前和术后FIB-4索引好预测的结果与乙型肝炎病毒有关的肝癌切除术后患者

文摘

背景和目的。肝纤维化与患者的预后相关切除后肝细胞癌(HCC)。fibrosis-4 (FIB-4)指数是一个精确的和非侵入性标记来判断肝纤维化的程度。这里,我们评估的效果和术后FIB-4指数在预测结果肝癌切除术后的患者有慢性乙型肝炎(慢乙肝)感染。方法。总共有534慢性乙肝肝癌患者接受治疗肝切除术在高雄长庚医院2001年至2016年之间,台湾,都参加这项研究。FIB-4指数的影响(术前和1^圣年复一年地操作)在总生存期(OS)和recurrence-free生存(RFS)评估。结果。有一个重要的术前FIB-4指数之间的联系和Metavir纤维化阶段( )。多变量分析表明,术前 RFS和操作系统是一个独立的危险因素在肝癌治疗切除(危害比(人力资源),1.902;95%置信区间,1.491 - -2.460; ,和人力资源,2.207;95%置信区间,1.420 - -3.429; ,分别)。值得注意的是,术前FIB-4 RFS也是一个独立的危险因素(HR 1.219; )在noncirrhotic病人。此外,患者恶化FIB-4操作(定义:后1年 RFS和操作系统)和有不利的结果( ,两个)。结论。前和术后FIB-4索引是有用的临床预测预后标记HBV-HCC治疗肝切除术后的患者。

1。介绍

肝细胞癌(HCC),第五届全球最常见的癌症,是一个主要的健康问题所产生的病毒感染引起的慢性炎症,如乙肝和丙肝,高摄入酒精,代谢综合征(1,2]。肝细胞癌的发生率增加了在过去的十年里,它的特点是肝纤维化、肝硬化的高频,这可能影响宿主炎性微环境(2]。手术切除仍是最有效的治疗早期肝癌患者和那些保存完好的肝脏功能。然而,即使完成肝细胞癌切除术后,残余肝脏中的致癌组织微环境能增加复发性肝细胞癌。因此,早期发现和预防肝癌复发是最有效的策略来提高完整切除后肝细胞癌患者。

肝癌晚期肝纤维化或肝硬化患者预后不良;因此,术前评估肝纤维化和肝硬化是至关重要的优化病人预后[3]。目前,肝纤维化诊断的金标准和分期肝活检,但事实上,活检是不切实际的,因为它侵袭性和并发症。肝活组织检查的准确性也是严重的损害了内部和interobserver变异以及抽样误差(4]。众多的检测肝纤维化血清学测试已经开发出来。其中一个是fibrosis-4指数(FIB-4)得分是应用最广泛的血清标志物(5,6]。这个模型已经被用来评估肝纤维化患者中慢性乙型肝炎病毒感染或丙肝病毒,即使在HCC患者将接受肝切除(7- - - - - -9]。然而,前和术后的预后作用FIB-4分数和FIB-4得分HBV-HCC患者切除后的变化可能是低估了。

在目前的研究中,我们评估的影响术后FIB-4变化预测结果与乙型肝炎病毒有关的肝癌患者治疗后与BCLC阶段0或切除。

2。患者和方法

2.1。病人和后续

这是一个回顾性研究在高雄涌呱纪念医院,台湾。这项研究符合赫尔辛基宣言的标准和当前伦理指南,和本研究长庚纪念医院伦理委员会批准。书面知情同意是获得所有的病人。2001年1月至2016年6月,总共有2137名患者肝癌并接受切除起初了。前患者肝癌切除术前处理( ),部分或完全切除( ),丙型肝炎( ),肝炎B + C型肝炎( ),和病人没有乙型肝炎和丙型肝炎( ),和那些接受肝移植( )被排除在外。最后,534年接受治疗的慢性乙肝患者肝细胞癌肝切除术是参加本研究(图1)。肝硬化是由超声诊断结果与粗肝实质结核,体积小的肝、门静脉高压的存在特性(10]。肝细胞癌的定义根据成像研究的结果和生化分析。此外,使用组织病理学诊断证实。肝细胞癌的诊断是基于标准的实践指南的欧洲肝脏研究协会(EASL)或美国肝病研究协会(肝病)[11,12]。

基线人口统计学,肿瘤状态、血清生物化学性和肝脏疾病的严重程度全面记录在诊断时。肝细胞癌阶段根据BCLC定义的指导方针。TNM分类是根据系统评估国际抗癌联盟(7^th版)(13]。肿瘤分化决心使用埃德蒙森评分系统。切除后,病人血清的定期监测α胎蛋白(法新社)水平,并进一步评估使用腹部超声或肝脏CT 3到6个月,直到死亡或辍学的后续项目。2017年12月随访结束。操作系统被定义为手术和死亡日期之间的间隔或间隔手术和最后的观察。肝癌的复发是使用肝脏CT或MRI诊断。

2.2。肝纤维化评估

2.2.1。组织学

肝细胞癌切除术后,两位有经验的病理学家对病人临床信息评估肝脏标本也不清楚。肝纤维化阶段确定使用METAVIR纤维化分期系统,分为五个层次:F0-normal, F1-portal纤维化F2-fibrosis很少有隔膜,F3-numerous隔膜,和F4-cirrhosis14]。

2.2.2。FIB-4评估

FIB-4值计算基于实验室参数在术前和术后1年肝切除如下: (15]。所有患者分类基于FIB-4分数的变化( ):改进的组( ),稳定组( ),和恶化集团( )。

2.2.3。统计分析

使用SPSS 21.0统计分析(SPSS公司,芝加哥,IL)窗口。实验值的连续变量表示为 。适当地使用卡方检验来评估组织数据之间差异的重要性。recurrence-free生存之间的关系(RFS)和总生存期(OS)使用kaplan meier生存曲线进行了分析,并比较使用生存率较测定。单变量和多变量Cox比例风险回归模型来估计变量的影响在RFS和操作系统的危害。变量与 在单变量分析纳入多元分析。接受者操作特征曲线下的面积(AUROC)被用来估计的预测准确性FIB-4得分。FIB-4分数最高的Youden指数( )产生的ROC分析诊断精度OS被选为最佳截断值。一个< 0.05被认为是具有统计学意义的价值。

3所示。结果

3.1。病人的特点

人口的特点在这个研究肝切除术前展示在表1。共有534名患者可切除的肝细胞癌,从2001年1月至2016年6月被招募在当前的研究中:453(84.8%)的男性和81名女性(15.2%)。的平均年龄是 2年。平均随访时间为65个月。共有249名患者(46.6%)有肝硬化超声图像,类似于病理诊断,其中225是F4 (46.2%, 225/487)。在儿童年级,大多数患者甲级(96%,512/534)。手术之前平均FIB-4得分 。

3.2。FIB-4分数与Metavir纤维化阶段

根据METAVIR纤维化阶段,86年,64年,57岁,55岁和225 F0, F1, F2, F3, F4,分别。术前FIB-4得分的均值 , , , ,和 F0、F1、F2、F3、F4阶段,分别。之间的关联术前FIB-4水平和Metavir纤维化阶段披露重大协会(枪兵 , 线性趋势),导致更高的平均FIB-4分数随着Metavir纤维化阶段(图2)。

3.3。ROC曲线FIB-4分数为HCC操作系统

FIB-4分数测量的水平在506名患者,和中位数为1.8(平均2.3,范围0.3 - -14.3,标准差1.7)。ROC曲线分析来评估预测准确性的FIB-4 HCC操作系统,这表明更高FIB-4指数能更准确地预测HCC OS。的最佳分界点是2,这对应于最大联合敏感性和特异性FIB-4民国情节( , -0.634, )。的敏感性为45%,特异性73%的人获得了死亡的预测。

3.4。预处理和术后FIB-4得分与结果有关早期和早期肝癌患者接受了切除

我们研究了预处理和术后的预测价值FIB-4分数为所有科目。在观察期间( 个月),253(47.4%)患者出现复发,88名(16.5%)患者死亡。,1 - 3 - 5年RFS率分别为81.2%,62.8%,和55.4%,分别。1 -,3 -,5年OS率分别为97.2%,92.1%,和84.7%,分别。与术前相比FIB-4 ,患者术前FIB-4 显示明显恶化RFS ( )和操作系统( ),分别(图3)。我们也比较了术后FIB-4得分,结果是相似的。患者术后FIB-4 RFS(有显著差 )和操作系统(p= 0.0007)分别与术后FIB-4相比 (图4)。

3.5。与RFS相关预后因素

RFS,单变量分析发现以下因素明显与肝癌复发: ,DM,肝硬化,血小板 , g / dL, ,肿瘤 ,TNM阶段、组织学分级和血管侵犯(表的存在2)。多变量分析显示,DM (HR 1.887, 95% -2.716, ),肝硬化(HR 2.117, 95% -2.960, ),无伤大雅的谎言, (HR 1.085, 95% -1.163, ),肿瘤 (HR 1.615, 95% -2.379, ),组织学阶段(HR 3.306, 95% -7.581, ),和血管侵犯(HR 1.537、95% -2.088, )肝细胞癌复发的独立危险因素。随后,我们分析了RFS没有肝硬化患者的相关因素。多变量分析表明,DM (HR 2.863, 95% -5.194, ),高FIB-4得分(HR 1.219, 95% -1.466, ),和TNM阶段(HR 3.786, 95% -8.917, )的独立危险因素(表吗3)。

3.6。预后因素与操作系统有关

在系统分析中,多变量分析透露,DM (HR 2.898, 95%的存在 -5.160, ), (HR 2.020, 95% -3.507, ),无伤大雅的谎言, (HR 2.940, 95% -5.329, ),和组织学阶段(HR 6.400, 95% -16.377, )的独立危险因素(表吗4)。

3.7。改变FIB-4评分预测肝癌患者治疗切除后的结果

FIB-4分数的变化之间的术前准备和术后1年被分为三组:改进组( ),稳定组( ),和恶化组( )。病人没有肝癌复发,大多数病人(97.2%)有一个稳定或改善FIB-4得分,只有2.8%的病人有恶化FIB-4分数;然而,在肝细胞癌复发的患者,8.6%的患者有恶化FIB-4评分( ,图5(一个))。如数据所示5 (b)和5 (c),患者w稳定或改善FIB-4 RFS和操作系统比那些分数有显著恶化FIB-4评分( ,两个)。

4所示。讨论

肝细胞癌是全世界癌症相关死亡的主要原因之一(16),而在亚洲,乙型肝炎病毒感染与大多数情况下肝硬化和肝细胞癌(17),因此。

与乙型肝炎病毒有关的肝癌是亚洲国家的癌症死亡率的主要原因之一。肝切除是一种普遍有效的治疗可切除的肝细胞癌患者和肝功能储备;然而,长期预后肝癌切除术后仍不满意由于肝内复发的高速率(1,18]。因此,长期监测HCC治疗切除后发展是很重要的。迄今为止,有效和可靠的预测肝癌切除术后预后尚未确定。血清α胎蛋白(法新社)是最常见的标志跟进切除后肝细胞癌。然而,不到一半的肝癌患者提供了一个提高AFP水平。除了法新社,肝纤维化或肝硬化的状态也是一个有用的预测HCC预后,包括申请阶段(3和肝脏硬度测量19- - - - - -21]。FIB-4分数被广泛用于评价肝硬化患者的乙肝病毒的严重程度(7,8),最近的一项研究显示,FIB-4分数是一个很好的预示HBV-HCC病人接受手术后(22]。但术后FIB-4 HCC预后预测分数仍然是未知的。

在我们的研究中,我们计算患者的术前和术后FIB-4分数乙肝病毒和早期和早期的肝癌治疗肝癌切除。更糟糕的操作系统和DFS的术后预后与术前和术后FIB-4有关 和恶化的术后FIB-4得分多变量分析。解释这个发现,疾病引起的肝硬化的严重程度和炎症应考虑的条件。血小板减少,导致FIB-4分数的高度,是一种常见的疾病,肝硬化的发生可能与术后并发症,如出血或感染,可能导致糟糕的预后。肝硬化引起持续的肝组织的炎症,炎症细胞和生产可能导致复发的肝细胞癌是由循环肿瘤细胞(23]。免疫炎症中扮演着关键角色在先进的肝癌诱导肿瘤微环境的变化;因此,免疫调制器的使用可能有潜在好处在肝癌病人在未来24]。此外,肝细胞癌术后复发可能的转移新创出现在肝硬化肝脏肿瘤,而不是原发肿瘤(25]。在我们的研究中,我们发现,糖尿病也导致了操作系统和DFS的预后差。类似地,糖尿病可能代表一般炎症病人的条件也导致各种并发症可能导致术后结果不佳。因此,一个好的控制糖尿病和炎症可能改善患者的结果。在最近的一项研究中,害羞的et al来说。26),糖尿病也导致了慢性乙肝患者的肝细胞癌的风险更高。但糖尿病的控制可能不显示肝癌而不是预后良好;在一项由Casadei Gardini et al。27)显示一个贫穷的OS和无进展晚期肝癌患者的生存期和二甲双胍治疗;抗二甲双胍被认为是引起的癌症治疗。另一项研究通过巴巴et al。28]显示胰岛素治疗促进小鼠的肝脏致癌作用的进展。因此,虽然糖尿病肝细胞癌的风险增加,导致恶化的结果在我们的研究中,预后之间的关系和控制糖尿病需要进一步评估。

最近的一项研究辽et al。22有一个类似的结论;108年HBV-HCC病人切除,FIB-4分数可以很好的预测结果。一个荟萃分析Zhang et al。29日]也代表了一种结果;在肝细胞癌患者,FIB-4分数可能是一个有用的预测。在我们的研究中,术前FIB-4分数的值是类似于之前的研究。此外,我们还发现,术后FIB-4评分和术后的恶化FIB-4分数预测HCC预后有类似的价值。据我们所知,这是第一个研究表明术后FIB-4分数的值。因此,我们建议是非常重要的监控FIB-4得分连续预测肝细胞性肝癌切除术后患者的结果。

FIB-4指数,这是一个简单的无创性肝纤维化标志物,首先开发了预测患者的肝纤维化程度HCV / HIV合并感染[15),随后,一群HBV-infected患者进行验证。最近的荟萃分析研究现状,FIB-4指数有助于预测显著纤维化病人(30.,31日]。我们的结果与之前的研究一致。在目前的研究中,我们发现FIB-4评分与肝纤维化阶段,有关基于肝切除后病理评估。值得注意的是,在noncirrhosis病人(53.4%,285/534),高水平的FIB-4指数显著预测HCC复发。这些结果支持了这样的观点,即FIB-4指数是一个有用的临床标记预测HCC患者的结果不同纤维化阶段。

在目前的研究中,除了FIB-4指数,我们还表明,糖尿病,肝硬化,肿瘤大小、组织学阶段,和血管侵犯肝细胞癌复发的重要预测因子;此外,DM,法新社,组织学阶段总体生存的独立危险因素。这是与先前的研究结果一致,病人因素(DM) [32)、肝脏背景因素(肝硬化)[33),和肿瘤因子(血管侵犯、组织学阶段,法新社)(34)肝癌患者的结果决定的。

关于乙肝抗病毒治疗,几项研究已经表明,核苷类似物治疗是降低肝癌切除术后复发的危险因素(35,36]。但是仍有一些研究表明相反的结果(37]。在目前的研究中,没有协会在抗病毒治疗,RFS和生存。结果不是很坚实的变化和复杂的抗病毒疗法在我们的队列。在台湾,乙肝病毒治疗由国家健康保险覆盖,但肝癌不是表示,除非患者肝硬化血清乙肝病毒 国际单位/毫升。因此,许多病人被自费抗病毒药物治疗,导致穷人合规。因此,在这里做一个结论太弱,抗病毒治疗与RFS和操作系统无关。然而,我们仍然可以看到更好的RFS和操作系统的趋势在以后的时代(2009 - 2016)相比,早期的时代(2001 - 2008),尽管没有显著变化,表明核苷类似物治疗的出现改变了这一切。这个结果是兼容使用的研究从台湾台湾全民健康保险数据库研究招收4569名与乙型肝炎病毒有关的肝癌患者(35]。

在我们的研究有一定的局限性。首先,我们只登记患者乙肝病毒;我们的结果是否能适用于CHC患者需要进一步的研究。其次,我们从病历回顾性收集数据。有些病人失去跟进甚至手术后死亡。我们应该小心地解释数据在我们的研究中。第三,我们的病人人口主要是亚洲人。所有的患者接受操作在一个医疗中心。因此,在我们的研究结论可能不适合其他种族或其他地区的病人操作。最后,所有的病人在这个群组三级医疗中心治疗; therefore, referral bias could not be completely avoided. Hence, future well-designed and larger studies will be needed to consolidate our results.

总之,预处理和术后FIB-4索引是有用的临床标记物预测结果HBV-HCC治疗肝切除术后的患者。因此,FIB-4指数应定期评估肝癌病人之前和之后切除。进一步的研究是必要的,才能应用于日常实践。

缩写

FIB-4:	Fibrosis-4
慢性乙肝:	慢性乙型肝炎
乙肝病毒:	乙型肝炎病毒
肝细胞癌:	肝细胞癌。

数据可用性

excel数据用于支持本研究的发现正在禁运而研究成果商业化。请求数据,12个月后出版的这篇文章中,将会被相应的作者。

的利益冲突

我们没有利益冲突的披露。

作者的贡献

M-CT设计研究,博士和M-YT导致了写作的手稿。其他作者的积极参与的解释结果,提供了评论的手稿,导致最后的决定对这篇文章的内容。

确认

这项研究是CMRPG8F1671赠款支持,CMRPG8F0661和CMRPG890161长庚医院、台湾。作者要感谢所有的病人和他们的供应商参与这项研究,以及所有作者的手稿的最终版本。此外,我们感谢Chih-Yun林,生物统计学中心和高雄长庚医院统计工作。

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