文摘gydF4y2Ba

客观的gydF4y2Ba。抗核抗体(ANAs)的诊断价值,包括anti-gp210肝硬化和原发性胆汁anti-sp100胆管炎/ (PBC)已被广泛报道。然而,他们的诊断性能——抗线粒体抗体(AMA) -中国人民银行不太好了。因此,目前的荟萃分析的目的是评估ANAs AMA-negative PBC患者的诊断准确性。gydF4y2Ba材料和方法gydF4y2Ba。文学对生物标志物的诊断价值AMA-negative中国人民银行系统搜索PubMed、MEDLINE、EMBASE, Cochrane图书馆。检索研究的质量进行评估的质量评估诊断准确性Studies-version 2 (QUADAS-2)规模。池的敏感性和特异性生物标志物与随机影响模型计算。总结下的区域接受者操作特征曲线(AUSROC)被用来评估轶事的诊断的整体性能。gydF4y2Ba结果gydF4y2Ba。共有11个研究(400 AMA-negative PBC病人和6217个对照组)终于包括在分析中。阿拉斯有一个整体灵敏度为27% (95% CI: 20%, 35%)和特异性为98% (95% CI: 97%, 99%)。anti-gp210汇集敏感性和anti-sp100 23% (95% CI: 13%、37%)和25% (95% CI: 13%, 43%),分别和特异性分别为99% (95% CI: 97%、100%)和97% (95% CI: 93%, 98%),分别为。gydF4y2Ba结论gydF4y2Ba。阿拉斯表现出高特异性,但低灵敏度,因此可以作为可靠的标记来减少肝脏组织学的必要性。gydF4y2Ba

1。介绍gydF4y2Ba

原发性胆汁胆管炎(PBC)(以前称为原发性胆汁性肝硬化)是一种慢性肝内胆汁郁积的疾病由进步nonsuppurative组织学特征的胆管炎(gydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba2gydF4y2Ba]。抗线粒体抗体(AMA)是PBC患者的诊断标志(gydF4y2Ba3gydF4y2Ba,gydF4y2Ba4gydF4y2Ba),提供了一个超过90%的敏感性和特异性。根据主要的国际指导方针,中国人民银行可以自信地作出的诊断患者的临床、生化及放射性肝内胆汁郁积的证据如果阳性AMA (gydF4y2Ba3gydF4y2Ba,gydF4y2Ba4gydF4y2Ba]。然而,对于病人对AMA不利,中国人民银行的诊断必须基于这一疾病的典型病理特征(gydF4y2Ba5gydF4y2Ba,gydF4y2Ba6gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

最近,中国人民银行的其他血清标记物诊断广泛调查(gydF4y2Ba7gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba9gydF4y2Ba]。Anti-gp210和anti-sp100是两个生物标志物与严重疾病和贫穷的结果(gydF4y2Ba10gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba12gydF4y2Ba),这需要更多的投入在中国人民银行的诊断。主要的糖蛋白,anti-gp210,表明它是集成到核细胞膜与少量的多肽在核孔复合物gydF4y2Ba13gydF4y2Ba]。Anti-sp100是多个核的主要抗原目标点(MND)反应,由53 kDa核蛋白质transcription-stimulating活动(gydF4y2Ba14gydF4y2Ba,gydF4y2Ba15gydF4y2Ba]。是合理评估ANAs患者的诊断准确性高怀疑中国人民银行但对AMA不利,目的是减少肝脏活组织检查的必要性,在本质上是侵入性的,可能会导致严重的并发症gydF4y2Ba16gydF4y2Ba,gydF4y2Ba17gydF4y2Ba]。一个荟萃分析表明,抗核抗体(ANAs)包括anti-gp210和anti-sp100 30% - -50%的患者中发现了中国人民银行(gydF4y2Ba18gydF4y2Ba),但没有具体地址AMA-negative PBC的诊断性能。另一个评论文章总结了诊断价值的言论集AMA-specific PBC但没有聚合数据与分析(gydF4y2Ba19gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

因此,我们进行了这一荟萃分析来评估诊断的轶事(与特定的关注anti-gp210和anti-sp100) AMA-negative中国人民银行。gydF4y2Ba

2。材料和方法gydF4y2Ba

2.1。搜索策略gydF4y2Ba

文献的诊断AMA-negative时期中国人民银行发布的1950年1月~ 2019年3月在PubMed搜索,MEDLINE、EMBASE, Cochrane图书馆。AMA-negative中国人民银行与某些轶事(包括anti-gp210和anti-sp100)被纳入搜索策略。详细的搜索策略是补充描述gydF4y2Ba1gydF4y2Ba表1:。gydF4y2Ba

2.2。包含和排除标准gydF4y2Ba

入选标准如下:(我)评估的诊断准确性AMA-negative PBC患者ANA测试和控制;(2)全文;(3)显示足够的信息的真阳性(TP),假阳性(FP),假阴性(FN),和真正的负面(TN)数字计算敏感性和特异性;和(iv)出版语言应该用英文、中文都行。gydF4y2Ba

排除标准如下:(我)评论文章、案例报告,和信件;(2)缺乏足够的数据;没有一个抽象的和(iii)的文章。gydF4y2Ba

所有纳入研究的独立审查资格的两个调查员(Q.Z.和Z.L.)。分歧的包含文章被专家共识或参与解决肝脏病学家有超过10年的经验在肝脏疾病护理和研究(J.J.)。gydF4y2Ba

2.3。中国人民银行的诊断标准gydF4y2Ba

中国人民银行建立的诊断当两个满足以下三个条件:生化胆汁淤积主要基于碱性磷酸酶升高的证据,AMA的存在,或组织学证据nonsuppurative破坏性影响小叶间胆管胆管炎(gydF4y2Ba3gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

2.4。数据提取gydF4y2Ba

数据从所有符合条件的检索研究由两个独立调查人员(Q.Z.和Z.L.)。与差异研究集合被称为高级方法学家(Y.K.)决议。提取以下变量:第一作者,出版年,人口,诊断测试的对照组,安娜类型,和测试结果包括TP、FP, FN, TN数字。阿拉斯的敏感性和特异性的诊断AMA-negative PBC被重建2乘2然后计算表。gydF4y2Ba

2.5。质量评估gydF4y2Ba

纳入研究的质量是由两个评论者独立评估质量评估的诊断准确性Studies-version 2 (QUADAS-2)规模gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba]。这种规模覆盖4领域风险评估的偏差(病人选择,指数测试,参考标准和流和时间)。对于每个项目,答案应该是提供是的/不/不清楚。“是”表示该域的低风险的偏见。“不清楚”提出了一个缺乏细节或不确定性。“不”表示一个潜在的偏见。此外,适用性问题也被评估使用这三个域名包括病人选择、指标测试和参考标准。低风险、不清楚风险和高风险也澄清三个领域的适用性。分歧将由与一位高级方法学家共同审查(Y.K.)。gydF4y2Ba

2.6。统计分析gydF4y2Ba

的敏感性和特异性安娜AMA-negative PBC患者集中的测试诊断分析。的gydF4y2Ba测试和gydF4y2Ba测试是用来检查是否变化是由异质性造成的。随机模型应用的结果gydF4y2Ba测试证明是重要的(gydF4y2Ba 或gydF4y2Ba )gydF4y2Ba(gydF4y2Ba21gydF4y2Ba]。亚组分析分层轶事和种族的不同类型进行评估的异构性问题的诊断敏感性和特异性子组AMA-negative PBC患者。摘要接收机(SROC)算子特征曲线计算评估全球性能。SROC下的区域(AUSROC)曲线代表了安娜的整体诊断精度测试。Deeks测试是用来检测漏斗图不对称的评论的诊断研究调查发表偏倚(gydF4y2Ba22gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

进行了统计分析与占据14.0(美国StataCorp、大学城、TX), Meta-DiSc 1.4(ξCochrane讨论会,巴塞罗那,西班牙),和审查经理5.3 (Cochrane协作,牛津大学,英国)。gydF4y2Ba值低于0.05被认为是具有统计学意义。gydF4y2Ba

3所示。结果gydF4y2Ba

3.1。文献搜索和检索gydF4y2Ba

文献检索过程的流程图如图gydF4y2Ba1gydF4y2Ba。总共有5842篇文章没有重复通过PubMed预定义的搜索策略,确定MEDLINE、EMBASE, Cochrane图书馆。摘要筛选,73篇文章符合全文的标准审查。最后,11项研究包括在荟萃分析(gydF4y2Ba16gydF4y2Ba,gydF4y2Ba23gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba32gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

3.2。研究特点gydF4y2Ba

共有11个研究400 AMA-negative PBC患者和6217名对照组包括最终分析。有7 anti-sp100和anti-gp210研究测试。Anti-sp100另外测试1研究PML和anti-sp140 [gydF4y2Ba26gydF4y2Ba]。来自亚洲的地理位置3的研究报道,从欧洲3从北美,和5。种族3进行了研究在亚洲人口从日本从中国(2,1)和8个研究从高加索人(5从意大利,2从加拿大,1来自美国)。对照组和其他特征包括的信息公布,国家,控制,抗体类型,和TP, FP, FN, TN数字展示在表gydF4y2Ba1gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

3.3。质量评估gydF4y2Ba

域的病人选择5研究(45.5%)低风险的偏见和另一个6研究(54.5%)不清楚偏见的风险由于不清楚的描述连续患者的选择。域的指数测试,研究(27.3%)提出了一个盲指数测试参考标准(72.7%)和8个研究朦胧地描述是否该指数测试参考标准也不清楚。这些研究提出了一种盲指数测试参考标准;因此,偏见的风险在所有纳入研究的不清楚。项目的流程和时间,5研究(45.5%)描述一个适当的时间间隔指数测试和参考标准,而其他6研究(54.5%)没有提及。适用性的担忧与偏见的风险是相同的除了参考标准。在这些诊断研究,所有AMA-negative PBC患者选择与参考标准标准;因此,低偏差发生在域上的适用性问题的参考标准(图gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

3.4。阿拉斯的总体敏感性和特异性gydF4y2Ba

诊断的敏感性的轶事报道AMA-negative PBC范围从0%到65%,特异性范围从67%到100%。集中随机模型的分析表明,阿拉斯的敏感性和特异性分别为27% (95% CI: 20%、35%)和98% (95% CI: 97%, 99%),分别为(图gydF4y2Ba3gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

3.5。敏感性和特异性Anti-gp210和Anti-sp100gydF4y2Ba

亚组分析的两种主要类型分层诊断的言论集AMA-negative PBC患者呈现(图gydF4y2Ba4gydF4y2Ba)。anti-gp210,合用的敏感性和特异性分别为23% (95% CI: 13%、37%)和99% (95% CI: 97%, 100%),分别为(数字gydF4y2Ba4(一)gydF4y2Ba和gydF4y2Ba4 (b)gydF4y2Ba)。anti-sp100,合用的敏感性和特异性分别为25% (95% CI: 13%、43%)和97% (95% CI: 93%, 98%),分别为(数字gydF4y2Ba4 (c)gydF4y2Ba和gydF4y2Ba4 (d)gydF4y2Ba)。anti-gp210 AUSROC曲线和anti-sp100分别为0.81(95%置信区间CI: 0.77, 0.84)和0.84(95%置信区间CI: 0.81, 0.87),分别为(图gydF4y2Ba5gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

3.6。由种族Anti-gp210和Anti-sp100亚组分析gydF4y2Ba

在种族亚组分析(如表所示gydF4y2Ba2gydF4y2Ba),结果表明没有明显差异的汇集的敏感性和特异性不同种族之间的总轶事(23%比28%和97%比99%)。然而,anti-gp210展出的敏感性31% (95% CI: 16%、50%)亚洲组和18% (95% CI: 9%、33%)的白人群体。相反,anti-sp100似乎拥有20%的敏感性(95% CI: 6%、44%)亚洲组和30% (95% CI: 16%、50%)在高加索组(表中gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

3.7。分析与AMA-Positive相比,中国人民银行gydF4y2Ba

确认是否生产anti-gp210和/或anti-sp100抗体依赖AMA-production与否,anti-gp210的敏感性和anti-sp100 AMA-positive PBC患者在选定的文章也比较集中(补充gydF4y2Ba2gydF4y2Ba:表2)。汇集anti-gp210的敏感性和anti-sp100 AMA-positive中国人民银行是27%(21%,36%)和24%(19%,29%),分别为。结果表明,anti-gp210和anti-sp100可能独立于AMA的地位。gydF4y2Ba

3.8。研究异质性和发表偏倚gydF4y2Ba

异构性测试的结果总体敏感性和特异性的轶事都显著(gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba和gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba)(表gydF4y2Ba2gydF4y2Ba和图gydF4y2Ba3gydF4y2Ba)。在亚组分析除以轶事和种族,anti-gp210合用的敏感性和特异性的亚洲和白人团体在亚组分析显示均匀性(gydF4y2Ba 在亚洲,gydF4y2Ba 和gydF4y2Ba 高加索组)。然而,异构性问题的诊断敏感性和特异性anti-sp100 AMA-negative PBC患者仍然存在,即使考虑种族(表gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

Deeks的漏斗图不对称测试,gydF4y2Ba值的漏斗图anti-gp210和anti-sp100 0.83(图gydF4y2Ba6(一)gydF4y2Ba(图)和0.99gydF4y2Ba6 (b)gydF4y2Ba),分别。几乎垂直的回归直线的诊断优势比表示,不存在发表偏倚。gydF4y2Ba

4所示。讨论gydF4y2Ba

在目前的荟萃分析,我们证明了阿拉斯高特异性和低敏感性AMA-negative PBC的诊断。的确,而池特异性anti-gp210和anti-sp100 95%以上,anti-gp210合用的敏感性分别为23%和25%,anti-sp100,分别。gydF4y2Ba

目前的荟萃分析表明,ANAs AMA-negative中国人民银行有很高的特异性。这一发现与之前的研究一致,报道称anti-gp210的特异性和anti-sp100 AMA-positive和AMA-negative PBC患者分别为97%和99%,分别为(gydF4y2Ba33gydF4y2Ba,gydF4y2Ba34gydF4y2Ba]。这些结果暗示anti-gp210和/或anti-sp100可以应用作为一个可靠的中国人民银行在生物标志物。这是特别相关的患者高怀疑中国人民银行但AMA -,可能可以减少肝脏组织学在此设置的必要性gydF4y2Ba3gydF4y2Ba]。此外,我们的研究也证明了这两个轶事的诊断性能是相似的在亚洲和白人人口。gydF4y2Ba

符合我们的发现,整个正面anti-gp210率或anti-sp100据报道在PBC患者低,尤其是在AMA-negative PBC患者(gydF4y2Ba34gydF4y2Ba,gydF4y2Ba35gydF4y2Ba]。AMA-positive PBC患者,anti-gp210的患病率和anti-sp100据报道16%到18%和24%到31%,分别为(gydF4y2Ba36gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

因此,难怪这两种AMA-negative ANAs诊断的敏感性,中国人民银行相当低,这也符合先前的荟萃分析的敏感性anti-gp210范围从26%到29%,从21%到25%为anti-sp100 PBC患者的诊断(AMA正面或负面)[gydF4y2Ba18gydF4y2Ba]。据报道,稍微更好的灵敏度可以通过结合这两个生物标记(gydF4y2Ba32gydF4y2Ba,gydF4y2Ba37gydF4y2Ba]。这些结果表明,这两种ANAs不能作为可靠的中国人民银行排除生物标记。gydF4y2Ba

虽然确切的机制尚不清楚,相似的致病的主题AIH肝损伤被假定,中国人民银行(gydF4y2Ba38gydF4y2Ba,gydF4y2Ba39gydF4y2Ba]。因为他们的临床和生化资料有一些重叠,互相需要区分这两种疾病(gydF4y2Ba40gydF4y2Ba,gydF4y2Ba41gydF4y2Ba]。一些研究表明anti-gp210和anti-sp100 PBC患者被发现在34%和26%,而他们只看到7%和16%的AIH患者gydF4y2Ba27gydF4y2Ba]。然而,Milkiewicz等人报道,ANA-positive率患者AMA-positive AIH或AMA-positive PBC相似(60%比59%)(gydF4y2Ba29日gydF4y2Ba]。因此,进一步的研究是必要的验证anti-gp210的诊断性能和anti-sp100区分AMA-negative AIH的中国人民银行。gydF4y2Ba

存在一些限制在这个荟萃分析。AMA-negative以来首次,中国人民银行是一种罕见的疾病,患者的数量被最初的研究是通常不大,安娜的概要文件并不均匀。第二,语言偏见可能存在自研究发表在英语或非中国语言并不包括在这一荟萃分析。幸运的是,出版物在其他语言中是一个相当低的比例(0.7%),这可能不会改变的结论。第三,PBC患者纳入本荟萃分析主要来自意大利和加拿大和原始研究中使用不同的对照组;因此,这些可能会影响外部效度。gydF4y2Ba

5。结论gydF4y2Ba

总之,ANAs包括anti-gp210和anti-sp100表现出很高的特异性,但低灵敏度AMA-negative PBC的诊断,因此可以作为可靠的生物标记物减少肝脏组织学的必要性。gydF4y2Ba

数据可用性gydF4y2Ba

提取的数据用于支持本研究的结果包括在本文中。搜索策略的数据用于支持本研究的结果中包括文件的补充信息。阿拉斯的诊断数据包括敏感性和特异性的诊断AMA-negative PBC之前报道的研究数据支持这一荟萃分析和数据集,已被引用。gydF4y2Ba

的利益冲突gydF4y2Ba

J.J.对百时美施贵宝充当顾问,基诺,罗氏。H.Y.收到罗氏格兰特/研究支持,贾Tai-Tianqing, SciClone。其他作者声明没有利益冲突。gydF4y2Ba

作者的贡献gydF4y2Ba

Q.Z.,Z.L., S.W., S.C., and W.D handled the acquisition, analysis, and interpretation of the data for the work. X.O., H.Y., and J.J. handled the conception and design of the work. Y.K. and J.J. handled the data consensus and discrepancy solution. Q.Z. and Z.L. handled the original draft preparation. H.Y., Y.K., and J.J. handled the review and editing of the manuscript. All authors approved the submitted version and agreed to be accountable for all aspects of the work in ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved. Qian Zhang and Zhiqiang Liu contributed equally to this work.

确认gydF4y2Ba

我们感谢吴Xiaohai他帮助制定策略和全文的文献检索。这项工作是支持由消化医学协调发展中心北京市医院管理局(XXX0104号和XXZ0203)国家科技重大专项项目的新药物开发(2018号zx09201016)和国家科技重大专项传染病(2018号zx10302204)。gydF4y2Ba

补充材料gydF4y2Ba

补充1gydF4y2Ba。gydF4y2Ba表1:这个荟萃分析的搜索策略。文献搜索的诊断的步骤——抗线粒体抗体(AMA) -原发性胆汁胆管炎(PBC)从1950年1月到2019年3月发布的搜索PubMed、MEDLINE、EMBASE, Cochrane图书馆。总搜索策略包括29个步骤。第一个六步有限目标疾病的原发性胆汁胆管炎;以下步骤步骤7 28有限的中国人民银行的潜在生物标志物的诊断。缩写:AMA:抗线粒体抗体;AMA-M2: 2型抗线粒体抗体;anti-M2: m2亚型抗线粒体抗体;vcte:振动控制瞬时弹性成像;gp - 210或GP210:核孔膜蛋白anti-gp210; PBC: primary biliary cholangitis; SP100 or SP-100: nuclear body protein anti-sp100.

补充2gydF4y2Ba。gydF4y2Ba表2:anti-gp210和anti-sp100 AMA-positive PBC患者的抗体。敏感性和特异性AMA-positive PBC患者在选择研究这个表所示,包括数量的积极抗线粒体抗体(AMA)——中国人民银行,控制数量,真阳性病例数(TP),假阳性病例数(FP),假阴性病例数(FN),真阴性病例数(TN),灵敏度和特异性。缩写:啊:活动性肝炎;AIH:自身免疫性肝炎;“肾上腺脑白质退化症”:酒精肝损伤;阿尔夫:急性肝衰竭;AMA:抗线粒体抗体;安娜:抗核抗体;快点叫:碳酸酐酶II;CD:克罗恩病; ELISA: enzyme-linked immunosorbent assay; FP: false positive; FN: false negative; HBV: hepatitis B virus; HCC: hepatocellular carcinoma; HCV: hepatitis C virus; HK1: hexokinase-1; IIF: indirect immunofluorescence; KLHL12: kelch-like 12; LS: liver sarcoidosis; MCTD: mixed connective tissue disease; MND: multiple nuclear dot; PBC: primary biliary cholangitis; PML: promyelocytic leukemia protein; PSC: primary sclerosing cholangitis; pSS: primary Sjogren’s syndrome; RA: rheumatoid arthritis; SLE: systemic lupus erythematosus; SSc: systemic sclerosis; TP: true positive; TN: true negative; UC: ulcerative colitis; V: vasculitis; VBDS: vanishing bile duct syndrome. Note:^{一个gydF4y2Ba}其他慢性肝脏疾病包括AIH-1 AIH-2, PSC,乙型肝炎病毒相关肝硬化,丙型肝炎病毒相关肝硬化和啊;gydF4y2Ba^bgydF4y2Ba肝患者包括AIH和退化;gydF4y2Ba^cgydF4y2Banon-PBC病人;gydF4y2Ba^dgydF4y2Ba丙肝病毒,AIH、PSC、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎,和sj;gydF4y2Ba^egydF4y2BaAIH、PSC和系统性红斑狼疮;gydF4y2Ba^fgydF4y2BaAIH LDC;gydF4y2Ba^ggydF4y2BaAIH、pSS、SSc,系统性红斑狼疮,健康受试者;gydF4y2Ba^hgydF4y2BaAIH、PSC和待定cholangiopathy;gydF4y2Ba^我gydF4y2BaAIH、PSC丙肝病毒,系统性红斑狼疮,pSS,风湿性关节炎,MCTD,和V;gydF4y2Ba^jgydF4y2BaAIH、PSC和系统性红斑狼疮;gydF4y2Ba^kgydF4y2BaPSC,阿尔夫,SSc和系统性红斑狼疮;gydF4y2Ba^lgydF4y2Banon-PBC病人,包括PSC AIH / PSC, AIH、sj,加州大学,CD,乙肝病毒、丙肝病毒、肝癌,VBDS, LS,和健康的捐赠者;gydF4y2Ba^米gydF4y2BaAIH;gydF4y2Ba^ngydF4y2BapSS、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、作为和SSc。gydF4y2Ba