最新的定制的系统性治疗胰腺导管腺癌

文摘

尽管深入研究,胰腺导管腺癌仍被视为积极的,上来说是恶性肿瘤。支撑当前的联合化疗方案治疗方法在先进的环境导致了增量生存收益近年来但未能给予患者中位总生存期超过12个月的诊断。研究已经关注理解各个组件之间的作用和相互作用的多间质肿瘤微环境,除了开发基于分子靶向治疗的特性来改善这种恶性肿瘤的预后相关。本文将总结可用的系统性治疗方案并讨论潜在的方法来完善病人选择的分辨率来提高应对现有的疗法。此外,它将探索新方法预期未来临床实践的脱颖而出,如代理针对DNA损伤反应和肿瘤微环境以及immunotherapy-based组合。

1。介绍

胰腺导管腺癌(PDAC)是14^th全球发病率在世界范围内最常见的恶性肿瘤,2018年458918例(1]。相比之下,432232年的死亡归因于PDAC,使之成为第七个全球癌症死亡最常见的原因(1]。

目前,手术切除是唯一治疗相关的治疗模式,但只有15%的患者提供一种新的诊断的PDAC可切除的疾病。尽管如此,目前的数据表明,接受治疗的患者切除后辅助化疗预后由有限的中位总生存期(OS)从28到54个月(2- - - - - -4)和病人在英国有五年存活率为3.3%,无论在诊断阶段(5]。在姑息治疗范式包括化疗、最密集的组合实现适度OS 11.1个月(中值6]。

相关的不良预后PDAC是含糊不清的高潮症状导致晚表示,复杂的突变景观和密集多基质与免疫抑制肿瘤微环境(时差)共同构成挑战的有效开发和交付的系统性治疗。到2030年,PDAC预计将成为美国癌症死亡的第二大原因,仅次于肺癌(7]。这个预测统计反映了进步的停滞PDAC管理相对于其他癌症,尽管近年来激烈的研究成果和突出了迫切需要新方法能提供患者临床上有意义的好处。在这里,我们将概述目前先进的疾病的标准治疗设置接近临床实践和讨论新兴治疗策略。

2。当前系统性治疗

三十年,系统性治疗转移性的基石PDAC由5 -氟尿嘧啶(研究者用)。这是超过1997年,当患者随机接受吉西他滨单药治疗证明改善临床受益反应组成的复合测量疼痛,性能状态,和体重,研究者用患者相比(23.8%比4.8%, )(8)(表1)。此外,吉西他滨组演示了一个小型的生存优势病人研究者用(OS 5.65和4.41个月,中值 )。

临床试验研究的功效gemcitabine-containing双重方案与第二个化学治疗剂或靶向疗法主要是消极的(9- - - - - -12]。有一些明显的例外。尽管III期随机试验比较吉西他滨和埃罗替尼吉西他滨单显示显著改善无进展生存(PFS)和操作系统相结合的手臂,这未能翻译临床达6和10天的绝对差异,分别为(13]。有趣的是,患者的一个子集 皮疹患者获得更重要的生存利益而温和的或没有皮肤毒性(10.5个月和5.8个月和5.3个月,0.74人力资源, )。然而,这种组合是在临床实践中很少利用的潜在好处是有限的一小部分病人。一个随机对照试验考察吉西他滨的疗效和卡培他滨与吉西他滨单药治疗了显著改进的反应率(19.1%比12.4%, )和中位数PFS(5.3和3.8个月,0.78人力资源, ),改善的趋势值操作系统(7.1和6.2个月,0.86小时, )(14]。这些结果的荟萃分析合并与数据从两个进一步的研究发现一种生存受益与吉西他滨和卡培他滨单药治疗(HR 0.86;95%可信区间,0.75 - 0.98; ),支持这个方案的使用在首次治疗晚期PDAC患者14]。

两个进一步的化疗提供治疗方案组合在一线设置先进的PDAC适合联合治疗的患者。研究者用的三重组合、伊立替康和铂(FOLFIRINOX)显示改善OS 11.1个月,中值相比,在患者接受吉西他滨(HR 0.57, 6.8个月 ),与平行改善生活质量评估的6个月EORTC QLQ-C30问卷(HR 0.47, )(6]。另外,吉西他滨和纳米albumin-bound紫杉醇(nab-paclitaxel)也延长OS 8.5个月,中值与吉西他滨单药治疗相比,6.7个月(HR 0.72, )转移性疾病患者(表1)[15]。

,FOLFIRINOX可能被视作优越的方案由于其长值操作系统,虽然可以忍受的安全性。然而,直接比较两国试验的结果不能让病人由于研究方法的变化和特点。系统回顾和荟萃分析16回顾性研究涉及3813名患者比较的有效性对吉西他滨/ FOLFIRINOX nab-paclitaxel表明两者都导致类似的操作系统,PFS,总体响应率,和死亡和疾病进展风险不同的毒性资料(16]。这些发现强化了这一观念,这两个组合是合理的前期治疗方案的患者良好的性能状态,并相应地治疗最终应该是个性化的选择病人的并发症和偏好。患者表现不佳状态,吉西他滨单药治疗患者仍然可以被视为姑息意图。

大约有40%的病人最终接受二线系统性治疗(17]后gemcitabine-based一线治疗。目前还没有未来的试验数据来确定最优排序FOLFIRINOX和吉西他滨/ nab-paclitaxel,这些仍然是治疗方案需要二线治疗的病人提供他们仍然适合这些方案。Oxaliplatin-based化疗被认为是标准治疗在此设置铂后,甲酰四氢叶酸,研究者用()显示优越的操作系统中值conko - 003试验相比,亚叶酸和研究者用(FF)(5.9和3.3个月,0.66小时, )(18]。这些研究结果挑战PANCREOX试验,结果显示生存结果差的患者随机接受修改FOLFOX6 (mFOLFOX6;研究者用甲酰四氢叶酸,铂)相比,患者5-FU-leucovorin臂(19]。的发病率更高 不良事件和不良事件导致治疗停药观察mFOLFOX6臂相比5-FU-leucovorin手臂(分别为63%,20.4%与11%和1.9%)。此外,更高比例的患者5-FU-leucovorin手臂收到postprogression疗法相比,病人分配到接受mFOLFOX6(25%比6.8%),可能由于与前者相关联的耐受性较差组合。双臂PFS的中位数是相同的(HR 1.00, ),操作系统的差异可以归因于postprogression疗法吸收的差异(19]。最近,长期NAPOLI-1试验的数据(20.)已经证实,nanoliposomal伊立替康和5-FU-leucovorin与优越的中位数OS当评估与5-FU-leucovorin [21),提供进一步的选择gemcitabine-refractory疾病患者保持足够的额外治疗(表1)。虽然二线疗法治疗选项可用,追求进一步的全身治疗的风险效益应该仔细考虑的重要负担和快速临床症状恶化在这些病人在这个节骨眼上常见。

3所示。改善患者选择治疗效果最大化

与其他恶性肿瘤相比,靶向疗法治疗医疗设备中不存在由于缺乏一个通道驱动这种疾病的突变。尽管超过90%的PDAC情况下港口激活喀斯特突变(22),从而提供一个有吸引力的治疗目标,喀斯特被认为是无药可治”“由于其相对平滑的三维结构(23]。RAS途径努力目标的下游组件,如有丝分裂原/细胞外signal-regulated激酶(MEK),也已成功在临床24- - - - - -26]。表皮生长因子受体(EGFR)在80%27PDACs], KRAS突变的集体从anti-EGFR-targeted疗法也许可以解释缺乏有效性13,28]。鉴于有缺乏新颖的治疗药剂涌现PDAC管理、研究活动也关注设计完善病人选择治疗方法基于个别患者分子概要文件。几个分子特征PDAC存在(29日- - - - - -33)使用来自早期患者组织和先进的疾病,和当前分类已经确定预后的分子特性和响应关联。例如,基底亚型与药物抗性和不良预后有关,而经典的亚型与更有利的前景(29日]。指南针试验被设计作为一个前瞻性研究,以评估的可行性综合实时全基因组测序和RNA序列先进的PDAC识别预测突变和转化特征告知治疗选择(34]。除了证明潜在基因分析是可行的平均周转时间35天,研究人员发现更好的一线化疗患者的客观反应GATA6放大古典PDAC RNA亚型相比官腔患者( ),最好的PFS观察到病人修改FOLFIRINOX [34]。尽管这一发现提供了一些潜在的证据nonrandomised队列中RNA的描述通过分子亚型分析允许提前识别化学敏感性可能指导治疗的选择,这需要进一步评估在一个对照试验完全确定它在临床中的作用。

另一个有前途的方法来提高治疗选择是通过使用patient-derived瀑样(pdo)为了方便在体外药物敏感性测试(35]。pdo从LRG5培养⁺干细胞可以孤立的器官和传播作为上皮cyst-like结构在体外与基因组、转录组和表型属性类似的原始组织(36]。Vlachogiannis等人成功开发pdo胃肠道转移病灶的初选中获得基线和治疗后的时间点(36]。和谐的免疫组织化学标记和基因畸变等ERBB2和FGFR2放大pdo和父母之间组织观察,除了96%的突变光谱重叠。此外,它表明,pdo可以预测反应靶向治疗和化疗和镜像耐药性的发展和临床结果。类似的结果在66年被复制PDAC pdo培养组织从外科切除术和细针活检(37]。这两个研究强调,pdo是健壮的临床前模型,可以提供准确的表示肿瘤组织病理学和分子异质性通过预测治疗效果在体外并构成一个宝贵的工具在未来的药物开发与可能的临床效用在潜在的治疗选择。

大规模努力积累分子概要代表病人的人口是必要的,以便更好地理解这个复杂的疾病,识别新的、合理的治疗选择。PRECISION-Panc平台的一个例子是在英国,是一个门户协议PDAC患者提供病人肿瘤组织的完整的分子描述使用前期基因组测序和随后的访问适当的临床试验和临床综合发展计划(38]。临床试验的一个例子隶属于PRECISION-Panc平台是博智- 001,它旨在比较小说platinum-containing疗法的疗效FOLFOX-A(研究者用、铂和nab-paclitaxel)对吉西他滨和nab-paclitaxel整合转化研究的目的进一步识别和描述生物标志物对dna有害的反应。通过允许实验室和临床之间的双向翻译,平台比如PRECISION-Panc代表一个重要的机会获得和分析多维数据集可以识别的新颖的病理生理学和治疗方法通知在领域未来的研究方向。

4所示。选择新的治疗方法

4.1。针对DNA损伤修复的信号

内生和外生因素如活性氧和细胞毒性剂不断产生DNA损伤。这触发一个协调一致的反应由一个错综复杂的网络策划的DNA损伤反应(DDR)蛋白质维持基因组完整性和维持细胞生存能力。因此,有缺陷的DDR与易感性有关癌症包括PDAC,卵巢癌,乳腺癌和前列腺癌39,40]。有害的生殖系突变的患病率乳腺癌易感基因1和BRCA2编码为介质的同源重组(人力资源),估计5% PDAC患者(41),而畸变PALB2(42),自动取款机(43),ATR(44),RAD51(45),而CHK1/2(44)基因也可以赋予HR-deficient或BRCA-like表型。此外,大约有14%的PDACs大量结构性变化事件,导致基因组不稳定性和DDR不足(31日]。

受损的DDR信号经典一直的目标dna有害铂和烷基化等代理。代理干扰DNA修复,尤其是polyADP-ribose聚合酶(PARP)抑制剂,目前正在评估PDAC。PARP抑制剂结合化疗的临床评估(NCT01585805)正在进行中。最近,马球的结果研究表明,生殖系BRCA-mutated转移性PDAC患者实现疾病控制后至少16周铂一线化疗显著改善报告在PFS(7.4个月和3.8个月,人力资源0.53,95%可信区间0.35到0.82; )当随机接受olaparib安慰剂。虽然一个操作系统的好处是没有发现,这些结果提供依据的潜在临床应用治疗的一个新类小说在胰腺癌临床管理(46]。除了BRCA突变患者,HR-deficient病人代表另一个人可能从代理那里获得益处,目标DNA损伤修复的信号。

4.2。理解多见间质和胰腺导管腺癌的免疫微环境

PDACs包裹的多反应,形成一层纤维周围组织在原发性和转移性恶性肿瘤细胞病变(47]。这包括不同的蜂窝网络组件,包括癌症相关的成纤维细胞(保护),内皮细胞,免疫细胞和细胞外基质。战乱国家大部分的这些细胞,分泌细胞外基质蛋白如胶原蛋白、蛋白聚糖,纤连蛋白,矩阵metalloproteases,粘多糖(48]。而合成基质被认为是积分在促进肿瘤生长和转移除了形成物理屏障,促进了缺氧环境,限制药物渗透(49),有越来越多的证据表明,战乱国家可能抑制而不是促进PDAC肿瘤增长(50,51]。最近的观察证明重要的内部和在初选patient-derived CAF intertumoural异质性文化提供了洞察战乱国家的复杂性及其在多间质(作用52)和支持的假设战乱国家发挥上下文相关的作用PDAC肿瘤发生和发展。

尽管PDAC突变负荷相对较低的体细胞突变患病率中值1的突变/ megabase [53),大多数PDACs表达候选人neoantigens需要生成一个抗肿瘤反应(54]。此外,它已被证明在网上neoantigen预测肿瘤数量最高的neoantigens与最丰富的CD8 + t细胞浸润与最长的生存(55]。树突细胞的存在,一种抗原呈递细胞需要刺激t细胞反应,在PDAC罕见,往往是不成熟的,即使现在,影响肿瘤抗原识别和t细胞激活(56]。虽然PDAC肿瘤样本也展示强劲tumour-infiltrating淋巴细胞,活跃的免疫抑制机制由T调节细胞的存在,myeloid-derived抑制细胞(MDSCs),肿瘤相关巨噬细胞(tam)和抑制性细胞因子如TGF -β、il - 10和一氧化氮合酶对有效减轻t细胞反应(54]。鉴于这些免疫抑制机制,PDAC被视为immune-quiescent肿瘤。

恶性肿瘤细胞之间的时间允许相声,其基质成分和免疫细胞,形成一个动态环境,整个病程的发展。显然,理解多基质的作用及其免疫微环境是一个至关重要的步骤,在PDAC开发新的治疗靶点,提高药物输送,扩大免疫疗法在这个疾病的临床应用。

4.3。针对多基质的组件

兴趣最初关注针对Hedgehog途径,多过程的关键驱动因素。首次强调其承诺saridegib的组合时,刺猬抑制剂,和吉西他滨感应瞬态增加intratumoural血管密度和intratumoural吉西他滨的水平,从而提高员工的生存在一个patient-derived异种移植小鼠模型(57]。这些临床观察结果未能转化为临床效益在早期阶段的临床研究。进一步的研究已经表明,间质成分由Hedgehog途径采取行动限制,而促进肿瘤发生在PDAC [51,58),随后强调个人基质成分的多样化的角色构成挑战成功的药物开发。

粘着斑激酶(fak) nonreceptor酪氨酸激酶调节细胞内信号时间。他们经常在几个固体肿瘤晚期,包括PDAC、纤维化和免疫抑制有重要的调控作用时间在PDAC hyperactivated [59]。FAK抑制了抗增殖治疗在体外(60)和扩展对吉西他滨和nab-paclitaxel patient-derived异种移植模型(59]。这些临床观察集体形成的基础临床试验将FAK与trametinib抑制(NCT02428270),吉西他滨(NCT02546531)和pembrolizumab (NCT02758587)(表2和3)。临床前模型的固体肿瘤缺乏神经纤维瘤病2型(NF2)肿瘤抑制基因产物,梅林,表现出细腻敏感FAK抑制单一疗法(61年),这一发现也被重现在早期阶段的临床试验62年]。梅林不足是超过40%的PDAC指出,与不良预后相关因素,如更高的T台,增加淋巴结疾病和低分化组织学(63年]。的集成预测生物标记物的反应类似于梅林损失可能形成未来biomarker-selected试验的基本原理。

另一个开心的组件包含潜在的治疗目标在PDAC是透明质酸(HA),一个粘多糖基质中的矩阵。从结构上看,哈有多个吸引阳离子阴离子重复,导致渗透肿胀(64年]。肿瘤与高水平的HA有更高intratumoural间质凝胶流体压力充当障碍灌注,减少药物穿透癌细胞(65年]。在临床前模型的测试中,聚乙二醇重组人类透明质酸酶(PEGPH20)显示降低HA与后续孔隙流体压力和正常化reexpansion PDAC内微脉管系统的肿瘤(66年]。第二阶段评估表明,PEGPH20结合吉西他滨和nab-paclitaxel HA-high肿瘤患者特别有效,定义为细胞外基质公顷 肿瘤表面在任何强度(67年),和第三期临床试验正在进行亚组病人(NCT02715804)。有趣的是,与FOLFIRINOX PEGPH20给定的同时,没有组患者导致有害的操作系统结果和更高的利率 毒性(68年]。这些结果强调的重要性,认为个人联合治疗的选择组件的组合策略加剧和兴趣变得越来越普遍在这种肿瘤治疗方法。努力利用各种目标等多间质内血管生成、缺氧环境的时间和Wnt -β作为治疗目标连环蛋白通路也导致了负面结果(表2)。

4.4。扩展在胰腺导管腺癌免疫治疗的影响

虽然免疫抑制检查站已经改变了疾病与贫穷相关的肿瘤类型历史轨迹结果如黑色素瘤和非小细胞肺癌,这些结果没有复制anti-CTLA-4和anti-PD-L1代理作为单一疗法(69年,70年与PDAC[]或结合biomarker-unselected人群71年]。免疫抑制检查站(ICPi)目前只显示患者的错配修复(MMR)缺陷疾病,因为pembrolizumab获得tumour-agnostic批准后显示诱导反应跨多个肿瘤类型表型,包括PDAC [72年,73年]。的患病率MMR PDAC估计不足1至2% (74年),限制免疫抑制检查站的好处这个小比例的患者。

为此,各种组合策略旨在启动免疫反应在准备一直在探索PDAC ICPi治疗。例如,化疗促进树突状细胞招聘和激活(75年(除了肿瘤特异抗原的释放76年,研究评价的结合anti-CTLA4和anti-PD1 / PD-L1抗体与化疗正在进行(表3)。

其他组合包括代理商针对多基质,如PEGPH20和FAK前面讨论的。趋化因子受体C-X-C图案类型4 (CXCR4) / stromal-derived因子- 1 (CXCL12)是另一种结合ICPi候选人。癌症干细胞的趋化因子受体CXCR4表达入侵方面的司机发现了转移性行为和肝转移的发展的先决条件(77年]。CXCL12分泌战乱国家已被证明调解免疫抑制,及其与AMD3100抑制诱导t细胞快速积累和协同活动与anti-PD-L1治疗PDAC小鼠模型(78年]。早期临床II期临床试验正在进行中,结果报告,提单- 8040与pembrolizumab取得了7.5个月的中位操作系统接受这个作为二线治疗的病人中,(79年)(NCT02826486表3)。

髓细胞如tam和MDSCs免疫逃避的重要介质,这些被认为是潜在的治疗目标在PDAC耐克服先天免疫表型的希望。例如,碳碳趋化因子受体2型(CCR2)和集落刺激因子- 1受体(CSF1R)参与招聘和分化中的tam PDAC碰头。CSF1R或CCR2抑制药被证明能减少胰腺肿瘤启动细胞的数量,提高化疗疗效[80年],CSF1R抑制移植PD-L1和ICPi CTLA-4检查点分子反应81年]。CSF1R抑制剂目前正在评估结合免疫疗法和化疗(NCT02526017 NCT02777710)(表3)。

新型免疫目标,如与ICPi CXCR2轴也被评估。CXCR2轴的主要作用是调节中性粒细胞迁移到炎症的网站(82年],CXCR2在肿瘤信号边界是一个贫穷的预后指标在人类PDAC [83年]。CXCR2抑制被发现增加t细胞入口,提高灵敏度ICPi疗法结合使用在一个小鼠模型84年),提供一个理由去追求临床试验(NCT02583477)(表3)。

另一个目标认为PDAC布鲁顿的酪氨酸激酶免疫调节功能(对)杀人案,一个侦探的家庭nonreceptor酪氨酸激酶b细胞受体信号所需。对抑制剂,杀人案ibrutinib,也已被证明能够发挥antifibrotic影响多基质通过抑制肥大细胞活动(85年),以及增强细胞毒性t细胞活动与随后的响应能力增强化疗PDAC小鼠模型(86年]。尽管如此鼓舞人心的临床前数据,第三期临床试验随机试验病人吉西他滨/ nab-paclitaxel之间结合ibrutinib与安慰剂或吉西他滨/ nab-paclitaxel作为一线治疗转移性PDAC未能满足其主要端点PFS和操作系统(NCT02436668) [87年]。Acalabrutinib目前正在评估结合pembrolizumab在第二阶段层面,初步结果显示一个可接受的安全性和鼓励中抗肿瘤活性进行预处理PDAC患者人群(NCT0236048)(表3)。

各种类型的疫苗疗法也在积极开发。个性化肽旨在防止进步的宽容与吉西他滨也表明癌症相关抗原同时给出承诺(88年),但需要进一步调查来证明它的有效性和发展成一个可交付成果的治疗模式。另一个疫苗的方法是全细胞肿瘤疫苗,它使多个抗原有针对性的同时引出一个更健壮的t细胞反应。中研究最多的是GVAX,分泌gm - csf基因工程,一个细胞因子动员白细胞时间和生成大量免疫球蛋白(Ig) G和IGM反应(89年]。GVAX被认为是理想的引物对抑制检查站,为它增加免疫原性诱导t细胞浸润,形成三级淋巴聚集90年),以及移植PD-1 / PD-L1通路PDAC患者(91年]。基于两种疫苗的临床前数据表明顺序管理首先“'”免疫系统然后“刺激”t细胞诱导的免疫反应达到协同增强,GVAX和crs - 207,减毒活疫苗单核细胞增多性李斯特氏菌疫苗表达mesothelin,在第二阶段评估水平。这些结果表明扩展PDAC最小中毒患者的生存与这个组合(92年]。然而,政府独自crs - 207 / GVAX或crs - 207不等同于生存受益超过单药化疗预防转移PDAC队列(NCT02004262) [93年]。正在评估其临床潜力结合ICPi疗法目前正在调查(表3)。

此外,肠道微生物组的调制PDAC是一个新兴领域。癌胰腺被发现港口不同的和更丰富的肠道微生物群相比,在小鼠和人类的正常胰腺组织(94年]。使用抗生素细菌消融疗法已被证明是预防肿瘤形成,扭转intratumoural免疫耐受,并增加对免疫检查点封锁[94年]。在此基础上,与pembrolizumab甲硝唑和环丙沙星的耐药性的影响给予免疫激活患者手术可切除的胰腺癌组织中PDAC将在即将到来的试点研究调查(NCT03891979)。

进一步的免疫治疗方法是应用tumour-oncolytic病毒(TOVs)选择性地感染,复制,和溶解肿瘤细胞释放病毒粒子,可以随后感染邻近肿瘤细胞,这一过程强化炎症反应通过免疫原性细胞死亡95年]。细胞溶菌作用也释放病原体——以及有关的分子模式分子激活先天免疫反应,以及病毒和肿瘤相关抗原刺激的适应性免疫反应(95年]。腺病毒是迄今为止的最广泛的评估。给定,缟玛瑙- 015,一种腺病毒,有选择地溶解细胞中复制与p53异常,未能产生客观的反应一个阶段我intratumoural注射后的剂量升级研究或展览病毒复制的证据(96年]但结果2部分反应和疾病控制在8个病人管理与吉西他滨在一群21患者(97年]。第二阶段数据调查pelareorep、呼肠孤病毒结合吉西他滨诱导部分响应在一个病人( )和PD-L1 upregulation治疗后(98年),提出一种免疫调节效应在PDAC和提供一个理由追求联合治疗与免疫检查点封锁。Pelareorep结合pembrolizumab和单药化疗已经导致疾病控制在三个五可评价的患者复发转移患者PDAC可管理的安全性(NCT02620423)(表3)[99年]。

t细胞过继转移技术也正在调查PDAC的上下文中。嵌合抗原受体t细胞(CAR-T)疗法,它使用t细胞工程识别一个特定的肿瘤抗原,似乎是最有效的方法。CAR-T疗法针对MUC1 neoantigen表达式在各种癌症,包括PDAC已被证明证明有针对性的细胞毒性和改善生存在异种移植模型的PDAC [One hundred.),I / II期临床研究目前招聘(NCT02587689)。其他目标在临床评估mesothelin和癌胚抗原(NCT02465983 NCT02349724),前者有初步数据显示活动PDAC患者(101年]。

5。结论

先进的系统性治疗PDAC仍然具有挑战性。虽然临床试验导致生存收益增量收益近年来,显著改善患者的结果仍然难以捉摸了几十年。开发方法来改善病人选择的分辨率是至关重要的利用效益来源于现有疗法虽然我们等待新的治疗目标基质元素或时间充分评估和批准。同时,进一步转化和临床工作将推进我们对小说的理解至关重要的治疗目标和方法操纵免疫微环境,确保合理的成功翻译精确治疗诊所。最后,组合策略支持的声音生物原理具有潜力实现所带来的持久的未满足的需求这咄咄逼人的恶性肿瘤。

的利益冲突

卡罗琳方和艾玛·伯克没有利益冲突声明,商业、知识分子,或以其他方式。

确认

大卫·坎宁安接收来自阿斯利康研究经费,Celgene公司,落实拜耳,4 sc,克洛维,礼来,詹森,默克公司。从阿斯利康Naureen燕八哥已经收到了研究经费,百时美施贵宝,辉瑞公司;从阿斯利康旅行和住宿,百时美施贵宝,礼来,默克公司和罗氏公司;并从阿斯利康谢礼,礼来,默克,Servier。Naureen燕八哥是辉瑞公司的顾问委员会,阿斯利康,Servier。支持这项工作由国家卫生研究所(NIHR)生物医学研究中心(BRC)在皇家马斯登NHS信托基金会和癌症研究学院。

引用

1. f·布雷,j . Ferlay Soerjomataram, r·l·西格尔,l·a·托瑞和a . Jemal”2018年全球癌症统计数据:GLOBOCAN估计36癌症的发病率和死亡率全球185个国家,“CA:临床医生的癌症杂志》上,卷68,不。6,394 - 424年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. j.p. Neoptolemos, d·h·帕尔默,p . Ghaneh et al .,“辅助比较吉西他滨和卡培他滨与吉西他滨单药治疗切除胰腺癌患者(ESPAC-4):一个多中心、非盲、随机,三期试验中,“《柳叶刀》,卷389,不。10073年,第1024 - 1011页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. k . Uesaka n . Boku a Fukutomi et al .,“辅助化疗的s - 1与吉西他滨切除胰腺癌:第三阶段,非盲、随机,non-inferiority试验(JASPAC 01),“《柳叶刀》,卷388,不。10041年,第257 - 248页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. t·康罗伊·哈梅尔·m·Hebbar et al .,“FOLFIRINOX或吉西他滨作为胰腺癌的辅助治疗,”《新英格兰医学杂志》上,卷379,不。25日,第2406 - 2395页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. “胰腺癌生存|英国癌症研究中心的统计数据,”https://www.cancerresearchuk.org/health-professional/cancer-statistics/statistics-by-cancer-type/pancreatic-cancer/survival heading-Zero。视图:谷歌学术搜索
6. t·康罗伊f . Desseigne m . Ychou et al .,”为转移性胰腺癌FOLFIRINOX与吉西他滨《新英格兰医学杂志》上,卷364,不。19日,1817 - 1825年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. l . Rahib b·d·史密斯,r . Aizenberg a . b . Rosenzweig j . m . Fleshman和l . m . Matrisian”预测2030年癌症发病率和死亡:甲状腺的意想不到的负担,肝脏和胰腺癌症在美国,“癌症研究,卷74,不。11日,第2921 - 2913页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. j·m·j·h·a·伯3日摩尔安徒生et al .,“改善生存和临床效益与吉西他滨作为一线治疗晚期胰腺癌患者:一项随机试验,”临床肿瘤学杂志,15卷,不。6,2403 - 2413年,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. c . Louvet r . Labianca p·哈梅尔et al .,”吉西他滨联合铂与吉西他滨在局部晚期或转移性胰腺癌:GERCOR和GISCAD III期试验的结果,“临床肿瘤学杂志,23卷,不。15日,第3516 - 3509页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. c . m .罗查利马·m·r·格林r . Rotche et al .,”伊立替康加吉西他滨的结果没有生存优势与吉西他滨单药治疗相比,在局部晚期或转移性胰腺癌患者尽管肿瘤反应率的增加,”临床肿瘤学杂志,22卷,不。18日,第3783 - 3776页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. h . Oettle d·理查兹,r·k·拉马纳坦et al .,”第三期临床试验的培美曲塞+吉西他滨与吉西他滨在不可切除的患者或转移性胰腺癌,”《肿瘤学,16卷,不。10日,1639 - 1645年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. h·l . Kindler t . Ioka d . j . Richel et al .,“Axitinib加吉西他滨与安慰剂加吉西他滨在晚期胰腺癌患者:一项双盲随机三期研究中,“柳叶刀肿瘤学,12卷,不。3、256 - 262年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. m·j·摩尔·d·戈尔茨坦,j·哈姆et al .,”埃罗替尼+吉西他滨与吉西他滨在晚期胰腺癌患者:第三期临床试验的加拿大国家癌症研究所的临床试验集团”临床肿瘤学杂志,25卷,不。15日,第1966 - 1960页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. d·坎宁安洲,d . d . Stocken et al .,”第三阶段的随机比较吉西他滨与吉西他滨+卡培他滨在晚期胰腺癌患者,”临床肿瘤学杂志,27卷,不。33岁,5513 - 5518年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. d·d·冯·霍夫t·欧文平安险竞技场et al .,“增加生存在胰腺癌nab-paclitaxel +吉西他滨,”《新英格兰医学杂志》上,卷369,不。18日,第1703 - 1691页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. s . Pusceddu m . Ghidini m . Torchio et al .,“比较吉西他滨+ nab-paclitaxel的有效性和FOLFIRINOX转移性胰腺癌的一线设置:系统回顾和荟萃分析,“癌症,11卷,不。4 p。484年,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. e . g . Chiorean d·d·冯·霍夫j . Tabernero et al .,“二线疗法nab紫杉醇+吉西他滨或转移性胰腺癌患者的吉西他滨后,“英国癌症杂志》,卷115,不。2、188 - 194年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. h . Oettle h·里斯,j . m . Stieler et al .,“二线铂、叶酸和氟尿嘧啶与叶酸和氟尿嘧啶gemcitabine-refractory胰腺癌:从conko - 003试验结果,“临床肿瘤学杂志,32卷,不。23日,第2429 - 2423页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. 吉尔,y . j . Ko, c·克里普斯et al .,“PANCREOX:随机III期研究草酸铂联合氟尿嘧啶/亚叶酸及二线晚期胰腺癌患者中收到gemcitabine-based化疗,”临床肿瘤学杂志,34卷,不。32岁,3914 - 3920年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. a . Wang-Gillam c·p·李·g·Bodoky et al .,“Nanoliposomal伊立替康与氟尿嘧啶和叶酸在转移性胰腺癌先前gemcitabine-based疗法(NAPOLI-1):一个全球性、随机、非盲、三期试验中,“《柳叶刀》,卷387,不。10018年,第557 - 545页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. a . Wang-Gillam r . a .大j . t . Siveke et al .,“NAPOLI-1第三阶段研究脂质体伊立替康在转移性胰腺癌:最终的整体生存分析和特征的长期幸存者,”欧洲癌症杂志卷,108年,第87 - 78页,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. c . Almoguera d .柴田k . Forrester j·马丁,n . Arnheim和m . Perucho”大多数人类癌的外分泌胰腺包含突变c-K-ras基因,”细胞,53卷,不。4、549 - 554年,1988页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. d . Zeitouni y Pylayeva-Gupta、c . der和k·科比,“KRAS突变胰腺癌:不孤独的一种有效的治疗之路,“癌症,8卷,不。4,p。2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. e·范·卡特森、h·范·德·p·Karasek et al .,”吉西他滨+ tipifarnib的III期试验与吉西他滨+安慰剂在晚期胰腺癌相比,“临床肿瘤学杂志,22卷,不。8,1430 - 1438年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. g . Bodoky c . Timcheva d . r .腾出空间et al .,“一二期开放的随机研究,以评估的有效性和安全性selumetinib (AZD6244 - 142886[进行])与卡培他滨的晚期或转移性胰腺癌患者的一线吉西他滨治疗失败,”临床实验的新药,30卷,不。3、1216 - 1223年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. j . r .亲王b·g·海默j . o .公园et al。”一个随机、双盲、安慰剂对照试验trametinib,口服MEK抑制剂,结合患者的吉西他滨治疗转移性胰腺的腺癌,”欧洲癌症杂志,50卷,不。12日,第2081 - 2072页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. d b, a . Coveler s Zanon m . Reni和e . g . Chiorean”Biomarker-driven和胰腺腺癌的分子靶向治疗,”在肿瘤学研讨会,45卷,不。3、107 - 115年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. p·a·菲利普·j·贝内代蒂,c . l . Corless et al .,”第三阶段研究比较吉西他滨+西妥昔单抗和吉西他滨在晚期胰腺癌患者:西南肿瘤group-directed S0205群际审判,”临床肿瘤学杂志,28卷,不。22日,第3610 - 3605页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. r·a·莫菲特r . Marayati e . l .扁et al .,“虚拟显微解剖标识不同的肿瘤,stroma-specific胰腺导管腺癌的亚型,”自然遗传学卷,47号10日,1168 - 1178年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. e·s·克努森,e . m . O ' reilly j·r·布罗迪和a . k . Witkiewicz”遗传多样性的胰腺导管腺癌和精密医学的机会,“胃肠病学,卷150,不。1,48 - 63年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. n . Waddell m . Pajic a m。补丁et al .,“整个基因组重新定义突变的胰腺癌,景观”自然,卷518,不。7540年,第501 - 495页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. p·贝利,d . k . Chang k .第五次祈祷et al .,“基因组分析识别分子亚型的胰腺癌,”自然,卷531,不。7592年,47-52,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. e·a·Collisson a . Sadanandam p·奥尔森et al .,“胰腺导管腺癌亚型及其对治疗的反应不同,“自然医学,17卷,不。4、500 - 503年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. k·l·昂s e·菲舍尔r . e . Denroche et al .,“Genomics-driven精密医学先进的胰腺癌:从指南针试验初步结果,“临床癌症研究,24卷,不。6,1344 - 1354年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. a . l . Bredenoord h .聪明,j . a . Knoblich“人体组织在一道菜:瀑样技术的研究和伦理问题,”科学,卷355,不。6322年,文章eaaf9414, 2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. g . Vlachogiannis也是,a Vatsiou et al .,“Patient-derived瀑样模型转移性胃肠道癌症的治疗反应,”科学,卷359,不。6378年,第926 - 920页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. h . Tiriac p . Belleau d·d·恩格尔et al .,“瀑样分析识别常见的急救员在胰腺癌化疗,”癌症的发现,8卷,不。9日,第1129 - 1112页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. “家-精密Panc |精密Panc。”http://www.precisionpanc.org/。视图:谷歌学术搜索
39. d·福特·d·f·伊斯顿,d . t .主教,s . a .史蒂文和d . e . Goldgar,“在brca1突变携带者患癌症的风险,”《柳叶刀》,卷343,不。8899年,第695 - 692页,1994年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. j·b·格里尔和d . c .惠特科姆”,BRCA1和BRCA2基因突变在胰腺癌中的作用,“肠道卷,56号5,601 - 605年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. 霍尔特,a . Borgida a .多德et al .,“生殖系BRCA突变在一个大的诊断胰腺腺癌患者群,”临床肿瘤学杂志,33卷,不。28日,第3129 - 3124页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. m . c . Villarroel n . v . Rajeshkumar i Garrido-Laguna et al .,“个体化癌症治疗时代的全球基因组分析:PALB2基因突变和响应DNA损伤因子在胰腺癌,”分子癌症治疗,10卷,不。1,3 - 8,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. l . Perkhofer a·施密特·m·c·罗梅罗卡拉斯科et al .,“ATM缺陷产生基因组不稳定性糖分会让胰腺导管腺癌的细胞治疗导致DNA损伤,”癌症研究,卷77,不。20日,第5590 - 5576页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. j·史密斯,l .妈妈,n .徐和d·a·吉莱斯皮”第三章——ATM-Chk2和ATR-Chk1在DNA损伤信号通路和癌症,”癌症研究的进步卷,108年,第112 - 73页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. d·李·m·弗雷泽·b·埃文斯et al .,“单核苷酸多态性RecQ1 RAD54L, ATM基因与降低胰腺癌的生存联系在一起,”临床肿瘤学杂志,24卷,不。11日,第1728 - 1720页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. t·戈兰高地·哈梅尔·m·Reni et al .,“维护olaparib生殖系BRCA转移性胰腺癌的突变。”新英格兰医学杂志》上,卷381,不。4、317 - 327年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. c . j . Whatcott c . h . Diep江p . et al .,“粘连形成原发性肿瘤和转移性胰腺癌的病变,“临床癌症研究,21卷,不。15日,第3568 - 3561页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. m·f·b·尼尔森·m·b·莫特森,s . Detlefsen”关键球员在胰腺cancer-stroma互动:癌症相关的成纤维细胞、内皮细胞和炎症细胞,”世界胃肠病学杂志》上,22卷,不。9,2678年,页2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. p . j . Kleeff Beckhove,埃斯波西托et al .,“胰腺癌微环境,”国际癌症杂志》上,卷121,不。4、699 - 705年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. 公元前奥兹德米尔t . Pentcheva-Hoang j·l·卡斯滕斯et al .,“损耗carcinoma-associated成纤维细胞和纤维化引起免疫抑制,加速与减少胰腺癌症生存,”癌症细胞,25卷,不。6,719 - 734年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. 公元Rhim, p . e . Oberstein d·h·托马斯et al .,“采取行动抑制基质元素,而不是支持,胰腺导管腺癌,”癌症细胞,25卷,不。6,735 - 747年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. c . Neuzillet a . Tijeras-Raballand c Ragulan et al .,“国米,intra-tumoural异质性在癌症相关的人类胰腺导管腺癌的成纤维细胞,”《华尔街日报》的病理,卷248,不。1,51 - 65,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. l . b . Alexandrov s Nik-Zainal特区楔et al .,“签名人类癌症的突变过程”自然,卷500,不。7463年,第421 - 415页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. p·贝利,d . k . Chang, m . a .忘记et al .,“利用neoantigen景观胰腺导管腺癌的免疫疗法,”科学报告》第六卷,没有。1,第35848条,2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. v . p . Balachandran m .Łuksza j . n .赵et al .,“识别独特的胰腺癌neoantigen品质长期幸存者,”自然,卷551,不。7681年,第516 - 512页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. 巨大,m .宫本茂,y曹et al .,“CD8 +肿瘤浸润淋巴细胞CD4 +肿瘤浸润淋巴细胞和树突细胞改善胰腺腺癌患者的预后,”胰腺,28卷,不。1,pp. e26-e31, 2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. k . p .橄榄m . a . Jacobetz c·j·戴维森et al .,“刺猬信号增强的抑制胰腺癌的化疗小鼠模型中,“科学,卷324,不。5933年,第1461 - 1457页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. 王j·j·李,r·m·佩雷拉h . et al .,”刺猬信号抑制胰腺癌间质反应级数,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷111,不。30日E3091-E3100, 2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. h .江,美国对冲基金,b . l . Knolhoff et al .,“针对粘着斑激酶呈现胰腺癌对检查点免疫疗法,”自然医学,22卷,不。8,851 - 860年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. 答:女王,t . Ewachiw c·荣格et al .,“细胞外基质和粘着斑激酶信号调节在胰腺导管腺癌,癌症干细胞功能”《公共科学图书馆•综合》,12卷,不。7篇文章e0180181 2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. i m·夏皮罗诉n . Kolev c·m·维达尔et al .,”梅林缺乏预测FAK抑制剂敏感性:合成致命的关系,“科学转化医学》第六卷,没有。237年,第237条ra68, 2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. j . c的索里亚·h·k·甘,s p Blagden et al .,”第一阶段,药代动力学和药效学的研究GSK2256098,粘着斑激酶抑制剂,在晚期实体肿瘤患者,”《肿瘤学,27卷,不。12日,第2274 - 2268页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. m ., j .崔t .夏et al .,“梅林/ NF2抑制胰腺肿瘤的生长和转移通过衰减FOXM1-mediated Wnt /β连环蛋白信号。”癌症研究,卷75,不。22日,第4789 - 4778页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. b . p . Toole和m . g . Slomiany透明质酸:本构调节剂药物抗性和恶性肿瘤的癌细胞,”在癌症生物学研讨会,18卷,不。4、244 - 250年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
65. p p•普洛c·奎瓦斯a . e . Chang v . k .高尔d·d·冯·霍夫和s . r . Hingorani“酶针对基质的物理障碍治疗胰腺导管腺癌切除,”癌症细胞,21卷,不。3、418 - 429年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
66. a . m . a . Jacobetz d . s . Chan Neesse et al ., "透明质酸损害血管功能和药物输送在胰腺癌的小鼠模型,”肠道,卷62,不。1,第120 - 112页,2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
67. s . r . Hingorani l .郑a·j·布洛克et al .,“光环202:随机二期研究PEGPH20 + nab-paclitaxel /吉西他滨和nab-paclitaxel /吉西他滨在未经治疗的患者,转移性胰腺导管腺癌,”临床肿瘤学杂志,36卷,不。4、359 - 366年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
68. r·k·拉马纳坦s l·麦克唐纳p·a·菲利普et al .,“IB /二阶段随机研究FOLFIRINOX +聚乙二醇重组人类的透明质酸酶和FOLFIRINOX独自在转移性胰腺癌患者:SWOG S1313,”临床肿瘤学杂志,37卷,不。13日,1062 - 1069年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
69. r . e .皇家c . Levy k .特纳et al。”第二阶段试验单剂ipilimumab (anti-CTLA-4)局部晚期或转移性胰腺癌,”《免疫疗法,33卷,不。8,828 - 833年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
70. j . r . Brahmer s . s . Tykodi l .问:m . Chow et al .,”安全活动anti-PD-L1抗体在晚期癌症患者中,“《新英格兰医学杂志》上,卷366,不。26日,第2465 - 2455页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
71. e . m . O ' reilly D.-Y。哦,n . Dhani et al .,”一个随机的第二阶段研究durvalumab单一疗法,结合tremelimumab转移患者胰腺导管腺癌(mPDAC):阿尔卑斯山的研究中,“临床肿瘤学杂志36卷4 _supplement, p。217年,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
72. d·t·勒j . n . Uram王h . et al .,“PD-1封锁在错配修复缺陷的肿瘤中,“《新英格兰医学杂志》上,卷372,不。26日,第2520 - 2509页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
73. d·t·勒j . n . Durham k . n .史密斯et al .,“错配修复缺陷预测反应的固体肿瘤PD-1封锁,“科学,卷357,不。6349年,第413 - 409页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
74. a . m ., j·l·Humphris补丁,k .第五次祈祷et al .,“在胰腺癌Hypermutation。”胃肠病学,卷152,不。1,页68 - 74。e2, 2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
75. a . m .麦克唐纳w . j . Lesterhuis a Khong et al .,“肿瘤浸润树突状细胞表现出有缺陷的cross-presentation的肿瘤抗原,但被化疗逆转,”欧洲免疫学杂志,45卷,不。1,49-59,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
76. n·m·海恩斯,r·g·范德大多数r . a .湖和m·j·史密斯,免疫原性抗癌化疗作为一个新兴的概念,“当前舆论免疫学,20卷,不。5,545 - 557年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
77. p·c·赫尔曼·s . l . Huber t Herrler et al .,“不同的癌症干细胞的数量确定肿瘤的生长和转移性活动在人类胰腺癌,”细胞干细胞,1卷,不。3、313 - 323年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
78. c·切尔·j·o·琼斯,m . Kraman et al .,“针对CXCL12从FAP-expressing carcinoma-associated成纤维细胞与anti-PD-L1加强免疫治疗在胰腺癌,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷110,不。50岁,20212 - 20217年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
79. m·伊达尔戈r . Epelbaum b . m . Wolpin et al .,“1133 pd花絮”阶段试验的安全性和有效性评估提单- 8040和pembrolizumab转移性胰腺癌患者(PDAC)”《肿瘤学mdy288.006条,卷。29日,8补充,2018。视图:谷歌学术搜索
80. j·b·Mitchem d·j·布伦南,b . l . Knolhoff et al .,“针对肿瘤浸润的巨噬细胞减少肿瘤起源细胞,解除免疫抑制,并改善化疗反应,”癌症研究,卷73,不。3、1128 - 1141年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
81. 朱y, b . l . Knolhoff m·a·迈耶et al .,“CSF1 / CSF1R封锁重组肿瘤浸润的巨噬细胞,提高应对t细胞免疫治疗在胰腺癌模型检查站,”癌症研究,卷74,不。18日,第5069 - 5057页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
82. j·p·莫顿和o . j .桑塞姆,”CXCR2抑制胰腺癌:免疫治疗的机会?”免疫疗法,9卷,不。1、9 - 12,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
83. d·j·尼科尔斯k·威利,即讲究et al .,“AZD5069药理特性,慢慢可逆科学家趋化因子受体2拮抗剂,”药理学杂志》上的报告和实验治疗,卷353,不。2、340 - 350年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
84. c·w·斯蒂尔s a·卡里姆·j·d·g·利奇et al .,“CXCR2抑制严重抑制胰腺导管腺癌转移并增强免疫疗法,”癌症细胞卷,29号6,832 - 845年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
85. d . Masso-Valles t . Jauset e·塞拉诺et al。”Ibrutinib施加强有力的antifibrotic和抗肿瘤活动在胰腺腺癌小鼠模型,”癌症研究,卷75,不。8,1675 - 1681年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
86. a·j·甘德森m . m .金田t Tsujikawa et al .,”布鲁顿酪氨酸kinase-dependent免疫细胞相声驱动器胰腺癌症,”癌症的发现》第六卷,没有。3、270 - 285年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
87. m . Tempero d .哦,t . Macarulla et al .,“Ibrutinib结合nab-paclitaxel和吉西他滨作为一线治疗转移性胰腺癌患者:第三阶段的结果解决研究中,“《肿瘤学卷,30条mdz154.001 4补充,2019。视图:谷歌学术搜索
88. h . Yanagimoto h . Shiomi s Satoi et al .,“个性化肽疫苗接种II期研究,结合吉西他滨对无法切除胰腺癌患者,”肿瘤的报道,24卷,不。3、795 - 801年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
89. l .夏、d s Schrump和j . c . Gildersleeve”全细胞癌症疫苗诱导大碳水化合物和糖蛋白抗体反应,”细胞化学生物学,23卷,不。12日,第1525 - 1515页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
90. e·r·鲁茨·e·毕格罗et al ., a . a . Wu”免疫疗法将nonimmunogenic胰腺肿瘤转化为免疫原性免疫调节的焦点,”癌症免疫学研究,卷2,不。7,616 - 631年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
91. k.c.苏亚雷斯,a . a . Rucki吴〇〇et al .,“PD-1 / PD-L1封锁与疫苗疗法促进效应t细胞渗透到胰腺肿瘤,”《免疫疗法,38卷,不。1、1 - 11,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
92. d·t·勒a . Wang-Gillam诉Picozzi et al .,“安全与GVAX胰腺'和生存单核细胞增多性李斯特氏菌表达mesothelin (crs - 207)为转移性胰腺癌提高疫苗,”临床肿瘤学杂志,33卷,不。12日,第1333 - 1325页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
93. d·t·勒a . h . Ko z . a·温伯格et al。”结果阶段2 b、随机、多中心研究GVAX胰腺和crs - 207相比,化疗在成人以前治疗转移性胰腺癌(ECLIPSE研究),“临床肿瘤学杂志,35卷,4 _supplement, p。345年,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
94. s . Pushalkar m . Hundeyin d·戴利et al .,“诱导胰腺癌微生物促进肿瘤形成的先天和适应性免疫抑制,”癌症的发现,8卷,不。4、403 - 416年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
95. e·a·Chiocca和s . d . Rabkin溶瘤病毒及其应用癌症免疫疗法”,癌症免疫学研究,卷2,不。4、295 - 300年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
96. s . Mulvihill r·沃伦·a . Venook et al .,“安全性和可行性的注入E1B-55 kDa gene-deleted, replication-selective腺病毒(缟玛瑙- 015)的主要癌胰腺:第一阶段试验,”基因治疗,8卷,不。4、308 - 315年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
97. j·r·赫克特r·贝德福德·j·l·Abbruzzese et al ., " I / II期临床试验的瘤内内镜超声与静脉注射缟玛瑙- 015吉西他滨在不可切除的胰癌,”临床癌症研究,9卷,不。2、555 - 561年,2003页。视图:谷歌学术搜索
98. d . Mahalingam高尔,s . Aparo et al .,”第二阶段研究pelareorep (REOLYSIN®)结合吉西他滨对晚期胰腺癌患者,”癌症,10卷,不。6,160年,页2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
99. d . Mahalingam c . Fountzilas j·l·莫斯利et al .,”研究pelareorep结合pembrolizumab和化疗的病人(pts)和复发转移性胰腺的腺癌(地图),“临床肿瘤学杂志36卷4 _supplement, p。283年,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
100. 公元波西Jr .) r·d·施瓦布a.c. Boesteanu et al .,“工程汽车T细胞针对癌症相关Tn-glycoform膜的粘蛋白MUC1控制腺癌,”免疫力,44卷,不。6,1444 - 1454年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
101. g·l·比蒂m·h·奥哈拉,s·f·莱西et al .,“活动mesothelin-specific嵌合抗原受体T细胞在第一阶段试验对胰脏癌转移,”胃肠病学,卷155,不。1,29-32,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
102. d . v . t . Catenacci m . r . Junttila t Karrison et al .,“随机Ib / II期研究吉西他滨+安慰剂或vismodegib,刺猬通路抑制剂,在转移性胰腺癌患者,”临床肿瘤学杂志,33卷,不。36岁,4284 - 4292年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
103. A . h . Ko n . LoConte m·A·Tempero et al .,”一个阶段我研究FOLFIRINOX + ipi - 926,刺猬通路抑制剂,先进的胰腺腺癌、”胰腺,45卷,不。3、370 - 375年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
104. d·A·理查兹,j·斯蒂芬森,b . m . Wolpin et al .,“ipi - 926 Ib阶段试验,刺猬通路抑制剂,加上吉西他滨在转移性胰腺癌患者,”临床肿瘤学杂志,30卷,4 _supplement, p。213年,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
105. k·l·昂·e·麦克沃特,美国韦尔奇et al .,”第二阶段试验GSK2256098和trametinib晚期患者的胰腺导管腺癌(PDAC)(流动- 002试验,NCT02428270)”临床肿瘤学杂志36卷4 _supplement, p。409年,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
106. a . Wang-Gillam a·c·洛克哈特b . r . Tan et al。”第一阶段的研究defactinib结合pembrolizumab和吉西他滨在晚期癌症,”临床肿瘤学杂志卷,35条TPS505 4 _supplement, 2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
107. a . h . Ko e . g . Chiorean e·l·夸克et al .,“Ib剂量递增期研究的最终结果pri - 724, CBP /β-连环蛋白调制器,加上吉西他滨(GEM)在晚期胰腺癌患者(APC)作为二线治疗FOLFIRINOX或FOLFOX后,“临床肿瘤学杂志卷,34条e15721 15 _supplement, 2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
108. e . Dotan d·b·卡丹h . j .楞次et al .,”阶段Ib WNT抑制剂研究ipafricept (IPA) nab-paclitaxel (Nab-P)和吉西他滨(G)与以前未经治疗的患者(pts)四期胰腺癌(mPC),“临床肿瘤学杂志37卷,4 _supplement p。369年,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
109. e·范·卡特森、a . e . Hendifar m . Reni et al .,“全球第三阶段,随机、双盲、安慰剂对照研究评估聚乙二醇重组人类透明质酸酶PH20 (PEGPH20) + nab-paclitaxel和吉西他滨以前未经治疗的患者中,透明质酸(HA) -四期胰腺导管腺癌,”《肿瘤学第715条小贴士,卷。27日,Supplement_6, 2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
110. m . j .境外s . g . Reddy:希姆et al .,“随机二期试验(吉西他滨+ th - 302与吉西他滨在晚期胰腺癌患者,”临床肿瘤学杂志,33卷,不。13日,1475 - 1481年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
111. e·范·卡特森、周宏儒。楞次,j . Furuse et al .,“大师:一项随机,双盲的III期研究evofosfamide (Evo)结合吉西他滨(Gem)在以前未经治疗的患者(pts)转移性或局部晚期不可切除的胰腺导管腺癌(PDAC)”临床肿瘤学杂志34卷,第4007条,15 _supplement, 2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
112. h·l . Kindler d . Niedzwiecki d·霍利斯et al .,”吉西他滨+贝伐单抗与吉西他滨+安慰剂在晚期胰腺癌患者:癌症和白血病的III期试验B组(CALGB 80303),“临床肿瘤学杂志,28卷,不。22日,第3622 - 3617页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
113. k·佩雷斯,d . a .该j·m·克利里et al .,”阶段1 b的研究吉西他滨、nab-paclitaxel ficlatuzumab在晚期胰腺癌患者,”临床肿瘤学杂志卷,36条TPS4152 15 _supplement, 2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
114. D . j . Renouf n . c . Dhani p Kavan et al .,”加拿大癌症组PA.7试验:试验结果从一个随机的安全运行在第二阶段的研究吉西他滨(GEM)和nab-paclitaxel (Nab-P)与宝石,Nab-P, durvalumab (D)和tremelimumab (T)作为一线治疗转移性胰腺导管腺癌(mPDAC)”临床肿瘤学杂志36卷4 _supplement, p。349年,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
115. z . a·温伯格h . s . Hochster e·j·h·金et al .,“第一阶段研究的nivolumab (Nivo) +nab紫杉醇(nab- p) +吉西他滨(Gem)在晚期胰腺癌(APC),“临床肿瘤学杂志37卷,4 _supplement p。298年,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
116. a . Wang-Gillam a·c·洛克哈特b . r . Tan et al。”第一阶段的研究defactinib结合pembrolizumab和吉西他滨在晚期癌症患者,”临床肿瘤学杂志36卷4 _supplement, p。380年,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
117. j .德赛j . s . Kortmansky n h·西格尔et al .,“睡眠:Ib / II期研究平台的安全性和临床疗效评估癌症免疫疗法(CIT)的组合在胃肠道(GI)的癌症,”临床肿瘤学杂志卷,37条TPS467 4 _supplement, 2019。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
118. m . j .工头c·d·洛佩兹,A b·本森et al .,“随机第二阶段研究布鲁顿酪氨酸激酶(对)杀人案抑制剂acalabrutinib单独或与pembrolizumab转移性胰腺癌(mPC),“临床肿瘤学杂志34卷,第4130条,15 _supplement, 2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
119. Wainberg z s Piha-Paul j·卢克,大肠Kim j·汤普森和n . Pfanzelter”第一次在人类第一阶段剂量升级和扩张的新颖组合,anti-CSF-1受体(cabiralizumab)加上anti-PD-1 (nivolumab),在晚期实体肿瘤患者,”杂志对癌症免疫疗法,5卷,不。S3,第89页,2017年。视图:谷歌学术搜索
120. d·t·勒·t·s . Crocenzi j . n . Uram et al .,“随机二期研究安全、功效和胰腺GVAX疫苗的免疫反应(与环磷酰胺)和crs - 207有或没有nivolumab以前治疗转移性胰腺癌患者(恒星)”临床肿瘤学杂志,文章TPS4148 33卷15 _supplement, 2015。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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