同时肝切除术的安全性和脾切除术治疗肝细胞癌与脾机能亢进复杂:一个荟萃分析

文摘

背景。我们进行这个荟萃分析比较并发肝切除术的疗效和安全性和脾切除术(HS)仅肝切除术(HA)在肝细胞癌(HCC)患者和脾机能亢进。材料和方法。系统的搜索是在PubMed进行、Embase Cochrane图书馆和Wanfang数据通过3月1日,2018年,没有限制。两个独立调查人员检查所有检索研究。调查人员最初的出版物都联系了如果需要信息不在那里。包括研究都是由尾注X7。包括研究的质量评价进行了使用修改后的Newcastle-Ottawa规模的判断。提取数据,每个端点使用占据12.0软件进行了分析。结果。13个研究,包括共有1468名患者,比较商品的影响和HA都汇集在这个荟萃分析。结果包括术后并发症,围手术期死亡率、术中输血、和白蛋白(铝青铜)内容在术后7天(POD)两组之间没有显著差异。同步方法显著提升1 - 3 - 5年无病生存期(DFS)率和总生存期(OS)率,延长手术时间,术中失血,加剧增加白细胞(WBC)和血小板(PLT)计数在豆荚7,和降低总胆红素(T-Bil)内容1和7仓。结论。公顷相比,商品更安全、更有效地改善肝功能,提高肝癌患者的生存与脾机能亢进复杂。这个试验是注册CRD42018093779。

1。介绍

肝细胞癌(HCC)是第六个最常见肿瘤和癌症死亡的第三大原因1,2]。虽然许多类型的治疗策略可用于肝癌,肝切除术仍是一线治疗(3]。然而,超过85%的肝癌患者在亚洲是复杂的肝硬化(3,4),高比例的同时代的肝硬化患者脾机能亢进会导致继发性血小板减少症,高胆红素血和免疫抑制5]。失代偿肝硬化患者肝癌,肝切除术被认为是禁忌(6),尽管外科技术的进步和围手术期的治疗。最近,据报道,脾切除术可以促进术后血液指标,改善肝功能,促进肝细胞再生,提高免疫反应,并降低肝硬化患者肝癌的风险(7- - - - - -10]。此外,患者的肝和脾机能亢进,脾切除术被认为改善生存条件,允许患者进行积极而有效的疗法(11- - - - - -14]。因此,介绍了脾切除术结合肝切除术治疗肝细胞癌患者复杂脾机能亢进。但同时肝切除术的合理性和脾切除术(HS)是迄今为止争议。以前,李et al。15)在2015年进行了一项荟萃分析比较HS和肝切除术(HA)。但他们只汇集8有限的研究结果和不足的结果数据。三年了,和更多的研究已经出版。我们认为有必要更新荟萃分析和引入更多的结果进一步说明了商品在治疗肝细胞癌患者的临床疗效和安全性,脾机能亢进。

2。患者和方法

2.1。选择试验

我们进行一个系统的搜索PubMed、Embase Cochrane图书馆和Wanfang数据通过3月1日,2018年,没有限制。搜索策略是基于以下的组合关键词:肝细胞癌、肝癌、门脉高压、脾机能亢进,肝硬化,肝纤维化,血小板减少,肝切除、肝切除术,脾切除术。手动搜索的计算机搜索补充的参考书目中所有检索到的评论文章,主要研究,从会议摘要识别之外的其他研究。当一个研究的结果发表在多个出版,只有最近的和更全面的数据包括在分析中。

研究包括如果(1)他们有明确的诊断肝癌(包括计算机断层扫描、核磁共振成像、血清甲胎蛋白水平,和手术后病理学),脾肿大(脾厚度超过4.1厘米在经皮的超声或计算机断层扫描),和脾机能亢进( 或 );(2)他们随机对照试验(相关的),队列研究,或病例对照研究比较HS和HA,可用数据的手术方法;和(3)他们足够的数据结果,包括生存数据(无病生存期(DFS)和总生存期(OS)率),与操作相关的数据(手术时间、术中失血、术中输血,术后并发症,围手术期死亡率),血液数据(PLT和白细胞计数在术后第1天(POD), 7日和30),和肝功能指标(丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、总胆红素(T-Bil)和白蛋白(铝青铜)内容在圆荚体1、7日和30日,分别)。

研究被排除在外,如果(1)动物研究或体外研究,(2)他们只报道一个外科手术(肝切除术或脾切除术),(3)他们比较商品与其他手术方法,如并发肝切除术和脾动脉栓塞,(4)数据不能用于统计分析,(5)肝切除术和脾切除术是一步一步进行,(6)两组的基线特征明显无与伦比的,和(7)文章从同一作者在病人数据或机构包含大量重叠。

检索研究的筛选是由两个独立调查人员,完成和分歧通过讨论解决或咨询第三方。

这一荟萃分析在普洛斯彼罗注册,注册号CRD42018093779。

2.2。数据提取和质量评估

数据随机变量和有针对性的结果都是由两个独立评论家从符合条件的研究。提取的信息包括基本信息的文章(作者、研究领域和出版年),一般信息(案例数量、平均年龄、性别比例、儿童分类、肿瘤数目、类型的肝切除术(或大或小的肝切除术)),和治疗结果(DFS和OS率、手术时间、术中失血,术中输血,术后并发症,围手术期死亡率、PLT和白细胞计数在圆荚体1,7日和30日分别加上ALT, AST, T-Bil,在豆荚和铝青铜内容1、7日和30日,分别)。有分歧的解决讨论或咨询专家。如果有必要,主要作者是联系获得缺失的数据。修改Newcastle-Ottawa范围内被用作评估工具选择、可比性和结果评估。

2.3。结果定义

围手术期死亡率被定义为在医院手术后30天内死亡。并发症包括肝和肝外事件。主要肝切除术被定义为三个或更多段切除,而小肝切除术是相反的。

2.4。统计分析

提取数据,每个端点使用占据12.0软件进行了分析。我们分析了二进制变量使用风险比率(RRs)和95%置信区间(CIs)和连续数据分析使用标准意味着差异(smd)加上95% CIs。的和值被用于评估的异质性。一个固定后果模型(固定,Mantel-Haenszel二进制变量;固定,反为连续变量方差)时使用的异质性测试显示更好的均匀性( , )。否则,一个随机模型(随机二进制变量(mh异质性);随机(电流-电压异质性)使用了连续变量)。如果发现了显著的异质性研究中,我们进行了亚组分析,单变量逻辑回归分析和敏感性分析(通过忽略每一个研究)算出它的起源。关于PLT和白细胞计数在圆荚体1和30岁的ALT和AST计数在圆荚体1,7日,30日T-Bil内容POD 30日在豆荚和铝青铜内容1和30日可用研究不足,所以我们放弃进行荟萃分析的结果。

我们使用了六个作为分层变量:出版年(之前或之后2010年出版),研究位置,病因(复杂与乙肝病毒或负担沉重和丙肝病毒),性别比例(男性的比例是否超过0.5),儿童分类(病人的儿童的比例分类是否小于0.75),类型的肝切除术(主要肝切除术的比例(三个或三个以上肝段切除)是否超过0.3),术中失血(超过800毫升),和术中输血(接受术中输血的患者比例是否超过0.5)。

Egger回归不对称测试用于检查潜在的发表偏倚有关端点,包括五年DFS和操作系统,操作时间,术中失血,术中输血,术后并发症,围手术期死亡率,和PLT T-Bil计数在豆荚7,所有这一切在超过5的研究报道。如果测试意味着重要的发表偏倚,万无一失的号码( )计算,以确定什么程度的偏见影响可靠性的结果: ,在哪里是每个研究的价值包括研究的数量(16]。越大是,结果越可靠。

3所示。结果

3.1。池的特点研究

50后重复研究被排除在外,我们排除了99项研究通过浏览标题和抽象。全文筛选,我们最终汇集了包括13个研究共有1468名患者比较商品的影响与HA荟萃分析(12,13,17- - - - - -27]。图1显示更多细节我们的搜索和包容的策略。所有的研究包括回顾性队列研究。共有13个研究中包括7篇论文发表在中国17,18,21- - - - - -24,26),和其他人用英语(12,13,19,20.,25,27]。来自中国的十二个研究(12,13,17- - - - - -24,26,27),一个是来自韩国25]。所有的研究包括uniethnic和分析东亚。表1总结了包括研究的特点。

3.2。质量评价研究

所有纳入研究的质量进行了分析通过使用修改后的Newcastle-Ottawa规模,回顾。质量判断的结果如表所示2。

3.3。生存数据

对生存数据,6个端点,包括1 - 3 - 5年DFS和操作系统,进行了分析(图2)。四个研究报道五年DFS率(13,18,20.,23]。HS显著增加五年DFS率与HA(相对危险度0.83,95%可信区间0.74 - -0.93, ;图2(一个))。两项研究报道一年和三年的DFS利率,和他们都明显高于HS集团(相对危险度0.47,95%可信区间0.31 - -0.71, 和相对危险度0.76,95%可信区间0.60 - -0.96, ,分别;图2(一个))[13,18]。四个研究报道五年OS率(13,18,20.,23]。我们发现HS组的五年OS率显著高于HA组(相对危险度0.81,95%可信区间0.69 - -0.95, ;图2 (b))。四个研究报道一项为期三年的操作系统速度(13,18,26,27]。更高的三年OS HS组中被发现,这是非常重要的(相对危险度0.70,95%可信区间0.55 - -0.89, ;图2 (b))。三个研究报告一年的操作系统,这表明HS组明显高于一年期OS比HA组(相对危险度0.47,95%可信区间0.24 - -0.95, ;图2 (b))[13,18,27]。

3.4。血液学的结果

对血液的结果,两个端点,包括PLT和白细胞计数在豆荚7,分别分析(图2)。四个研究报道的白细胞计数在豆荚7,明显高于在HS集团(SMD 2.30, 95%可信区间1.28 - -3.32, ;图2 (c))[21,22,24,27]。五个研究报道PLT计数POD 7 (21,22,24,25,27),在HS组显著高于HA组(SMD 3.62, 95%可信区间2.07 - -5.17, ;图2 (d))。

3.5。肝脏Function-Related结果

T-Bil组成的三个端点,这部分内容在圆荚体1和铝青铜和T-Bil内容在豆荚7(图2),进行了分析。两项研究报道T-Bil内容在圆荚体1 (17,21]。我们发现下级HS组(SMD -0.34, 95%可信区间-0.62到-0.06, ;图2 (e))。五项研究报告T-Bil内容POD 7 HS组显著低于HA组(SMD -0.81, 95%可信区间-1.13到-0.48, ;图2 (e))[19,21,24,25,27]。四个研究报道铝青铜内容POD 7 (21,24,25,27),两种手术方法之间没有发现显著差异(SMD 0.26, 95%可信区间-0.08 - -0.59, ;图2 (f))。

3.6。与操作相关的结果

为营运结果,有五个endpoints-operation时间,术中失血,术中输血,术后并发症,围手术期死亡率(图3)。五项研究报告操作时间(12,17,20.,23,25]。我们可以看到在图3,HS显著延长了手术时间(SMD 1.00, 95%可信区间0.61 - -1.39, ;图3(一个))。八项研究报告术中失血(12,13,17,20.,21,23,25,27]。术中失血的体积在HS组高于HA组(SMD 0.16, 95%可信区间0.04 - -0.28, ;图3 (b))。六项研究报道术中输血,这两者之间没有明显不同的手术方法(相对危险度0.95,95%可信区间0.83 - -1.09, ;图3 (c))[12,13,17,20.,23,25]。十个研究报道术后并发症,这两种手术方法之间没有差别(相对危险度1.01,95%可信区间0.74 - -1.40, ;图3 (d))[12,13,17,18,20.,21,23- - - - - -25,27]。此外,我们进行了荟萃分析一些术后的并发症,包括感染、腹水、上消化道出血、腹腔出血和急性肝衰竭(数字3 (f)- - - - - -3 (j))。如图3可以看到,差距只在腹部出血(相对危险度2.76,95%可信区间1.08 - -7.05, ;图3(我)),在HS组更常见,而其他并发症显示两组之间没有显著差异。十项研究报告围手术期死亡率,而被排除在外的两项研究进行分析,因为没有人在两组围手术期死亡。两组之间没有显著差异(相对危险度1.04,95%可信区间0.48 - -2.23, ;图3 (e))[12,13,17,18,21,23- - - - - -27]。

3.7。非均质性

高异质性检测操作时间( , , ),以及PLT和白细胞计数在豆荚7 ( , , 和 , , ,分别)。温和的异质性是发现术后并发症( , , )。异质性结果为其他端点都是可以接受的。

四个端点,包括POD 30日PLT和白细胞计数与ALT和AST内容POD 1、高或中等非均质性,很难分析异质性。出于这个原因,我们退出进行定量分析的结果。

操作时间的异质性结果没有显著改变后进行亚组分析。虽然操作时间消失的异质性遗漏,Bi et al。17)( , )和效果保持不变(SMD 0.83, 95%可信区间0.66 - -1.01, )。

找出异质性的来源为白细胞计数POD 7中,我们进行了亚组分析,显示没有异质性研究出版在2010年( , , )。和联合估计的研究在2010年之后的白细胞计数POD 7为1.67 (95% CI 1.26 - -2.09, )。

关于PLT计数在豆荚7,亚组分析和敏感性分析并没有消除异质性。Metaregression分析表明,性别比例与这两种结果,并解释异质性的比例PLT计数在豆荚7为75.50%(τ²从2.6330到0.6451)。

至于术后并发症的异质性的来源,由性别比例进行亚组分析,我们发现异质性消失在子群。更重要的是,四个研究小组中与男性吗 ,和HS组术后并发症的发生率显著高于HA组(相对危险度1.64,95%可信区间1.13 - -2.37, ),虽然没有统计区别这两个子群与男性的外科手术 (相对危险度0.76,95%可信区间0.58 - -1.02, )。

3.8。发表偏倚

症的测试五年DFS和操作系统,操作时间,术中失血,术中输血,术后并发症,围手术期死亡率、PLT计数和T-Bil内容在豆荚7如表所示3,分别。

从测试中,我们可以看到没有统计上显著的发表偏倚五年DFS和操作系统,手术时间,术中失血,术中输血,术后并发症,围手术期死亡率,或在POD 7: T-Bil内容值大于0.05,95%可信区间包括0。

术中输血的发表偏倚,在豆荚7是重要的(PLT计数 ,95%可信区间0.548和1.105; ,95%置信区间分别为1.693和9.937,)。因此,这两种结果的计算:术中输血是4,这意味着结果很不稳定,而血小板计数在豆荚7是916年,这表明结果是相当可靠的。

4所示。讨论

高比例的同时代的肝硬化肝癌患者限制肝切除(3,4),脾肿大由于门户张力增加可能会导致继发性脾机能亢进,导致血小板减少症,高胆红素血和免疫抑制,这可能会影响接受肝切除术的患者的结果。因此,介绍了脾切除术的患者,和一些回顾性研究表明,脾切除术可能增加白细胞的计数和PLT,改善肝功能,促进肝脏再生,提高肝癌患者的机会接受切除或化疗7,8,10,28]。在这个分析中,我们发现,海关可以显著增加白细胞的计数和PLT减少T-Bil水平,对胆红素水平比得上HA组。其他结果,如血红蛋白(Hb)、凝血酶原时间(PT)和儿童得分,我们只进行了定性分析,但以往的研究报道,Hb水平两组之间的比较(27),而儿童得分提高HS组而不是HA组(25]。总之,很明显,商品可以改善血液条件和肝脏功能。

从几个方面脾切除术保护肝功能。肝门静脉阻塞在肝切除术将不可避免地导致缺血再灌注(I / R)损伤多个器官包括肝脏(29日]。因此,I / R损伤触发多个炎症细胞的浸润和激活枯氏细胞,一起工作的产生炎症介质引起肝损伤(30.]。脾切除术可以显著减轻肝脏炎症(9,31日],通过消除炎性细胞因子,通过门脉循环到肝脏,抑制肝脏再生,脾切除术在改善肝纤维化中起着重要的作用,促进肝脏再生,然后促进肝功能(32- - - - - -34]。

此外,通过降低门脉压力,脾切除术可能会增加肝动脉血流,这将在某种程度上保护肝功能(29日]。此外,限制endotoxin-induced细菌易位造成脾切除术中扮演一个重要的角色在促进肝切除术后肝功能(35]。此外,通过消除spleen-derived endothelin-1 (ET-1),按顺序增加外围一氧化氮(NO)浓度和减少肝没有水平,脾切除术不仅提高肝内门静脉阻力也内脏和系统性高动力性的循环在肝硬化患者36),导致改进一般条件和肝脏功能。有趣的是,安倍et al。37)发现通过抗血小板抗体,阻止血小板聚集肝蛋白质合成明显受损,这表明plt也有助于肝脏生长和再生。因此明显,脾切除术后PLT的增加也可能导致肝功能的改善。

手术过程时,我们可能会很容易把更高的风险与同步方法,为更广泛的手术创伤,手术时间长,体积更大的出血。看来,肝切除术结合脾切除术可能加剧围手术期死亡率和术后并发症。然而,我们荟萃分析显示,没有显著区别HS和HA组围术期死亡率和术后并发症。此外,等严重的并发症发生率上消化道出血和急性肝衰竭HS和HA组之间具有可比性。关于其他并发症,例如,感染和腹水,HA没有增加发病率。

主要或积极扩展对肝癌肝切除术可能产生二次门静脉高压(PH),这将引起大量的腹水,水肿,耐火出血[38]。Kamanaka et al。36]发现血流量明显降低肝硬化患者门静脉和拥堵指数的脾切除术,这是降低ET-1和没有增加,导致改进二次PH值相关的并发症如腹水、上消化道出血。同样,它已经表明,脾切除术提高门户高血压胃病(PHG)和降低出血并发症的发生率在选定的肝细胞癌患者中,从而增加肝切除术的安全性(39,40]。

尽管没有包括研究报告重要的HS和HA组之间的差异,我们发现更容易腹部出血的病人同时接受肝切除术和脾切除术(12,13,20.,23,27]。这是可以理解的更复杂的外科手术和更大规模的手术创伤。尽管术后反应性脾血管的出血一般发生在胰腺的尾巴,胃短血管,和套管针的网站,这可能会导致高发病率和死亡率(41),它是可以避免的,小心操作和例行检查手术后切除标本。

另一个收到很多关注的术后并发症是门静脉血栓形成(PVT),肝切除术后的利率是9.1%,而脾切除术后范围从0.19到17.8%42,43]。脾静脉的直径,低的白细胞计数,和脾体积作为一个独立的危险因素在PVT (7,44,45]。在我们的分析中,PVT很少被研究人员报道,使难以进行定量分析。金等。11和李et al。12)报告率明显高于PVT HS组比HA组。然而,绝大多数的那些发达PVT结合手术后被报道享受标准抗凝治疗后完全恢复。停滞在残脾静脉,术后白细胞和PLT数量,和门静脉压力的下降有助于形成PVT (17,46]。据报道,脾切除术和症状性门静脉血栓形成之间的间期是8 - 12天(47]。检测PVT早,应该实现计算机断层扫描对脾切除术后7天,并与低剂量的华法林抗凝治疗手术后三到四天将会是一个更好的选择,无术后出血的情况(7]。

此外,脾切除术有时与感染性并发症,尤其是压倒性postsplenectomy感染(OPSI)和0.1 - -0.5%的终生发病率和死亡率超过50% (48]。然而,我们的分析揭示了一个完全不同的结果,postsplenectomy感染的发生率在两个HS和HA组比较,和没有OPSI报道,其原因可能是所有病人脾切除术是成年人,这不是OPSI的风险因素。

因为脾切除术围手术期条件的改善,同时方法不增加围手术期死亡。我们可以从这个荟萃分析得出脾切除术是很安全的,如果再加上肝切除术治疗肝细胞癌患者复杂脾机能亢进。不能站同时脾切除术,肝切除术的患者,脾动脉结扎可能是另一种选择。虽然不是那么有效脾切除术在改善肝脏再生(49,50),脾动脉结扎仍然可以有效治疗肝脾机能亢进。它可以促进肝功能的恢复,延长生存时间,提高生活的质量与肝硬化肝癌患者复杂和脾机能亢进49,50]。

另一个结论是,同时肝切除术与脾切除术显著提高生存的结果有针对性的个人,包括DFS和操作系统。除了上述减轻肝脏炎症过滤,曹et al。19和陈等。20.]报道同时肝切除术后显著改善抗肿瘤免疫和脾切除术;即一个更高的术后CD4 + / CD8 + T细胞比例被发现在HS HA组。抑制巨噬细胞在脾脏的积累将T细胞受体的结构和抑制T细胞免疫功能(51),而脾切除术可以提高NK细胞,进而导致经济复苏的T淋巴细胞(子集19]。因此,减少肝癌复发的病人同声肝切除术和脾切除术。同时,改进操作系统速度与促进肝功能脾切除术后(11]。此外,通过降低门静脉压力和改善门户高血压胃病(PHG),同时脾切除术明显减少出血的长期风险(26,39]。更重要的是,白细胞计数增加脾切除术后,为其他治疗提供有利条件,如和辅助化疗(动脉供血,27]。上述所有有助于改进操作系统的速度。

这一荟萃分析也有一些局限性。首先,所有的研究集中回顾和观察。其次,在这个荟萃分析中病人的数量很小。第三,我们只包括研究英语和汉语的语言写的。第四,一些参数缺席,这可能是潜在的偏见。第五,品质的研究发表在中国可能与英语相比相对较低。第六,有不同程度的异构性问题数的结果。然而,一些人消除使用敏感性分析,而其他人可以通过metaregression部分解释分析。最后,症的测试建议出版偏见术中输血和PLT计数POD 7,而后者是相当可靠的。

5。结论

我们已经确认,同时肝切除术和脾切除术术后PLT和白细胞计数增加,改善肝功能,并改善了DFS和操作系统,在不增加术后并发症,围手术期死亡率。总之,同时肝切除术和脾切除术是安全,更可行的肝癌患者和脾机能亢进,而肝切除术。

信息披露

提交的文章的观点是作者自己的,而不是一个机构的官方立场。手稿没有发表之前,在任何语言中,在全部或部分,不是目前正在考虑其他地方。此外,在普洛斯彼罗这个荟萃分析是注册,注册号CRD42018093779。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

所有的作者都能访问数据和写手稿。阅读和批准所有的作者都最后的手稿。

确认

这项工作是支持的资助从年轻专家山东省泰山学者计划(批准号tsqn20161064),山东省自然科学基金(批准号ZR2014HQ043),中国国家自然科学基金(81572328和81572328号)。

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