术前血清IL6、IL8、TNF-α能否预测肝细胞癌的复发

摘要

目的。众所周知，治疗性切除仍是治疗肝癌的唯一有效方法。然而，全身炎症反应综合征往往与手术相关，这可能会影响肝癌患者治疗后的临床结局。本研究旨在探讨围手术期炎症介质与HCC复发风险的相关性。方法。本研究回顾性纳入2016年1月至2018年5月在中国人民解放军总医院肝胆外科行根治性肝切除术的157例组织学确诊的单发HCC患者(88例再次发生HCC)。预测复发的截止值由受试者工作特征曲线分析和约登指数的估计确定。采用Kaplan-Meier法评估无复发生存率(RFS)，采用log-rank检验比较组间差异。进行单因素/多因素分析，确定术后肿瘤复发的独立危险因素。结果。两组围手术期血清IL1、IL2、IL10水平无差异，而血清IL6、IL8、TNF-水平无差异α各组间水平有显著差异。术前血清IL6、IL8、TNF-水平较高α水平与较短的RFS显著相关。多因素分析发现，术前血清 ,术前血清 ,术前血清 ,微血管侵袭（MVI），和 是RFS的独立预测因子。结论。本研究证实术前血清IL6、IL8、TNF-水平较高α水平与HCC患者术后肿瘤复发风险显著相关。

1.背景

肝癌是第六大常见癌症，癌症死亡全世界的第四大原因，肝细胞癌（HCC）占的情况下75-82％[1]。在过去的十年中，虽然有些进步已经在肝癌的治疗中已取得根治切除仍然是肝癌患者唯一有效的治疗，这些患者预后较差。术后肿瘤复发的风险是这些患者谁根治切除的主要关注点。不过，也有改善肝癌患者的结果，迫切需要对肝癌患者术后肿瘤复发风险几显著的预测，和临床参数独立相关肿瘤复发的风险。

慢性炎症反应可能在癌症的演变过程中发挥重要作用，炎症介质是这些生理过程中的重要参与者[2,3.]。以往的研究表明，细胞因子在乳腺癌的发生过程中起重要作用[4,5，肺癌[6、胃癌[7,8，以及卵巢癌[9]。在这些细胞因子，白介素-6（IL-6）已被充分表征，并被认为是全身性免疫的重要元素[10]。一些临床研究证实，术前血清IL-6能预测多种肿瘤[临床结果11- - - - - -17]。除了IL6，白细胞介素-8 (IL8)和肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α)在癌症的演变过程中也发挥了重要作用[18,19]。此外，Porcelli等人提出，在胰腺导管腺癌患者中，血清IL8水平与吉西他滨/nabpaclitaxel的反应性显著相关，可作为该类患者预后的生物标志物[20.]。此外，Yu等人最近的一篇综述指出，非化解性炎症可能通过激活侵袭和转移、诱导基因组不稳定和血管生成、促进增殖和生存信号传导以及逃避免疫监控等方式促进了HCC的发展[21]。综上所述，血清炎症标志物可能与肿瘤复发有关，靶向细胞因子相关信号通路在上述癌症的治疗中可能具有一定的潜在价值。这些发现促使我们去研究炎症介质与HCC患者临床结局之间的关系。

在本研究中，我们的目标是探索围手术期炎症介质的动态变化，并定义炎症标志物和HCC患者的预后之间的关系。

2.方法

2.1。病人

我们回顾性纳入2016年1月至2018年5月在中国PLAGH肝胆外科行根治性肝切除术的157例组织学确诊的单发HCC患者(88例再次发生HCC)，本研究获得PLAGH医学伦理委员会授权。

入选标准:18岁及以上，经组织学证实的单发HCC，经常规治疗可逆转为A类或B类的Child-Pugh，已行根治性肝切除术，有完整的围手术期炎症介质资料。排除标准包括HCC以外的其他恶性肿瘤、非手术治疗和缺乏随访。

2.2。数据收集

我们收集了以下数据术前：人口统计学和实验室检查。操作参数包括手术时间，手术操作，Pringle法，和总失血量。根据该组织病理报告，我们确定了肿瘤的数量和大小，肿瘤分化，微血管侵犯（MVI），和肝硬化改变。血清IL-1，IL-2，IL-6，IL-8，IL-10和TNFα浓度通过IMMULITE®1000免疫分析系统（西门子医疗系统集团诊断，塔里敦，NY，USA）在术前和术后1天，第3，5量化和7的所有资料进行回顾从我们医院的原始病历收集。

所有患者均通过相同的手术团队由（期间1年手术后第1，第3，第6和第12个月，每6个月开始在2年）获得根治性切除，并接受定期随访门诊外科医生。在每次随访中，所有患者均接受实验室检查（如血清甲胎蛋白（AFP），丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST））和增强MRI检查。从我们的前瞻性数据库，并通过与患者及家属直接接触获得随访数据，以及后续的最后期限是2018月。

2.3。结果

本研究旨在探讨术前炎症介质和肝癌术后肿瘤复发风险之间的相关性。

次要目标包括调查围手术期炎症介质水平的变化，并确定无复发生存率的独立预测因子(RFS，肝切除术后至术后肿瘤复发日期(不考虑复发类型)或截止日期(2018年12月)计算为RFS)。

2.4。统计

连续变量描述为“ ”或中值（四分位数间距），适当地，并使用曼 - 惠特尼相比测试或学生的 -测试。分类数据以频率进行总结，并使用检验或Fisher精确检验。术前炎症介质和最大肿瘤大小之间的相关性，通过皮尔逊分析 。使用Kaplan-Meier法绘制RFS曲线，并通过对数秩检验进行比较。采用单因素/多因素Cox比例风险模型确定术后肿瘤复发的危险因素。通过ROC曲线分析和约登指数的估计，确定预测复发的最佳临界值。意义是由 ,双方。所有统计检验均采用SPSS 22.0软件进行。

3.结果

3.1。基线特征

本研究回顾性纳入了2016年1月至2018年5月间接受治疗性肝切除术的157例组织学确诊的单发HCC患者。在随访中，88例患者再次发生HCC。复发组和非复发组中位随访时间分别为24.0(16.0 ~ 30.0)月和24.0(17.0 ~ 27.0)月。

表格1描绘了从复发组或nonrecurrence组患者的基线特征。基线特征（年龄，性别，Child-Pugh评分，分化，肝硬化，HBsAg状态，手术时间，总失血量，AFP，ALT，AST，TBIL，以及手术方式）的复发组和nonrecurrence组之间的平衡，除此之外，复发组的最大肿瘤尺寸比nonrecurrence组更大（ 与 ; ),复发组MVI多见。

3.2。围手术期炎症介质的动态变化

术后血清IL1、IL2、IL6、IL8、IL10、TNF-变化α水平如图所示1。操作前，血清IL-6，IL-8和TNFα复发组浓度明显高于非复发组(IL6: 与 , ;IL8: 与 , ;和肿瘤坏死因子-α: 与 , ,，但各组间血清IL1、IL2、IL10浓度具有可比性(IL1: 与 , ;IL2: 与 , ;和IL10: 与 , ,分别)。术后第1天和第3天，血清IL6, IL8, TNF-α复发组的浓度仍然高于非复发组(术后第1天:IL6: 与 , ;IL8: 与 , ;和肿瘤坏死因子-α: 与 , ,分别;术后第3天:IL6 与 , ;IL8: 与 , ;和肿瘤坏死因子-α: 与 , ,分别地），而血清IL1，IL2，IL10和水平保持组（术后第1天之间是相似的：IL1： 与 , ;IL2: 与 , ;和IL10: 与 , ,分别;术后第3天IL1: 与 , ;IL2: 与 , ;和IL10: 与 , ,分别)。手术后五天，只有血清TNF-αα各组间浓度差异显著( 与 , ),血清IL1，IL2，IL6，IL8，IL10和浓度分别为组之间相当（IL1： 与 , ;IL2: 与 , ;白细胞介素6: 与 , ;IL8: 与 , ;和IL10: 与 , ,分别)。术后第7天，血清IL1、IL2、IL6、IL8、IL10、TNF-差异无统计学意义α组间浓度(图1(一)- - - - - -图1（f）; 对所有人）。

如表所示1，复发组的最大肿瘤大小为明显小于nonrecurrence组做大，MVI是复发组中更常见。为了排除影响最大的是肿瘤大小和MVI强加在术前血清炎症介质水平，我们由皮尔逊检查它们之间的相关性 。皮尔森分析显示，术前血清IL6，IL8和TNFα水平与最大肿瘤大小无关(图)图2（a）- - - - - -图2（c）白细胞介素6: , ;IL8: , ;和肿瘤坏死因子-α: , ,分别);术前血清IL6、IL8、TNF-均无相关性α水平和MVI状态（图图2（d）- - - - - -2 (f), , ,和 ,分别)。

3.3。生存和风险因素

数据3.- - - - - -5说明基于术前血清IL6、IL8和TNF-的相应无复发生存率α的水平。ROC曲线分析( ,0.712，和0.689，分别地）发现，最佳术前血清IL6，IL8和TNFα电平临界值复发的存在分别为8.45，68，和14.9，分别（图3 (f),4 (f),5 (f))。因此，将患者分为低(≤8.45 pg/ml; )或高(>8.45 pg/ml; )术前IL6，低(≤68 pg/ml; )or high (>68 pg/ml; )术前IL8，低(≤14.9 pg/ml; )或高(>14.9 pg/ml; )术前肿瘤坏死因子α。术前血清IL6、IL8、TNF-水平较高α水平与较短的RFS显著相关( (见图)图3（a）,4(一),5(一个))。此外，无论是MVI患者还是非MVI患者，术前血清IL6、IL8和TNF-水平均较高α水平与较短的RFS显著相关(图)图3（b）,3 (c),4 (b),4 (c),5 (b),5 (c))。最后，对于肿瘤最大的患者 或> 5cm，术前血清IL6、IL8、TNF-高α水平与较短的RFS显著相关(图)3 (d),3 (e),4 (d),4 (e),5 (d),5 (e))。

为了确定HCC患者RFS的危险因素，我们结合临床因素(年龄、性别、最大肿瘤大小、MVI、肝硬化、分化、HBsAg状态、AFP)和术前血清IL6、IL8、TNF-进行Cox比例风险分析α的水平。单因素分析显示术前血清 ,术前血清 ,术前血清 ,本研究, 与谁接受根治性切除肝癌患者RFS均显著相关（表2)。多因素分析发现，术前血清 (HR 4.42, 95% CI 2.58-7.58， ),术前血清 (HR 1.73, 95% CI 1.12-2.68， ),术前血清 (HR 5.48, 95% CI 2.18-13.81， ),MVI (HR 1.86, 95% CI 1.15-2.99， ),和 (HR 1.72, 95% CI 1.03-2.89， )HCC患者无复发生存率的独立危险因素是什么2)。

4。讨论

我们的结果显示术前血清IL6, IL8, TNF-α与肝癌患者术后肿瘤复发风险显著相关，单因素分析和多因素分析均显示术前血清水平与肝癌患者术后肿瘤复发风险显著相关 ,术前血清 ,术前血清 ,本研究, 是无复发生存率的独立预测因子。此外，无论是在MVI患者或不MVI患者，或在患者 or ≤5 cm, high preoperative serum IL6, IL8, and TNF-α水平与较短的RFS显著相关。因此，我们推断术前血清IL-6、IL8、TNF-α水平可作为HCC患者临床结果的潜在预测因子。

众所周知的是炎症和免疫介导的肿瘤进展中发挥了重要的作用[2,3.]。Casadei Gardini等研究表明，系统免疫炎症指数(SII，以血小板计数计算与接受索拉非尼治疗的晚期HCC患者的无进展生存期和总生存期呈负相关[22]。作为炎症反应的基本元素，IL-6是最典型的原始细胞因子之一;它不仅参与免疫调节，而且与肿瘤免疫微环境有关。在人体内，T细胞、内皮细胞、巨噬细胞、肿瘤细胞等多种细胞都可以合成IL6 [23]。在之前的研究中，Bromberg和Wang [23]他和卡琳[24表明IL-6可以通过激活核因子-促进HCC的发展κ转录的信号转换器和激活剂。此外，Porta等人[25]表明，循环IL6可被视为的肿瘤标记物HCC，和Wong等人。[26结论血清IL6水平高可以预测慢性乙型肝炎患者未来HCC的发展。与这些研究一致，本研究还发现术前血清IL-6水平高与HCC患者肿瘤复发风险相关。综上所述，术前血清IL-6水平可作为HCC患者肿瘤复发风险的预测因子。

除IL6外，我们还发现术前血清IL8和TNF-水平较高α水平与RFS显著相关。IL-8在癌细胞和肿瘤相关巨噬细胞中表达升高，提示IL-8可能在肿瘤微环境中发挥重要作用。临床部分研究表明，IL8参与了肿瘤的演变。如Welling等[27结论认为术前高血清IL-8与HCC的诊断相关，是独立的生存预测因子。此外，Lee等[28]表明，IL-8与其受体CXCR2可以向结肠癌的演变和促进转移。在机制上，以前的研究表明，IL-8可激活FOXC1的表达，导致CXCR1和CCL2的激活，它可以促进炎症和提高肝癌细胞的恶性[29]。也有很多研究表明TNF-与肿瘤坏死因子之间存在密切关系α和肝癌的发展[19]。总之，术前血清IL-8和TNF-αα水平可作为HCC患者肿瘤复发风险的预测因子。

术前血清炎症介质(如IL6、IL8、TNF-)α)可能与肝纤维化和肝硬化有关。如前所述，Xiang等[30.认为HLF/IL-6/STAT3通路在肝纤维化中起重要作用，Dirchwolf等[31的血清炎症介质(如IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL- 12和TNF-)α)肝硬变患者的血清水平明显高于健康对照组。此外，D’anzeo等证实了多种异常表达的mirna(如miR122、miR-494、miR-429)与HCC患者的预后相关。因此，需要进一步研究连接炎症介质和mirna的信号通路，靶向这些通路可能有助于治疗HCC [32]。

虽然已有研究探讨了炎症介质(如IL1、IL4、IL6、IL8、IL10)与HCC患者预后的关系，但很少有研究同时检测这些细胞因子。而本研究严格收集了围手术期炎症介质的数据，包括IL1、IL2、IL6、IL8、IL10、TNF-α，观察各组细胞因子的动态变化。此外，我们的发现结合其他研究结果显示术前血清IL6、IL8、TNF-α水平在HCC的发生发展中起重要作用。因此，这些细胞因子不仅可以预测HCC患者的预后，而且可以作为治疗的靶点。

我们的研究有几个局限性。首先，这是一项回顾性研究，因此我们不能避免一些潜在的偏差。其次，本研究只纳入了来自一个中心的患者，其样本相对较小，包括IL6、IL-8和TNF-α在进行大规模的前瞻性研究之前，不应作为新的预测因子。最后，有研究表明，在可切除的肝癌患者中，IL6与临床疗效无关[33，所以我们的结果需要在未来设计良好的研究中得到进一步验证。

5.结论

我们发现术前血清IL6、IL8、TNF-水平较高α肝细胞癌患者术后肿瘤复发风险与肝细胞癌患者术后肿瘤复发风险显著相关。因此，我们认为术前血清IL6, IL8, TNF-α可能预测肝细胞癌术后复发。

数据可用性

支持本研究结果的数据可从通讯作者处获得。

伦理批准

在涉及人类受试者的研究进行的所有程序均符合机构和/或国家研究委员会的道德标准，并与1964年赫尔辛基宣言及其后修订或类似的道德标准。

利益冲突

作者宣称，他们没有利益冲突。

作者的贡献

蔡华勇和张宇对这项工作的贡献是一样的。

致谢

本研究部分由国家自然科学基金(81670590)、国家重点研发计划(2017YFA0103003)、国家卫生健康委员会非营利性产业研究项目(201502014)资助。

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