肛周佩吉特病:台湾一家机构17年的经验

摘要

目的。确定原发性或继发性肛周Paget病(PPDs)的发病率、预后和免疫表型(CK7、CK20、CDX2和GCDFP-15)。方法。二十三PPD患者被招募，包括10周初级和13个二级的PPD。PPD免疫表型进行了分析。结果。23例PPD患者中，男性14例(60.9%)，中位年龄75岁。3例复发(13.0%，2例原发性PPDs和1例继发性PPDs)， 2例侵袭性PPDs(8.7%，均为原发性PPDs)。继发性PPD中结肠直肠癌(CRCs)位于肛肠区9例，直肠区4例;5、2、4、2分别处于阶段I、阶段II、阶段III和不确定阶段。随访期间继发PPD患者CRC远处转移率I期为40% (2/5)，II期为0% (0/2)，III期为50%(2/4)。其他同步或异位恶性肿瘤包括胆管癌、尿路上皮癌、肛门直肠小细胞癌和未知的肝恶性肿瘤。1例原发性PPD患者死于侵袭性Paget病转移，3例继发性PPD患者死于CRCs转移。免疫组化染色显示原发性和继发性PPD患者CK7(7/10和6/13)、CK20(6/10和10/13)、CDX2(6/10和12/13)和GCDFP-15(3/10和0/13)阳性。免疫表型与同步CRC无统计学显著相关性( ，CK7、CK20、CDX2、GCDFP-15分别为0.650、0.127、0.068)。结论。PPD患者并发CRC的发生率并不低。对于初诊的PPD患者，应该考虑对CRC进行充分的调查。在本系列研究中，I期CRC合并PPD转移率更高，提示积极治疗和随访。PPD患者CK7、CK20、CDX2和GCDFP-15免疫染色结果不能预测原发性或继发性。

1.介绍

佩吉特氏病最初是在乳腺癌患者由詹姆斯·佩吉特爵士在1874年和描述后，他[随后被命名为1]。其特征是鳞状上皮内有恶性腺上皮细胞(Paget细胞)。Paget细胞是上皮内的大而苍白的细胞，含有浆内黏液液泡。Paget病相对罕见;主要发生在乳头乳晕(乳腺Paget病)，很少发生在外阴、肛周、会阴、阴囊和阴茎(EMPD)。肿瘤细胞的来源可能是毛囊、汗腺和皮脂腺[1，2]。PPD最早由Darier于1893年提出[3在第一例乳腺Paget病被报道19年后。PPD的发病率因其稀缺性而难以准确估计;然而，它被认为发生在所有Paget病例的不到1-6.5% [4]。肛周区域外阴后占EMPD出现约4.3％，并且是第二最常见的位置[五，6]。EMPD可分为原发性和继发性两种，具有相似的组织学，前者来源于皮肤，后者来源于肛门直肠或泌尿生殖道癌，并在上皮内扩散[7，8]。因此，PPD也可以不发生（主PPD）或者与（二次PPD）结肠直肠癌（CRC）9-11]。在患有继发PPD，皮肤表现将是最初症状与初级PPD的情况下，如红斑变化，瘙痒，烧灼感，或疼痛。我们不知道是否有可能根据任何其他临床调查前单独标本的皮肤在初诊患者PPD预测隐匿性恶性肿瘤。

近日，姜某等人。[12研究发现RAS/RAF和PI3K/AKT通路的激活可能在EMPD的发病机制中起重要作用。然而，基因检测的成本相对较高，因此对一般实验室不实用。免疫组化筛查对大多数实验室来说是更方便和经济的。在目前的概念中，原发性EMPD免疫表型通常为细胞角蛋白7 (CK7)+/细胞角蛋白20 (CK20)-/大体囊性病液蛋白15 (GCDFP-15)+，而继发性EMPD为CK7+/CK20+/GCDFP-15- [13-15]。但部分原发性EMPD患者表现为CK7+/CK20+/GCDFP-15免疫表型[13-15]，以及伯和仲EMPD情况之间的不同的免疫表型可能不那么清晰。PPD的免疫表型，包括CK7和CK20，已描述14，16]，有1例PPD伴CDX2免疫反应性报道[17]。但是，没有关于CDX2表达的PPD病例系列被发表;CDX2免疫组化在原发性和继发性PPD中的实际应用尚不清楚。本研究基于我们在台湾某三级中心17年的经验，旨在评估原发性和继发性PPD的免疫表型和长期预后。

2.方法

2.1。病例选择及病理检查

台北市荣民总医院制度审查委员会批准在放弃知情同意的情况下回顾性使用病人资料(VGHIRB no. 1)。2015-06-005 BC)。回顾性检索2000年1月至2016年12月在台北荣民总医院治疗的PPD患者的外科病理数据库和医疗记录。“肛周区”一词定义为“会阴肛门三角”[14]。并没有包括外阴和阴囊的PPD文件。只有病理证实PPD病例选择;这是不适合以下免疫组化研究小样本被排除在外。临床信息，包括年龄，性别，同时或异恶性肿瘤，复发性PPD间隔，结肠癌的初始TNM分期，和随访期间转移的状态，从该病历获得。所有患者在最初诊断PPD接受结肠镜检查，和任何可疑的结直肠癌恶性肿瘤还通过组织学证实。如果PPD是用连续的损伤与CRC或不连续的病变，但有一个同步CRC发现，它被视为“二次PPD。”否则，它是一个“主PPD。”所有的幻灯片由两位消化科专业病理学家（W-Y。L.和A. F.-Y. L.）审查。

2.2。免疫组化

所有纳入患者均行CK7、CK20、CDX2、GCDFP-15免疫组化染色。2μ每例患者肛周组织的m厚石蜡切片使用Leica Bond-Max自动染色机(德国Wetzlar Leica Microsystems GmbH)进行免疫染色。免疫组化的自动化程序包括使用脱蜡溶液脱蜡。随后，用柠檬酸溶液(pH 6.0)在100℃下孵育30分钟，然后用1:100稀释的CK7抗体(Leica, Newcastle Upon Tyne, UK)在25℃孵育15分钟。另一种方法是，使用Bond ER2溶液[乙二胺四乙酸(EDTA)， pH 9.0]在100℃孵育30分钟，然后用1:400稀释的CK20抗体(Leica, Newcastle Upon Tyne, UK)在25℃孵育15分钟。或者，用EDTA (pH 9.0)在100℃条件下提取抗原20分钟，然后用1:800稀释的CDX2抗体(Thermo, Fremont, CA, USA)在25℃条件下孵育15分钟。另外，用EDTA (pH 9.0)在100℃下提取抗原20分钟，然后用1:150稀释的GCDFP-15抗体(Leica, Newcastle Upon Tyne, UK)在25℃下孵育30分钟。使用Bond Polymer Refine检测试剂盒进行可视化。局灶阳性染色定义为在肿瘤细胞≤50%的情况下>表达高于阴性对照10%。免疫染色结果由两名病理学家(y.l - c.w.和w.l - y.l .)评估。

2.3。统计分析

免疫组化染色结果与原发性或继发性PPD的相关性采用双侧Fisher精确检验进行比较。在统计分析中，焦点阳性结果占阳性结果。统计分析使用IBM SPSS Statistics for Windows, version 24.0 (IBM Corp.， Armonk, NY, USA)。< 0.05为差异有统计学意义。

3.结果

纳入台北荣民总医院2000 - 2016年经组织分析确诊的24例PPD患者。但有1例患者因标本太小无法进行免疫组化分析而被排除，留下14例男性(60.9%)和9例女性(39.1%)，年龄50 ~ 88岁(平均73.7岁;中位数:75年)。原发性PPD 10例，继发性PPD 13例。两组患者的人口统计资料汇总在表格中1和2,分别。10例原发性PPD患者中，2例(20.0%)为有创性PPD, 1例和9例为无创性PPD。原发性PPD中还发现其他恶性肿瘤，包括1例胆管癌(异位性，自PPD诊断开始11年)，1例尿路上皮癌(异位性，2年)，1例肛门直肠小细胞癌(异位性，3年)。13次产后抑郁症的情况下,10连续损伤了CRC(76.9%, 8与粘液腺癌与腺癌和2)在3没有连续损伤但同步CRC(23.1%, 1与粘液腺癌与腺癌和2)在产后抑郁症的诊断。此外，有1例继发性PPD患者伴有未知的肝恶性肿瘤(同步，没有组织学诊断，临床和影像学上倾向于原发性肝肿瘤;该患者同时患有肛肠腺癌)。继发性PPD患者连续或同步CRC发生位置、组织学亚型、TNM初始分期、远处转移发生间隔时间见表3。9例CRCs位于肛肠区，4例位于直肠;I期5例，II期2例，III期4例，2例因失去随访或拒绝进一步评估和治疗而分期不确定。在13例继发性PPD患者中，有4例(30.8%)在随访中有远端CRC转移。在5例I期CRC患者中有2例(2/ 5,40%)发现远处转移，II期CRC患者中没有发现远处转移(0/ 2,0%)，4例CRC期患者中有2例(2/ 4,50%)发现远处转移。

原发性和继发性PPDs的形态学和免疫表型也在表格中记录1和2;PPD的代表性组织学及免疫组化染色方式见图1。之间的主要PPD的情况下，有7/10例（70.0％）与CK7，6/10例（60.0％）与CK20，6/10例（60.0％）与CDX2，和3/10例（30.0％）与GCDFP-15的免疫反应，分别。在另一方面，有6/13（46.2％），10/13（76.9％），12/13（92.3％），和0/13（0.0％）与CK7阳性，CK20阳性，CDX-2阳性，和分别GCDFP-15阳性在二次PPD的情况。的免疫组织化学分析和同步CRC的存在的结果进行分析，并且总结在表4。CK7，CK20，CDX2和GCDFP-15免疫组化染色的初级和二级PPD的区分免疫表型的应用是不是在我们的情况下，统计学显著（ ，CK7、CK20、CDX2、GCDFP-15分别为0.650、0.127、0.068)。

4.讨论

在此，我们报告了23位在台湾一家三级护理中心17年间所遇到的PPD患者，包括初级和次级病例。据我们所知，这是目前亚洲最大的PPD系列，与目前发表的其他文献相比数量位居第二[4，10，11，14，16，18，19]。PPD是一种相对罕见的疾病，被认为起源于肛周皮肤的大分泌腺[8，20，21]。还有不到200例文献报道。一般来说，这种情况的临床表现并不具体，常见的症状包括皮肤，发痒的红斑变化，灼热，疼痛，出血[19]。PPD与异位性或同步性CRCs同时发生的报道有限;然而，这些罕见的疾病被认为预后较差。EMPD治疗虽采用手术、放射治疗、光动力治疗、局部利米喹莫特、常规化疗和靶向治疗，但对于包括PPD在内的晚期EMPD尚无标准的治疗方法[22]。产后抑郁症的自然病程也不清楚。因此，我们记录了23例原发性或继发性PPD患者的临床和病理特征。

在我们的病例系列中，有10例原发性PPD，其中3例合并其他异位恶性肿瘤，即原发性PPD。、胆管癌、尿路上皮癌和直肠小细胞癌(表)1)和13例继发性PPD为连续病变或同步CRCs(包括1例同步肝肿瘤)(表)2)。因此，几个PPD患者（16/23，69.6％）在初始诊断或在随访期间有一个潜在的恶性肿瘤。几乎所有这些PPD患者寻求医疗帮助因皮肤症状包括皮肤上的红斑变化，发痒，灼热，疼痛开始。考虑到PPD底层CRC的相对高的可能性，我们强烈建议，一旦PPD被诊断应当进行结肠镜检查。

值得注意的是，在13例继发性PPD患者中，4例在随访中有远端CRC转移，其中2例(患者16和19;(2/ 4,50.0%)3)。虽然病例数太小，无法确定统计学上的显著差异，但在我们的研究系列中，I期CRC患者发生远处转移的比例明显高于此前报道的发病率[23]。治疗与PPD患者谁拥有早期CRC时，这一发现提出了更加谨慎的必要性。如果CRC与PPD有更积极的临床过程，更积极的干预措施，例如辅助化疗和更紧密的后续将需要避免复发和远处转移，即使没有在最初诊断淋巴结转移。另外，其它的同步或异恶性肿瘤，如胆管癌和泌尿道上皮癌，也在我们的系列观察。更广泛的调查，包括计算机断层扫描和正电子发射断层摄影，也可以考虑患者的PPD以筛选其它潜在的恶性肿瘤。

在这项研究中，我们还从患者伯或仲PPD获得的皮肤组织进行免疫组织化学分析为CK7，CK20，CDX2，和GCDFP-15。诺瓦克等人。[165例PPD患者中有3例并发直肠腺癌，3例患者均表达CK7+/CK20+/GCDFP-15-。另外2例原发性PPD表现为CK7+/CK20-/GCDFP-15+。Goldblum and Hart [14[[endnoteref: 15]]同样研究了11例PPD病例，其中5例PPD继发直肠腺癌患者表达CK7+/CK20+/GCDFP-15-。同时，6例原发性PPD中2例表达CK7+/CK20+/GCDFP-15-， 4例表达CK7+/CK20-/GCDFP-15+。目前，Sisodia等人仅在1例PPD中报道了CDX2的免疫反应性[17]。我们的研究显示，对于CK7，CK20，CDX2，和GCDFP-15在初级和次级PPD情况下免疫反应分别为70.0％和46.2％，60.0％和76.9％，60.0％和92.3％，和30.0％对0.0％，分别。既不CK7，CK20，CDX2，也不GCDFP-15是统计显著相关的原发性和继发性PPD（ ，0.650，0.127，和0.068，分别;表4)。在继发性PPD患者中，CDX2+(12/13, 92.3%)免疫表型高达12例，仅有1例(患者22;1/13, 7.7%)有CK7+/CK20-/CDX2-/GCDFP-15免疫表型。但仍有6例原发性PPD患者CDX2阳性，且所有PPD患者的CDX2免疫表型与CRCs的发生比较也不显著。此外，GCDFP-15的表达仅在原发性PPD患者中观察到，但原发性(3/10)和继发性(0/13)PPD患者之间的差异仍不具有统计学意义。在我们的病例系列中，PPD患者的CK7/CK20/CDX2/GCDFP-15免疫表型并不能很好地准确区分原发性和继发性PPD。根据免疫组化染色和临床表现，PPD仍然是一个免疫组化的异质性和复杂性实体。由于PPD免疫表型不同，CRCs发生率较高，因此建议所有PPD患者均进行结肠镜检查。

有我们的回顾性研究一些限制。首先，它是由像所有的回顾性研究选择偏倚的限制。其次，包括患者的数量还是比较少的，虽然它是第二大目前已发表的研究。此外，我们并没有在这项研究中进行遗传分析，以找出这些PPD的遗传信息。

虽然在我们的系列呈现案件数量是有限的，我们认为，这项研究提高了我们的临床表现和免疫组织化学染色为PPD的认识。此外，这些研究结果作为癌症和PPD患者预后不良之间的潜在联系的重要提醒。PPD的箱子续报告是用于识别由该风险分层可以，以及用于阐明疾病的性质来进行可靠的参数是必不可少的。

5。结论

我们的研究结果表明，PPD患者表现出相对高并发CRC和其他异恶性肿瘤的发生，他们需要多学科治疗，并长期随访。从患者的PPD得到的组织会表达CK7，CK20，CDX2和GCDFP-15与免疫污渍;然而，这种染色不是在预测PPD是伯或仲（无论是作为一个连续的损伤与CRC或与同步CRC）是有用的。在次级PPD的情况下，T1或T2淋巴结阴性的CRC（阶段I）无创PPD可以指示用于CRC转移的潜力。可能需要更积极的监测，对这些患者，即使患者的CRC起初并不时已是晚期。

数据可用性

支持这一研究结果的数据是不公开因受到限制。

信息披露

初步结果在2017年3月美国和加拿大病理学学会在美国德克萨斯州圣安东尼奥举行的年度会议上公布(会议信息:海报会议V #87，周三上午)。

的利益冲突

作者声明没有利益冲突。

致谢

感谢台北市荣民总医院结直肠外科和台北市荣民总医院病理与检验科叶宜臣医生支持本研究的数据修正与分析。我们也感谢吴兴菊博士和李明聪博士(台湾显示Chwan卫生保健系统研究助理中心)编辑和支持本研究的统计分析。

参考

1. J.佩吉特，《论乳腺癌之前的乳晕疾病》，CA:临床医生的癌症杂志第21卷，no。第303-304页，1971年。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
2. J. Lloyd和A. M.弗拉纳根，“乳腺及乳房外佩吉特氏病”临床病理学杂志第53卷，no。2000年，第742-749页。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
3. J. C. P.达里耶，“苏尔未CAS德maladie德佩吉特德拉区域perineoanale等scrotale，”纪事dermatologie和de syphiligraphie，第4卷，第25-31页，1893年。视图:谷歌学术搜索
4. I. D. Kyriazanos，N. P.斯塔莫斯，L. Miliadis，G Noussis和C. N. Stoidis，“肛周区域的特乳腺佩吉特氏病：文学强调手术管理技术的审查，”肿瘤外科第20卷，no。2011年，第61 - 71页。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
5. 钱达，“乳房外佩吉特病:预后及与内部恶性肿瘤的关系”，美国皮肤病学会杂志卷。13，没有。6，第一〇〇九年至1014年，1985。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
6. a . Karam和O. Dorigo，“侵入性卵巢外Paget病患者大队列的治疗结果，”妇科肿瘤卷。125，没有。2，第346-351，2012。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
7. J. Kanitakis，“乳腺及乳房外佩吉特氏病”欧洲皮肤和性病学会杂志第21卷，no。5, 581-590页，2007。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
8. w·d·詹姆斯,Weedon的皮肤病理，丘吉尔·利文斯通·爱思唯尔，伦敦，第4版，2015年。
9. M. N. Al Hallak和N. Zouain，《肛周佩吉特病》，病例报告消化科第3卷，no。3, 332-337页，2009年。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
10. O. Isik, E. Aytac, J. Brainard, M. a . Valente, M. a . Abbas，和E. Gorgun，《肛周佩吉特病:一个机构的三十年经验》，国际期刊大肠疾病第31卷，no。1，第2342条，2016年第29-34页。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
11. Lian P.， Gu W. L.， Zhang Z.等，“直肠癌伴肛周Paget病的回顾性分析”，世界胃肠病学杂志卷。16，没有。23，页。2943年至2948年，2010。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
12. Z.康，徐楼，问：A.张某等人，“在乳房外Paget病及其临床意义癌基因突变，”国际癌症杂志卷。132，没有。4，第824-831，2013。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
13. J. Perrotto, J. J. Abbott, R. I. Ceillry, I. Ahmed，“免疫组织化学在区分原发性和继发性Paget疾病中的作用，”美国皮肤病理杂志第32卷，no。2, 137-143页，2010年。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
14. J. R.·戈德布拉姆和W. R.哈特，“肛周佩吉特氏病：组织学和11例，无相关直肠腺癌免疫组化研究”美国外科病理学杂志第22卷，第2期。第170-179页，1998年。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
15. 高德布伦、哈特，“外阴佩吉特氏病:19例临床病理及免疫组化研究”，美国外科病理学杂志第21卷，no。1997年，第1178-1187页。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
16. M. A. Nowak, P. Guerriere-Kovach, A. Pathan, T. E. Campbell，和L. M. Deppisch，“肛周Paget病:用免疫组织化学研究区分原发和继发病变，包括总囊性病液蛋白15和细胞角蛋白20的表达，”病理与检验医学档案卷。122，没有。12，第一〇七七年至1081年，1998年。视图:谷歌学术搜索
17. S.西索迪亚，R. Boushey，G. Lee等人，“肛周Paget样上皮内癌，”病例报告消化科第11卷，no。1，第109-113页，2017。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
18. J. M. Sarmiento, B. G. Wolff, L. J. Burgart, F. A. Frizelle, D. M. Ilstrup，“佩吉特氏病的肛周区域-一种侵袭性疾病?”结肠直肠和疾病第40卷，no。1997年，第1187-1194页。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
19. 陈德明，“肛周佩吉特氏病的治疗与疗效:60年的临床经验”，结肠直肠和疾病第57卷，no。6, 747-751页，2014。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
20. N. C.阿米蒂奇，J. R. JASS，P.一里奇曼，J. P.汤姆森和R. K.菲利普斯，“佩吉特氏病肛门的临床病理研究”英国外科杂志卷。76，没有。1，第60-63，1989。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
21. 《上皮内页样肿瘤的组织学诊断》，在皮肤科诊所，第9卷，no。1991年，第255-259页。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
22. 一，高道，K.-I.Yumino和F益隆“的诊断和乳房外Paget病的管理，”抗癌治疗的专家评论第18卷，no。2018年第543-553页。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
23. M.里希迈基，A. Hemminki，J. Sundquist，和K. Hemminki，“在结肠和直肠癌转移的模式，”科学报告第6卷，no。1，第29765页，2016。视图:出版商网站|谷歌学术搜索

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