纤维蛋白原和白蛋白得分变化在术前治疗可以预测局部晚期直肠癌患者的预后

文摘

背景。纤维蛋白原(Fib)、白蛋白(铝青铜)水平的系统性炎症反应指标。Fib和减少铝青铜水平升高被认为是负面的不同类型的癌症的预后因素。在这里,我们探讨的预后价值的变化和新辅助化疗后(NCRT)血浆纤维蛋白原和血清白蛋白(FA)分数局部晚期直肠癌患者(表面)。方法。共有106名患者LARC接受NCRT其次是手术切除在金华市市政中心医院2011年至2015年间进行了分析。此外,血浆Fib水平和血清铝青铜NCRT前后收集。足总分数计算基于Fib和铝青铜级别一分为二的临床参考价值。患者被分为两组基于在NCRT足总分数的变化:在A组,足总得分下降或保持不变( ),在B组,足总分数增加( )。足总分数的变化与患者的结果。结果。增加足总分数与糟糕的无病生存期(DFS)和总生存期(OS)患者的表面。系统性故障的发生在B组高于A组(40.9%比19%, )。在多变量分析中,足总分数的变化,预处理癌胚抗原(CEA)水平,与病理分化独立预后参数DFS和足总得分和预处理CEA水平变化是独立的预后参数操作系统。结论。增加足总得分后NCRT消极是一个独立预后因子NCRT-treated LARC患者DFS和操作系统。

1。介绍

2018年,结直肠癌占了超过180万名新诊断病例和881000全球癌症相关的死亡1]。在中国,与结直肠癌相关的发病率和死亡率增加了在过去十年(2]。大约60%的直肠癌患者最初诊断为局部晚期肿瘤区域和/或远处转移。尽管多峰性疗法迅速改善,5年无病生存期(DFS)率在这类病人仍不满意3,4];远处转移是治疗失败的最突出的原因。因此,当务之急是探索承诺指标,可以识别局部晚期直肠癌(表面)和高复发风险的不利结果。

最近,越来越多的证据表明,恶性肿瘤患者的预后不仅取决于肿瘤的特征也在宿主因素,包括炎症和免疫水平和营养状况(5- - - - - -8]。此外,炎症相关的指标体系和营养的组合参数,如c反应蛋白/白蛋白(铝青铜)比(汽车),定义为铝青铜c反应蛋白的比例,和预后营养指数(句),计算基于铝青铜浓度和淋巴细胞计数,已报告是有用的预测在各种类型的癌症9,10]。纤维蛋白原(Fib)和铝青铜炎症标记物和被认为是有用的预后参数在几种类型的癌症。高水平的循环Fib已报告在食管癌与不利的结果,肺癌和结肠癌11- - - - - -13]。此外,低白蛋白血症已经与在各种恶性肿瘤(不良预后相关14,15]。最近,Fib和铝青铜级别的结合,可以反映凝血活性,系统性炎症、和营养状况,提出了一个有用的预后标记在各种恶性肿瘤(16- - - - - -18]。

然而,改变Fib和铝青铜的预后意义(FA)成绩在新辅助化疗患者(NCRT)表面的尚不清楚。因此,本研究旨在评估预后价值的变化在患者NCRT LARC足总分数。

2。方法

患者诊断为直肠癌(临床阶段II / III)接受NCRT和根治手术治疗意图在金华市市政中心医院从2011年1月至2015年12月。患者的血液、肝脏或肾脏疾病;自身免疫性疾病;感染;或其他恶性肿瘤和不完整的数据或失访被排除在外。总共106名患者符合入选标准包括和分析。这单中心回顾性研究伦理委员会批准的金华市市政中心医院。

最初的临床阶段被全结肠镜检查和评估骨盆磁共振成像。所有患者同时接受放射治疗中包括45 Gy 25分数超过5周,口服卡培他滨(1650毫克/米²1 - 14和22-35 / d)天。人们已注意到全肠系膜切除(时差)第5 - 11行手术放化疗(CRT)周后完成。所有患者推荐辅助化疗,从手术后大概3 - 6周的时间。6个病人(5.7%)没有接受辅助化疗由于身体状况不佳或拒绝,68名患者(64.2%)治疗4 - 6周期的铂和卡培他滨(XELOX)每3周后手术,和32名患者(30.2%)治疗4 - 6周期单卡培他滨。

后续进行每三个月为第一个2年,每6个月以下3年。局部区域复发被定义为任何涉及吻合的复发和淋巴管在盆腔和邻近器官。任何肿瘤远处转移被认为是盆腔外传播。DFS计算NCRT的第一天至疾病进展(局部区域复发或远处转移)或最后的随访。总生存期(OS)计算从第一天NCRT死亡时间或持续跟进。所有患者随访死亡或直到2019年3月。

所有患者的临床病理的特点被收集,包括年龄、性别、肿瘤距离肛门边缘,病理分化、TNM阶段,病理检查,和辅助疗法。术后病理肿瘤TNM (ypTNM)阶段使用TNM分类系统建议成立由美国癌症联合委员会国际抗癌联盟/结肠直肠癌TNM分期系统(第七版)。肿瘤争取降期可射频消融手术后被定义为ypT0 ~ 2 n0m0。病理完全缓解(pCR)被定义为ypT0N0M0。

血液样本检查前1周内CRT (pre-CRT)和在2 - 4周后CRT (post-CRT)。癌胚抗原(CEA)、糖类抗原胜负(CA19-9)、心房纤颤,铝青铜水平测量。和被认为是不正常的。英足总得分是基于血浆Fib和血清铝青铜水平决定的。根据我们医院参考,血浆Fib水平被一分为二成正常(≤4 mg / dl)和高(> 4 mg / dl)。铝青铜水平分为两类低(≤35 g / l)和正常(> 35 g / l)。患者高Fib和低铝青铜水平得分2。那些高Fib和普通铝青铜级别或正常Fib和低铝青铜水平得分1,和那些无伤大雅的谎言和铝青铜正常水平得分为0。

3所示。统计分析

所有统计分析使用社会科学统计软件包的版本19.0(美国SPSS Inc .,芝加哥,IL)。组间差异,临床病理的特点分析了卡方和费舍尔的确切的测试。使用学生的连续变量上的差异进行了分析 - - - - - -测试。生存曲线绘制使用kaplan meier方法,使用生存率较生存率进行比较。潜在的预后因素为生存结果被确定在多变量分析中使用Cox比例风险模型。被认为是具有统计学意义。

4所示。结果

4.1。病人特点和病理阶段

患者的临床病理学特征包含在表中给出的研究1。登记的106名患者中,74(69.8%)是男性,平均年龄是60岁(范围19 - 83年)。临床阶段II和III癌症被诊断为45(42.5%)和61年(57.5%)患者,分别。组织学检查发现腺癌101例。所有患者并发化疗和放疗。肛门边缘的肿瘤平均距离是5厘米(范围2厘米)。中位数时间完成NCRT手术58天(范围40 - 77天)。


		价值

年龄(年)	中位数(范围)	60 (19 - 83)
cTNM	II / III	45/61
病理学	腺癌、粘液性	101/5
ypT	0/1/2/3/4	24/5/46/29/2
ypN	0/1/2	80/18/8
聚合酶链反应	是/否	23/83
ypTNM	0 / I / II / III / IV	23/40/17/26/0
东航	中位数(范围)	3.20 (0.50 - -172.92)
CA19-9	中位数(范围)	11.40 (1.20 - -1022.50)
Pre-CRT Fib (mg / dl)	中位数(范围)	3.45 (0.50 - -6.84)
Post-CRT Fib (mg / dl)	中位数(范围)	3.37 (1.85 - -7.67)
Pre-CRT铝青铜(g / l)	中位数(范围)	40.35 (27.0 - -50.20)
Post-CRT铝青铜(g / l)	中位数(范围)	40.40 (23.4 - -51.90)
Pre-CRT足总得分	0/1/2	85/16/5
Post-CRT足总得分	0/1/2	75/24/7

pCR:病理完全缓解;东航:癌胚抗原;CA19-9:碳水化合物抗原胜负;CRT:化疗;心房纤颤:纤维蛋白原;铝青铜:白蛋白;费尔南多-阿隆索:纤维蛋白原和白蛋白。

NCRT和激进切除后,我们检查病理分期。ypT0患者的数量,T1、T2、T3、T4和24例(22.6%),5例(4.7%),46(43.4%)、29日(27.4%),2例(1.9%),分别为。病理观察淋巴结转移在26个病人(24.5%)。前台的yp阶段我的病人的数量或低于63 (59.4%)。pCR 23岁患者的人数(21.7%)。

4.2。足总分数的变化和临床病理因素之间的相关性

患者足总分数为0,1,2治疗之前是85,16日分别和5。患者的数量足总分数为0,1,2 NCRT是75后,24日,分别和7。患者分为两组:A组,post-CRT足总分数下降或不变而pre-CRT足总分数,在B组,post-CRT足总分数增加而pre-CRT足总分数。相应的病人特点展示在表2。更频繁地在B组患者老年人( ),有更高的post-CRT Fib水平( ),和较低post-CRT铝青铜级别( )。观察两组之间无显著差异的其他因素,如性别、肿瘤距离肛门边缘,组织学,CEA或CA19-9水平,手术,病理阶段,病理N阶段,淋巴血管侵犯(LVI)和神经周的入侵(句)。


	足总得分下降或保持不变( )	足总分数增加( )

年龄(年)			0.017
≤60	47	6
> 60	37	16
性			0.219
女	23	9
男性	61年	13
肛门边缘的距离(cm)			0.436
≤5	46	10
> 5	38	12
病理分化			0.938
嗯,适度	72年	19
不佳,粘液性	12	3
CEA (ng / ml)			0.872
≤5	55	14
> 5	29日	8
CA19-9 (ng / ml)			0.112
≤37	70年	15
> 37	14	7
病理T台			0.766
T0-2	60	15
T3-4	24	7
病理N阶段			0.825
N0	63年	17
N +	21	5
LVI			0.073
负	74年	16
积极的	10	6
句			0.730
负	70年	19
积极的	14	3
聚合酶链反应			0.303
是的	20.	3
没有	64年	19
前台的			0.971
是的	50	13
没有	34	9
Pre-CRT无伤大雅的谎言			0.051
Post-CRT无伤大雅的谎言			≤0.001
Pre-CRT铝青铜			0.649
Post-CRT铝青铜			0.003

pCR:病理完全缓解;东航:癌胚抗原;CA19-9:碳水化合物抗原胜负;CRT:化疗;LVI:淋巴血管侵犯;句:围神经的入侵;心房纤颤:纤维蛋白原;铝青铜:白蛋白;费尔南多-阿隆索:纤维蛋白原和白蛋白。独立的 - - - - - -试验是用于分析的连续变量。

4.3。足总分数的变化之间的联系和表面的患者的结果

所有患者随访期间中值为42个月(8 - 95个月)。有30例复发,到最后随访29人死亡。估计3 DFS和3年OS率分别为78.3%和84.9%,分别为所有的病人。增加患者足总分数较低3 DFS率比下降或不变足总得分(63.6%比82.1%, ;图1(一));同样,3年OS率显著降低患者增加足总得分比那些减少或不变足总得分(68.2%比89.3%, ;图1 (b))。

(一)

(b)

三年的局部区域recurrence-free生存(探测器)是整个群体的93.6%。三年的探测器没有明显不同的A组和B组之间(94.6%比90.0%, )。3年遥远metastasis-free所有患者生存时间)为81.0%。三年时间率在A组明显高于B组(84.5%比67.2%, )。

106例,局部复发发生在10个病人;5只(4.7%)患者出现局部区域复发,和5局部区域复发和远处转移。只有远处转移在20例(18.9%)病人中被观察到。在A组,16例患者(19%)出现远处转移(在5例5例肝脏,肺,骨在1例,腹膜后淋巴结1例,腹膜传播在1例,吻合和肝脏病人在2,和盆腔腹膜后淋巴结1例)。在B组9例(40.9%)出现远处转移在随访中(2例肝,肺在3例,腹膜传播在2例,盆腔和肺1例,腹股沟节点和盆腔淋巴结1例)。

4.4。Uni - DFS和操作系统和多变量分析

在单变量分析(表3)、病理分化、CEA和CA19-9水平,pCR,病理N阶段,争取降期可射频消融,足总分数的变化与DFS和操作系统有关。


变量		3 DFS		三年的操作系统

年龄			0.690		0.167
≤60	53	79.2%		83.0%
> 60	53	77.4%		86.8%
性			0.950		0.647
女	32	75%		84.4%
男性	74年	79.7%		85.1%
肛门边缘的距离(cm)			0.127		0.569
≤5	56	73.2%		82.1%
> 5	50	84%		88%
病理分化			0.008		0.030
好,适度	91年	81.3%		87.9%
差和粘液性	15	60.0%		66.7%
CEA (ng / ml)			≤0.001		0.001
≤5	69年	91.3%		95.7%
> 5	37	54.1%		64.9%
CA19-9 (ng / ml)			0.013		0.001
≤37	85年	83.5%		90.6%
> 37	21	57.1%		61.9%
病理T台			0.332		0.931
T0-2	75年	81.3%		85.3%
T3-4	31日	71.0%		83.9%
病理N阶段			0.001		0.005
N0	80年	85.0%		88.8%
N +	26	57.7%		73.1%
LVI			0.536		0.566
负	90年	78.9%		84.4%
积极的	16	75.0%		87.5%
句			0.980		0.537
负	89年	79.8%		84.3%
积极的	17	70.6%		88.2%
聚合酶链反应			0.024		0.033
是的	23	95.7%		95.7%
没有	83年	73.5%		81.9%
前台的			0.003		0.022
是的	63年	87.3%		90.5%
没有	43	65.1%		76.7%
足总得分			0.028		0.002
足总得分下降或保持不变	84年	82.1%		89.3%
足总分数增加	22	63.6%		68.2%

东航:癌胚抗原;CA19-9:碳水化合物抗原胜负;LVI:淋巴血管侵犯;句:围神经的入侵;pCR:病理完全缓解;CRT:化疗;费尔南多-阿隆索:纤维蛋白原和白蛋白。

在多变量COX回归分析(表4)、病理分化(HR 3.922, 95%可信区间1.519 - -10.125, ),预处理CEA水平(HR 5.741, 95%可信区间2.407 - -13.690, ),和足总分数的变化(HR 2.433, 95%可信区间1.102 - -5.375, )DFS的独立预后参数。预处理CEA水平(HR 3.832, 95%可信区间1.646 - -8.924, )和足总分数的变化(HR 3.325, 95%可信区间1.468 - -7.532, )是独立的预后参数操作系统。


	无病生存			总生存期
	人力资源	95%可信区间		人力资源	95%可信区间

病理分化(好,中等和差和粘液性)	3.922	1.519 - -10.125	0.005	2.592	0.972 - -6.9121	0.057
CEA (≤5 ng / ml和> 5 ng / ml)	5.741	2.407 - -13.690	≤0.001	3.832	1.646 - -8.924	0.002
CA19-9 (≤37 ng / ml比> 37 ng / ml)	1.566	0.704 - -3.484	0.272	2.022	0.879 - -4.650	0.098
病理N (N0 vs . N +阶段)	2.381	0.817 - -6.935	0.112	1.989	0.626 - -6.316	0.243
pCR (yes和no)	2.909	0.624 - -13.561	0.174	3.300	0.720 - -15.215	0.124
前台的(yes和no)	0.828	0.255 - -2.690	0.754	0.743	0.217 - -2.541	0.636
足总得分变化(下降或者不变与上升)	2.433	1.102 - -5.375	0.028	3.325	1.468 - -7.532	0.002

东航:癌胚抗原;CA19-9:碳水化合物抗原胜负;pCR:病理完全缓解;费尔南多-阿隆索:纤维蛋白原和白蛋白;人力资源:风险比;置信区间:机密间隔。

5。讨论

本研究的结果可以概括如下:(1)提高CRT后足总得分与高危患者的术后系统性失败的表面。(2)足总分数的变化是一个独立的预后参数LARC接受NCRT和根治手术患者。我们所知,这是第一个研究来评估患者的预后的影响足总得分变化表面。

血浆Fib函数是一个重要的coagulation-related蛋白质参与止血的维护。无伤大雅的谎言也是一种急性期蛋白参与炎症反应。一些炎性细胞因子,如白介素6 (il - 6)和il - 1,已经知道调节Fib合成(19,20.]。越来越多的研究表明,血浆Fib效用作为恶性肿瘤的重要因素,和高血浆Fib水平显著相关,不利的结果在几个癌症,包括卵巢癌、胰腺癌(21- - - - - -23]。此外,唐等人指出,升高血浆Fib水平与先进的肿瘤分期和预后不良相关在结肠直肠癌24]。然而,分子机制之间的联系Fib水平和肿瘤恶化尚未全面阐明。Fib调节肿瘤细胞的增殖、迁移、血管生成和转移通过直接绑定到的成员转化生长因子b (TGF-b)、血管内皮生长因子(VEGF)、纤维母细胞生长因子(FGF)和血小板源生长因子(PDGF)的家庭25]。无伤大雅的谎言可以抑制肿瘤细胞的识别肿瘤免疫细胞通过稳定cell-platelet粘连共轭,从而逃避宿主免疫系统的监控和促进肿瘤细胞的转移26]。

血清铝青铜通常被作为营养参数。麦克米伦等人表明,铝青铜浓度下降的最重要的原因在癌症不是障碍患者铝青铜合成或transcapillary泄漏率的增加,但是铝青铜的加速退化,继发于系统性炎症反应主机(27]。促炎细胞因子释放的肿瘤组织及相关炎症细胞,如il - 6和il - 4,会影响铝青铜在肝细胞合成,导致减少铝青铜级别(28]。因此,除了反映营养状况,铝青铜水平可影响炎症反应以及Fib水平。低白蛋白血症的临床疗效直肠癌也被调查。伊等人表明,铝青铜水平低与大肿瘤大小和距离转移(29日]。在431年的一项研究结直肠癌患者接受手术治疗,血清铝青铜级别被确定为一个可靠的预后标记为生存,与死亡的风险增加25%减少为每个5 g / l血清铝青铜级别(30.]。然而,前面提到的大多数研究集中于高血浆Fib水平或低血清铝青铜级别的预处理,有可怕的直肠癌患者的预后,没有考虑术前治疗期间的变化。因此,我们进行了本研究评估变化的临床意义,在足总分数的预测结果在表面的患者。

在这项研究中,我们发现,足总分数的变化与患者肿瘤结果LARC显著相关。我们还发现了这些变化对操作系统和作为一个独立的预后参数DFS在表面的患者。集团与足总得分在CRT差估计3 DFS(63.6%比82.1%)和操作系统(68.2%比89.3%)相比,该集团与减少或不变CRT后足总分数。患者足总分数增加了3.325倍的死亡风险而减少或不变足总分数。调整后,这一发现仍然显著为其它临床病理的因素,指出提高FA不良结果的分数作为一个独立的预后因素。这些结果可以通过临床和实验证据支持。首先,正如我们上面提到的,血浆Fib水平与结直肠癌肿瘤恶化,这表明有效的治疗可以降低肿瘤负荷,导致降低Fib水平。卡瓦依等人报道,高post-CRT Fib水平与CRT不良反应和无病生存期短,建议减少血浆Fib水平后NCRT构成良好的生物标志物来评估NCRT[的功效31日]。第二,铝青铜已报道有各种各样的抗癌特性,如抗氧化活性、DNA复制的稳定,抗炎作用[32]。降低血清铝青铜CRT后可能导致营养不良和疲软的免疫力,导致增加手术并发症,减少术后公差抗癌疗法,和延迟辅助化疗,每4周推迟辅助化疗死亡率增加14% (33]。此外,由于Fib和铝青铜水平是反映系统性炎症和营养状况,足总分数的增加可能指向一个有机微环境持续protumorigenic炎症和抗肿瘤免疫力减弱,有利于肿瘤恶化,导致操作系统和DFS差。由于这些原因,足总得分可以增加不良表面的患者的生存期的一项指标。

此外,我们的研究表明,与足总得分增加组包含更高比例的患者年龄> 60岁组与降低或改变足总分数。足总分数的变化与肿瘤病理阶段或组织学分级有关;因此,他们可能反映了主机状态而不是肿瘤生物学,随着年龄增加通常是与高水平的无症状炎症和增加促凝血的和促炎细胞因子的分泌。

NCRT结合时间手术大大改善了局部控制,导致远处转移术后失败的最突出的来源。因此,先发制人的识别高危患者的远处转移将帮助临床医生制定合适的治疗方案和后续计划。在这项研究中,一个显著的差异在两组之间的观察时间,用三年时间67.2%的速度在a组(B组和84.5% )。增加足总分数可能是一个系统性的复发的迹象。因此,尤其是在足总分数组增加,强化后续和仔细评估系统性失败应该建议,立即手术后辅助化疗或应考虑更积极的辅助化疗。

回顾我们的结论可能有缺陷的性质,我们的研究及其相对较小的样本大小。此外,随访时间不够长,平均随访时间短于4年。此外,我们定义的Fib和铝青铜截止值根据我们医院的参考价值。合适的截止值Fib和铝青铜的水平需要进一步探索。此外,Fib的变量和铝青铜可能受到其他条件的影响,如吸烟状况和饮酒,没有记录在这个研究。

总之,这是第一个研究报告,足总得分显著的变化与操作系统和DFS在直肠癌患者,与患者的足总分数增加操作系统和DFS更糟糕。虽然我们的研究需要进一步验证,目前的研究表明FA得分的变化可以用来预测NCRT-treated LARC患者的结果。

数据可用性

临床数据用于支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项工作是支持的科技研究项目金华(2019-3-014)。

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胃肠病学研究和实践