多中心研究内镜下粘膜切除术后直接口服抗凝剂的出血风险

抽象

背景和宗旨。最近，直接口服抗凝剂（DOACs）已被广泛用于预防血栓栓塞。然而，术后出血（POH）与内镜下黏膜切除术（EMR）结直肠病变相关的主要并发症。在这个多中心研究，我们分析了DOACs相关POH的EMR后的发病率，并探讨相关的危险因素。材料和方法。这项研究是在8日的机构进行了一项多中心回顾性队列研究。该行EMR结肠病变，在这8个机构2016年10至9月2017年共有2062例患者进行分析。的情况下被分成4组：组DOAC（63例），华法林组（34例），抗血小板组（185例），和没有抗血栓药基团（1780案件）。在DOAC和华法林组的所有病变，内镜下裁剪被EMR之后进行。该DOAC组POH率，患者的临床特点，POH的危险因素，血栓栓塞，由于停止DOACs率都与其他群体相比。结果。POH率分别为7.9％（63分之5），2.9％（1/34），3.2％（185分之6），和0.6％（一千七百八分之一十一）在DOAC，华法林，抗血小板，和分别不抗血栓药基团，（与 ， )。危险因素方面，POH (mm)肿瘤尺寸明显大于无POH ( 与 ， )。有基于DOAC的类型POH的发生率没有显著差异。另外，没有血栓栓塞发生因DOAC治疗停止。结论。接收DOACs患者POH的显著率较高EMR比那些没有抗血栓药物后。

1.简介

随着日益增长的老年人口，接受抗血栓患者的数量在全球范围内增加[1]。同样地，结肠直肠瘤形成，例如结肠直肠癌和结肠直肠腺瘤的速率，被人口的老龄化，由于增加[2]。内窥镜粘膜切除术（EMR）用于去除结肠瘤形成世界范围内广泛进行[3]。同时，接受抗血栓形成的患者的数量随着在该结肠镜检查进行的年龄的增加[4]。因此，医生应该熟悉在接受这些药物的患者中执行EMR。

直接口服抗凝剂（DOACs）是已被用于预防脑血管疾病和深静脉血栓形成了近十年抗血栓药物[五]。在2018年，四类DOACs（达比加群，利伐沙班，阿哌沙班和edoxaban）的批准在日本使用。与华法林相比，DOACs具有优异的药理学性质，包括：（i）一个更好的和快速的剂量反应，（ⅱ）更小的个体之间的抗凝血活性维生素K摄入差，（ⅲ）没有影响，和（iv）非常少的药物的相互作用。然而，非程序性的胃肠（GI）出血的风险是与一些DOACs比华法林高[6]。

术后出血（POH）与EMR为结直肠肿瘤相关的主要并发症，并与那些没有接受抗血栓[相比，接受抗血栓药物的患者POH的风险增加报道7，8]。抗血栓药物，其中包括DOACs，在接受内镜手术的患者的管理已成为一个重要的问题，在美国胃肠内镜协会（ASGE），欧洲社会胃肠内镜（ESGE），英国学会消化科（准则被描述BSGE），以及日本消化器内窥镜学会（JGES）9-12]。然而，很少有大型的研究已经在采取四种DOACs患者评价EMR后POH的风险。此外，还有一个明显缺乏调查正在进行EMR患者POH多中心研究。

在本研究中，我们分析POH率后EMR与DOACs关联和评估相关的风险因素。

2。材料和方法

这项研究是在日本8个机构进行了一项多中心回顾性队列研究：医学北部医疗中心京都府立大学医学院的京都府立大学，福知山市医院，绫部市医院，京都九条医院，西日本铁路公司的大阪总医院，西阵医院和京都山城综合医疗中心。该行EMR对大肠肿瘤在这8个机构2016年10至9月2017年共有2062例患者进行分析。

的情况下被分成4组：组DOAC（63例），华法林组（34例），抗血小板组（185例），和没有抗血栓药基团（1780箱子）（图1)。该DOAC和华法林组包含在应用抗血小板coprescription案件。在DOAC和华法林组的所有病变EMR后接受内镜剪裁。在其他两组，根据运营商的决定是进行内镜下裁剪。

博爱医院，临床特点和血栓栓塞事件的发生率各组间进行比较。此外，病变POH为了分析DOAC情况下POH的危险因素进行了比较，那些没有POH。此外，DOAC组中，计算出的POH的速率为每一个具体的DOAC。

POH was defined when the hemoglobin level decreased by >2 g/dL or in cases of apparent bleeding or massive melena within 1 month after EMR [13]。血栓栓塞事件定义为急性冠脉综合征的发生，中风，肺栓塞或深静脉血栓形成从一周前EMR至一个月后的EMR。

根据对胃肠内窥镜日本消化器内窥镜学会指导方针患者服用抗血栓药物在2012年[进行抗血栓药物的管理11]。具体而言，DOACs被中止1天EMR之前，并在早上EMR后的第二天进行了再次给予。未定期进行肝素桥接。华法林与EMR之前肝素三至五天取代，和肝素的静脉输注之前EMR悬浮至少三小时。既华法林与肝素的管理又恢复了一天后EMR。当凝血酶原时间国际标准化比值（PT-INR）返回到在治疗范围肝素被中断。接受阿司匹林单药治疗部分患者出现他们的治疗由于血栓的高风险支取EMR之前三到五天，虽然其他人没有它撤回。噻吩并吡啶衍生物（噻氯匹定，氯吡格雷，普拉格雷和）被撤出5至7天。其它抗血小板剂（西洛他唑，二十碳五烯酸乙酯，沙格雷酯，贝前列素，和利马前列素α-环糊精包合物）撤一昼夜。抗血小板药物的给药EMR之后，重新开始的一天。

息肉的位置被分为三个部分：右路结肠（从盲肠到横结肠），左双面结肠（从降结肠乙状结肠），和直肠。形态学上，息肉是根据巴黎分类分为息肉和nonpolypoid病变[14]。通过EMR切除的标本放在福尔马林EN切除后集团组织。标本（苏木伊红染色）被授权病理学家评估。病理组织学诊断是根据结肠癌和日本Scosiety和直肠（JSCCR）。特别是，无梗锯齿状腺瘤和息肉（SSA / P）从根据JSCCR标准增生性息肉区分，如下：管道（1）扩张，（2）不规则分枝管道，以及（3）水平地布置基础管道（倒T形或L形）15]。当至少10%的病变具有上述3种表现中的2种时，就可以诊断出SSA/Ps。轻度和中度异型增生诊断为腺瘤，重度异型增生和粘膜内癌诊断为高级别异型增生(HGD)。当病变的腺体和细胞在切除的边缘未被发现时，阴性边缘被定义。

2.1。EMR

Ťhe patient’s bowels were prepared by the consumption of 1.0 L of highly concentrated polyethylene glycol solution (EA Pharma Co., Tokyo, Japan) or 2.0 L of polyethylene glycol solution the morning before the examination [16]。我们使用较低的GI型内窥镜具有单个信道。对于注射液，我们用生理盐水或0.13％HA解决方案。0.13％的HA溶液的制备是通过稀释NS 0.4％HA溶液（Mucoup，强生公司，东京，日本，或生化学工业株式会社，东京，日本）[17]。Various snares 15-25 mm in size were used with an automatically controlled high-frequency generator (VIO300D or ICC200, Erbe Elektromedizin Ltd., Tübingen, Germany, or ESG100, Olympus Co., Tokyo, Japan).

2.2。统计分析

使用曼 - 惠特尼进行统计分析检验和方差的单向分析（ANOVA）。连续变量，如患者年龄，肿瘤大小，用曼 - 惠特尼分析测试。分类变量，如POH率和其他端点，使用单因素方差分析。使用GraphPad Prism软件程序(ver)进行统计分析。6.0;GraphPad软件公司，美国加州拉霍亚市)。小于0.05有统计学显著。

3.结果

在DOAC，华法林，抗血小板，并没有抗栓组，平均年龄为 ， ， ，和岁(与 ， ）而男性的这一比例分别为66.7％（63分之42），67.6％（23/34），75.1％（185分之139），和61.8％（一千七百八分之一千一）（与 ， ）（表1)。有在平均息肉大小或右半结肠癌率四组间无显著差异。在DOAC组，每次DOAC（利伐沙班，阿哌沙班，edoxaban，和达比加群）的比例分别为44.4％（63分之28），25.4％（63分之16），19.0％（12/63）和11.1％（7/分别63），。在抗血小板组，单剂使用的比例为80.0％（185分之148），两药联合为18.9％（185分之35），和三药联合为0.1％（185分之2）。关于对抗血小板剂的类型，有使用其它抗血小板剂105箱子使用阿司匹林，噻吩并吡啶使用衍生物39例，63例。

在DOAC组，具有和不具有POH病变进行比较（表2)。目前还没有在形态学显著差异，肿瘤部位，组织学，或两个亚组之间的抗血小板coprescription。然而，具有和不具有POH病变（之间观察到息肉尺寸显著差异 与 ，分别; )。

POH的所有案件的总收益率是1.1％（2062分之23）。POH率分别为7.9％(5/63)， 2.9% (1/34)， 3.2%（185分之6），和0.6％（一千七百八分之一十一）在DOAC，华法林，抗血小板，和分别不抗血栓药基团，（与 ， ， 与 ， ）（数字2)。各组均未观察到血栓栓塞事件。关于DOACs的类型，我们分析了每个病灶的POH率。利伐沙班组、阿哌沙班组、埃多沙班组和达比加群组的总有效率分别为3.7% (5/135,95% CI: 1.21-8.43)和3.5% (2/57,95% CI: 0.4-12.1)、5.7% (2/35,95% CI: 0.7-19.1)、0% (0/29,95% CI: 0-11.9)和7.1% (1/14,95% CI: 0.18-33.8) ( ）（数字3)。

五个患者接受DOAC与POH的细节总结在表3。[Regarding the tumor size, 3 of them were ≥20 mm. There were no cases with coprescription of antiplatelets. POH occurred 1 to 10 days after EMR, and 2 cases experienced POH twice (Figure4)。

4。讨论

在这个多中心研究，博爱医院的电子病历后DOAC组的发生率为7.9％，明显高于无抗血栓药物组显著高。一个larger tumor size especially ≥20 mm was deemed a risk factor of POH in patients with DOAC.

Singh等。报道称，POH的息肉大肠肿瘤后的速率在服用氯吡格雷的患者比患者显著高于无它[18]。潘等人。报道，POH的，从而在患者结肠直肠瘤形成的治疗结肠镜检查之后接收低剂量阿司匹林率比在患者显著更高不接受低剂量阿司匹林，具有6.72的优势比（95％置信区间：1.8-25.7）19]。关于肿瘤的大小，Metz等人。报道称，使用阿司匹林是POH的独立危险因素EMR后结 在大小，为6.3 [比值比20.]。关于抗凝剂，回族等。报道，华法林使用是为EMR的独立危险因素与13.37的比值比（95％置信区间：4.10-43.65）〔21]。此外，我们以前报道，抗凝血剂使用（华法林和DOACs）是POH的内窥镜黏膜下层剥离术（ESD）结肠肿瘤后的独立危险因素，具有8.76的优势比（95％置信区间：1.24-30.19）〔22]。Yamashita等。另据报道，POH的ESD后在接收抗凝剂（华法林和DOACs）患者的速率结肠瘤形成比在未接受这种治疗[患者高23]。Niikura等人。在其全国范围日本诊断步骤相结合的数据库，POH为在接受DOACs（利伐沙班，edoxaban和达比加群）患者大肠腺瘤病治疗结肠镜检查后的速率比显著高于在未接受DOACs患者的分析发现。（15.3％（914分之140）与3.2％（344632分之11102）， ）[8]。相比之下，Yu等人。在调整了临床背景特征[后：报道，患者处方DOACs没有显著POH的风险EMR后增加，0.90的优势比（0.44-1.85 95％置信区间）24]。相反地​​，Yanagisawa等。报告说，在一个单一的机构进行了回顾性研究中，POH的息肉结肠肿瘤后在接收DOACs（利伐沙班，阿哌沙班，edoxaban和达比加群）患者的速率比在未接收到任何抗血栓形成剂的患者显著更高（13.8％（73分之10）与0.9％（218分之2）， ）[25]。

在本研究中，我们对四种DOAC进行了评估，并首次在多中心研究中报道了DOAC患者EMR后POH的高发生率。

关于相较于华法林产生了不同的结果，这取决于DOAC类型评估非程序相关的GI在DOAC用户出血的危险以往的研究。For example, dabigatran at 150 mg twice daily, edoxaban at 60 mg once daily, and rivaroxaban increased non-procedural-related GI bleeding compared to warfarin [26-28]。相比之下，一项研究表明，阿哌沙班没有增加POH [29]。在目前的研究，而POH的DOAC组的速度比华法林组高，这种差异并不可能是由于病例数贫穷达到统计学意义。

对于除了抗血栓药物POH的风险因素，一些报告发现肿瘤大小是一个危险因素[30.-32]。在本研究中，只有患者DOAC进行了分析，以及更大的息肉的大小被发现是POH的一个危险因素。特别是，肿瘤大小为3POH例DOAC组为≥20毫米。据我们所知，这是患者对POH地址危险因素的第一份报告接收DOACs。

关于类型DOACs的，在POH率没有显著差异每个病变EMR后DOACs中均指出，尽管没有接受edoxaban的病人，最近开发的DOAC，显示POH。Yanagisawa等。报告说，在POH按类型DOAC率没有显著差异，但病例数在他们的研究中相当小的[25]。关于达比加群，它是一种前药，不像其他DOACs，并保持为在胃肠道中的前体药物，有可能性，即达比加群可通过肠道细菌，从而抑制止血[被转化成其活性形式33]。另外，达比加群是唯一的抗凝血剂与低GI出血比上GI出血的比例较高[34]。达比加群因此可以与电子病历后，高风险的出血，以及相关联的。进一步的研究有望为证明POH的关于每个DOACs的差异。

本研究相关的一些限制。这是一个回顾性研究。一些数据，如息肉尺寸和每个组中的位置仅在与从医疗记录详细信息的情况进行了研究。使用 - 例如所述材料的注射液和圈套-以及机构之间不同的电单元设置。样品尺寸是相当小，虽然DOAC组中的病灶数超过了100的情况。无抗血栓组的平均年龄比其他抗血栓药物组显著年轻。在病人后台这种差异可能会影响POH的速度。在日本， 根据内窥镜医师的喜好，可通过热息肉切除或EMR切除大小。近年来，大部分病例均采用冷snare息肉切除术。在参与本研究的8个机构中，内镜医师对结直肠进行了EMR 在订单的大小，进行整块和R0切除。

五，结论

接收DOACs患者POH率较高EMR后大肠癌病变比那些没有接受任何抗血栓药物。较大的肿瘤大小尤其是肿瘤 是POH的患者DOACs的危险因素。随着老年人口的增长DOAC患者的数量正在增加。规定对这些患者内镜治疗时，我们必须小心。是需要的为了数据的进一步积累，以确定是否要DOACs的和接近EMR溃疡中止期间延伸到内窥镜防止POH中接收DOACs的患者。

数据可用性

用于支持本研究的结果，患者数据可从根据请求相应的作者。

利益冲突

所有作者都没有利益申报冲突。

致谢

我们感谢所有的分子学和免疫，医药京都府立大学，系的成员对他们与本研究的援助。

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