,1998年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. s·w·科尔和a . k . Sood“分子途径:该项信号在癌症,”临床癌症研究,18卷,不。5,1201 - 1206年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. j·k·沃尔特:e·沃尔特a . Blanch et al .,“抗肿瘤活性的神经母细胞瘤的该项受体拮抗剂普萘洛尔,”Oncotarget,5卷,不。1,第172 - 161页,2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. f·h·f . Wang Liu王et al .,”普萘洛尔抑制肝癌细胞的增殖并诱导细胞凋亡,”分子医学报告,17卷,不。4、5213 - 5221年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. h·帕特尔,a·库马尔,n .沙”的作用无选择性β受体阻滞剂在肝细胞癌:一个分析肝硬化患者门脉高压,”北美医学和科学》杂志上,卷88,不。33岁,105 - 108年,2015页。视图:谷歌学术搜索
24. c·t·w·金·h·j . Kim美国分et al .,“有没有证明低剂量非选择性β阻断剂治疗肝硬化患者?”临床和分子肝脏病学,18卷,不。2、203 - 212年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. n .宣儿d沉思Etik, s . Ocal h . Selcuk,”普萘洛尔治疗对肝细胞癌的发病率的影响与肝硬化患者等待肝移植:一个回顾,监测研究在三级中心,“实验和临床移植,17卷,不。5,632 - 637年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. h·k·塞茨和f . Stickel alcohol-mediated致癌作用的分子机制、“自然评论癌症,7卷,不。8,599 - 612年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. r·t .科学家g .同性恋,d . s . Inaba n .科学家和r . t .科学家,“在我使用心得安(Propranolol-Ayerst)(早期刺激)和i b(先进的刺激)分类的可卡因和其他拟交感神经反应,”临床毒理学,13卷,不。2、325 - 332年,1978页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. h . Jankala c·j·p·埃里克森:e·彼得森m . Harkonen和t . Maki“乙醛的作用诱导的心脏左心室心房利钠肽基因表达在老鼠,”酒精和酒精中毒,35卷,不。4、331 - 335年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. e . f .孟淑娟k . m . Akat j·坎菲尔德et al .,“基因LIN28B / Let-7信号的调制心得安对小儿血管瘤退化,“动脉硬化、血栓和血管生物学,38卷,不。6,1321 - 1332年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. a . Brito-Azevedo r·m·佩雷斯·h·s·科埃略et al .,”普萘洛尔在肝硬化的抗炎作用:防止炎症疲惫?”肝脏病学杂志,卷66,不。1,第241 - 240页,2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. n . Ndugga t . g . Lightbourne k Javaherian et al .,“差距研究关注和负担肝脏疾病:影响不均匀的进步药理疗法在欧洲和美国,“BMJ开放,7卷,不。第三条e013620, 2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. a·g·Evdokimova a . v . Tomova o . i Tereshchenko l . v . Zhukolenko,诉诉Evdokimov“β和α受体阻滞剂的临床疗效——卡维地洛和ornithine-aspartate冠心病患者和瑞士法郎加上酒精性肝病,”实验和临床胃肠病学》第六卷,42-47,2016页。视图:谷歌学术搜索
33. a . Amor-Salamanca g . Guzzo-Merello大肠Gonzalez-Lopez et al .,“Impacto pronostico y危险因素预测de la recuperacion de la fraccion de eyeccion en pacientes con miocardiopatia dilatada alcoholica,”航空杂志上诺拉德Cardiologia,卷71,不。8,612 - 619年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. j . Liu Takase, a . Hakucho n .冈和t . Fujimiya,”卡维地洛减弱酒精脂肪肝大鼠的进展,”酒精中毒临床与实验研究,36卷,不。9日,第1599 - 1587页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. 诉Cunha惠普Cotrim, r .罗查k .卡瓦略和l . Lins-Kusterer“二甲双胍在肝细胞癌的预防糖尿病患者:一项系统回顾,“《肝脏病学,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. 答:Casadei Gardini, g . Marisi大肠Scarpi et al .,“二甲双胍对临床结果的影响糖尿病晚期肝癌患者接受索拉非尼,”专家意见在药物治疗,16卷,不。18日,第2725 - 2719页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. a . Casadei Gardini l . Faloppi s . de mattei et al .,“二甲双胍和胰岛素对临床结果的影响在晚期肝癌患者接受索拉非尼:验证研究和生物学原理,“欧洲癌症杂志卷,86年,第114 - 106页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. t·g·西蒙,y, j . f . Ludvigsson et al .,“阿司匹林和肝细胞癌的风险之间的联系,“JAMA肿瘤学,4卷,不。12日,第1690 - 1683页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. i c .黄j . Chang k金,和s . m .公园,“阿司匹林与肝细胞癌的风险在国家韩国成年人的队列研究,“科学报告,8卷,不。1,p。4968年,2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. a·g·信号s·米塔尔,o . a . Yerokun et al .,“肝细胞癌筛查与早期肿瘤检测和改善肝硬化患者之间生存在美国,“美国医学杂志,卷130,不。9日,页。1099 - 1106。e1, 2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. b·h·张,b·h·杨和z . y . Tang”筛查肝癌的随机对照试验癌症研究和临床肿瘤学杂志》上,卷130,不。7,417 - 422年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. n . Jiar j·l·Slama, n . Ganne-Carrie”筛选在现实生活中简单的肝硬化患者肝细胞癌:实践调查的一般从三个城镇practionners Seine-Saint-Denis(东北郊区的巴黎),“公报du癌症,卷104,不。7 - 8,618 - 624年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. j . Wakim-Fleming和r·洛佩兹,”丹麦酒精性肝硬化患者肝细胞癌的风险较低因此质疑筛选的工具,”循证医学,18卷,不。4、155 - 156年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. m·科默福德s Lourens s Liangpunsakul et al .,“挑战病人登记和保留在酒精性肝炎的临床研究:治疗联盟的经验,“酒精中毒:临床与实验研究第41卷。。12日,第2006 - 2000页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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