肾血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂在肝硬化患者:一个全国性的队列研究

文摘

背景。使用血管紧张素转换酶抑制剂(acei)和血管紧张素受体阻滞剂(arb)有肝硬化腹水患者肾功能恶化的风险。然而,长期使用acei / arb是否安全在肝硬化患者腹水仍然未知。方法。在这个全国性的队列研究中,我们发现了311361新诊断肝硬化病人1997年1月至2013年12月。为了避免指示和不朽的时间偏差,患者接受常规ACEi / ARB治疗,定义为ACEi / ARB队列,被匹配的患者接受常规钙通道阻滞剂(CCB),定义为建行队列,比率为1:1按年龄,性别,和倾向分数并发症和药物在每个组(2188例)。累积发病率和多元分析终末期肾病(ESRD)竞争风险调整死亡率。结果。ESRD的10年累积发病率为2.32%(95%可信区间[CI]: 1.45 - -3.20)在ACEi / ARB队列和1.70%(95%置信区间:1.03—-2.36)建行队列( )。对于多变量分析,ACEi / ARB使用并不与肝硬化病人ESRD的风险更高(风险比 ;95%置信区间:0.69—-1.94, )。敏感性测试,10年累积发病率ESRD在肝硬化腹水患者的6.50%(95%置信区间CI: 0.54 - -12.46)和1.24%(95%置信区间:0.00—-2.71)ACEi / ARB和建行群,分别为( )。结论。长期使用ACEi / ARB并不与肝硬化患者ESRD的风险更高。然而,ESRD的风险倾向于增加肝硬化腹水患者。

1。介绍

门脉高压是肝硬化的主要并发症及预后标记,导致胃食管静脉曲张,肝性脑病和腹水(1]。非选择性β阻滞剂(BBs)的标准药物治疗门静脉高压(2),但是15%的患者采取论坛经验无法忍受副作用,和不到40%达到治疗目标3]。识别的替代治疗门静脉高压是很重要的。1999年,施耐德et al。4)表明,洛沙坦,一个血管紧张素受体阻滞剂(ARB),显著降低了门户肝硬化患者的压力,但随后的临床研究显示相反的。研究发现,irbesartan或洛沙坦没有更有效的降低比论坛门户的压力,但事实上,在肝硬化患者肾功能恶化5,6]。肝硬化患者的肾功能衰竭已成为问题(7]。美国肝病研究协会(肝病)警告说,使用血管紧张素转换酶抑制剂(acei)和arb的肝硬化腹水患者可能是有害的8]。欧洲肝脏研究协会(EASL)也指出,acei和arb通常不应该被用于(肝硬化)患者腹水9]。血管紧张素是一种血管收缩剂,在内脏循环计数器常认为一氧化氮的影响(7,8],acei和arb而抑制血管紧张素的影响,预计降低血压和肾功能恶化8,9]。然而,证据从大规模研究长期使用acei / arb的安全缺乏肝硬化患者。

一些大规模、随机、安慰剂对照的临床试验发现,acei和arb renoprotective影响糖尿病(10,11和非糖尿病肾病患者12,13),在高的患者血管风险( 年与终末器官损害建立动脉粥样硬化和糖尿病)[14,15]。然而,他们的角色在肝硬化患者仍不清楚。

在这个全国以人群为基础的队列研究中,我们使用了台湾全民健康保险的研究数据库(NHIRD)和灾难性的疾病病人的注册表数据库(RCIPD) NHIRD的一个子系统,研究长期使用acei / arb的肾影响肝硬化患者。

2。方法

2.1。研究人群

以人群为基础的队列研究的数据来自NHIRD,其中包含前瞻性收集全国医疗数据,包括人口数据,所有记录门诊的就诊和住院处方的细节,操作规范,支出金额,并根据国际疾病分类诊断代码,第九次修订,临床修改(ICD-9-CM)从1月1日,1997年12月31日,201316]。因为它是一个单一的和普遍福利保险制度,台湾全民健康保险计划覆盖超过99%的整个台湾人口2353万(17- - - - - -20.]。本研究通过国家卫生研究所的研究伦理委员会在台湾和中国医科大学医院的机构审查委员会(认证号:cmuh104 - rec2 - 115)。每个病人的身份证号码是加密的隐私保护;因此,需要知情同意放弃。

2.2。研究人群的定义

肝硬化患者的识别是基于特定的代码(571.2,571.5,和571.6)在入学或门诊诊所的三倍多。我们还发现了肝硬化腹水患者基于特定代码的肝硬化和腹水(789.5)腹水或报销代码分析(16002 c)。本研究了肝硬化患者有持续使用ACEi / ARB的低血压的治疗方案或钙通道阻滞剂(ccb)超过63天在第一个90天。避免指示和不朽的时间偏差,患者持续使用ACEi或ARB(定义为ACEi / ARB队列)被随机匹配与连续使用建行(定义为建行队列)的比率1:1。优化可比性研究人群中,患者没有注册如果他们得了癌症,RCIPD中标识,索引日期之前(17- - - - - -20.]。ACEi / ARB和建行的详细方案如表所示S1。

病人得到主要结果之前报名或索引日期被排除在外。那些使用ACEi / ARB和建行在同一时间或这两种药物在任何顺序的订单每年超过30天也被排除在外。

2.3。主要结果测量

所有患者随访结果的发生,最后一天的ACEi / ARB或建行管理在第一个90天死亡或12月31日,2013年,哪个是第一位的。主要的结果是终末期肾病(ESRD)。ESRD被定义为不可逆的肾功能衰竭需要长期透析,并确定由认证RCIPD [20.]。

2.4。调整了混杂因素

某些药物的使用,包括非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)或cyclooxygenase-2 (cox - 2)抑制剂阿司匹林、他汀类药物,二甲双胍,BBs,这可能影响肾脏功能,进行了分析。吸毒者被定义为患者使用一个以上的平板在研究期间每月。倾向分数组成的测量使用逻辑回归分析人口因素包括年龄,性别,并存病,和伴随的药物。并发症,确定基于ICD-9-CM代码,包括病毒性肝炎B(070.2, 070.3,和V02.61),病毒性肝炎C(070.41, 070.44, 070.51, 070.54, 070.70, 070.71,和V02.62),酒精性肝病(571.0 - -571.3),其他慢性肝炎(571.40、571.41和571.49),高血压(401 - 405、A260 A269)、糖尿病(249 - 250),充血性心力衰竭(428),高脂血症(272)(表S1)。

因为死亡患者肝硬化使我们申请的审查在计算的主要结果,登记患者的死亡率被认为是竞争风险事件,并通过竞争风险分析调整。

2.5。统计分析

连续变量作为中位数(四分位范围25% - -75%)和分类变量数(百分比)。修改后的用来计算kaplan - meier方法和灰色的方法和比较ESRD的累积发病率21]。并发症和药物的倾向得分匹配后,进行了多元分析使用Cox比例风险模型来估计风险比(人力资源)和95%置信区间(95% CI)检查独立协会ACEi / ARB和建行与主要成果。所有分析使用SAS软件(版本9.4,SAS研究所Inc .卡里,NC)。累积发病率的风险比在竞争风险分析计算使用R软件“cmprsk_2.1-4”包(https://cran.r-project.org/src/contrib/Archive/cmprsk/)。所有报告从双边测试获得的价值观。统计学意义是 。

3所示。结果

3.1。研究人口的基线特征

在1997年1月1日,12月31日,2013年,我们发现311361年新诊断肝硬化患者。我们排除了284597名患者使用ACEi / ARB和建行63多天在第一个90天;32943人同时使用ACEi / ARB和建行每年超过30天;1972年前曾ESRD指数日期;7589人得了癌症索引日期之前;和134没有性别或年龄的记录。值得注意的是,不止一个排除标准可以在病人重叠。最后,9475名肝硬化患者(4208 ACEi / ARB队列和5267的建行队列)登记。倾向得分匹配后的病人在两个群体没有人口因素的差异,病毒性乙型肝炎、病毒性肝炎C,高血压、糖尿病、充血性心力衰竭、高脂血症,并伴随使用BBs,他汀类药物,二甲双胍,阿司匹林,非甾体抗炎药,cox - 2, 4376名患者(2188名患者在每个队列)都有资格比较(图1)。

3.2。累积ESRD患者肝硬化的发病率在ACEi / ARB和建行军团

患者年龄中值为67.75(58.41 - -75.52),年ACEi / ARB队列和67.97(58.58 - -75.30)年在建行队列( )。平均随访期间ACEi / ARB和建行军团是2.95(1.26 - -5.78)和3.14(1.24 - -6.19)年( ),分别,最长的观察期是17年(从1997年1月1日,12月31日,2013年)(表1)。

使用修改后的kaplan meier方法和灰色的方法,ESRD的10年累积发病率为2.32%(95%置信区间:1.45—-3.20)和1.70%(95%置信区间:1.03—-2.36)ACEi / ARB和建行军团后调整竞争死亡率( )(图2)。

3.3。ESRD的相对风险和多元分层分析

表2介绍了考克斯多元比例风险分析确定ESRD的独立预后因素。

登记病人acei / arb ESRD没有表现出风险增加的病人相比,建行( ,95%置信区间:0.69—-1.94; )。糖尿病是一个独立的危险因素(ESRD ( ,95%置信区间:1.29—-4.82; )。年轻患者( ,95%置信区间:0.96—-1.00, )和患者使用非甾体抗炎药或cox - 2 ESRD的风险降低( ,95%置信区间:0.29—-0.91; )。多元所有子组的患者进行分层分析,ACEi / ARB和建行军团,ESRD的10年累积发病率没有不同的跨子组(图3)。

3.4。累积ESRD在肝硬化腹水患者的发病率ACEi / ARB和建行军团

我们还发现了肝硬化腹水患者的子群( ;540年的ACEi / ARB队列和708年建行队列)符合入选标准。匹配后1:1的比例按年龄,性别,和倾向分数并发症和药物,712名患者(356名患者在每个队列)都有资格比较(图S1)。

年龄中位数为69.93(57.31 - -78.38),年ACEi / ARB队列和69.68(58.49 - -78.44)年在建行队列( )。平均随访期间ACEi / ARB和建行军团是1.67(0.64 - -3.50)和1.61(0.64 - -3.49)年( ),分别(表S3)。使用修改后的kaplan meier方法和灰色的方法,ESRD的10年累积发病率为6.50%(95%置信区间:0.54—-12.46)和1.24%(95%置信区间:0.00—-2.71)ACEi / ARB和建行军团后调整竞争死亡率( )(图S2)。没有患者丙型肝炎病毒感染或服用他汀类药物使用发达ESRD建行队列;这两个因素被排除在考克斯多变量分析。在考克斯多变量成比例的风险分析中,ESRD糖尿病仍然是一个独立的危险因素( ,95%置信区间:1.32—-33.63; )在肝硬化腹水患者。男性患者( ,95%置信区间:0.06—-0.96; )和年轻患者( ,95%置信区间:0.90—-0.97; )表现出ESRD的风险下降(表S4)。

我们还发现了一群失代偿肝硬化患者( ,453名患者在每个队列)匹配后1:1比例按年龄,性别和倾向得分并发症和药物(图S3)。失代偿肝硬化患者被反复急性肝性脑病或胃食管静脉曲张的出血或耐火材料根据肝腹水cirrhosis-related灾难性的疾病(表S5)。使用修改后的kaplan meier方法和灰色的方法,ESRD的10年累积发病率为3.54%(95%置信区间:1.49—-5.60)和2.17%(95%置信区间:0.65—-3.68)ACEi / ARB和建行军团,分别调整后死亡率(竞争 )(图S4)。反复急性肝性脑病或胃食管静脉曲张的出血可能不是直接关系到肾功能恶化,和趋势(ESRD在失代偿肝硬化患者的发病率在肝硬化患者类似。

4所示。讨论

这个全国以人群为基础的队列研究是第一个研究探讨acei和arb的肾影响肝硬化患者。结果显示,长期acei / arb在肝硬化腹水病人使用是安全的。然而,acei和arb潜在但无意义的( )增加的风险在肝硬化腹水患者的迹象。ESRD的10年累积发病率高出五倍多在肝硬化腹水患者在服用acei或arb而不是建行。我们的结果支持肝病研究的指导方针和EASL (8,9]。

管理肾功能衰竭患者的肝硬化是具有挑战性的7),和一些肝硬化患者肾脏功能障碍的诊断标准提出了(22,23]。值得注意的是,腹水拟议的新定义的国际俱乐部的急性肾损伤(AKI)在肝硬化患者和推荐指南管理策略AKI的肝硬化患者(24]。阿基也是一个强有力的预测肝硬化患者死亡的(25]。在晚期肝硬化患者,动脉压是由多个vasoconstrictive系统维护,包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统及交感神经系统,和抗利尿激素(7- - - - - -9]。acei和arb而抑制血管紧张素的影响,预计降低血压和肾功能恶化8,9]。然而,从缺乏大规模临床研究证据。

随机对照试验表明,acei / arb是renoprotective [10- - - - - -15),但这些试验并没有解决acei / arb的影响在肝硬化患者肾脏功能,已建议有肝病和EASL[有害影响的8,9]。NHIRD在台湾的一项研究使用数据显示,洛沙坦和雷米普利降低ESRD患者的慢性肾病的发病率,但肝硬化患者的群不是调查(26]。设计一个研究调查是不道德的副作用的病人挑战的指导方针。因此,我们使用了NHIRD探讨acei / arb的肾影响肝硬化患者。病人服用抗高血压药物除了acei / arb异构,和病人需要多个降压药来控制他们的血压可能出现一些并发症,混淆我们的分析。随机对照试验使用氨氯地平(10)或非洛地平(13)用户作为对照组进行调查的renoprotective效果ACEi / ARB。因此,我们选择肝硬化患者以建行为匹配的队列。

糖尿病是一个著名的ESRD的危险因素(10,11,14,15),是一个独立的预后因子为贫困生存和肝硬化的主要并发症27]。我们的研究结果还表明,糖尿病是一个风险因素ESRD患者的肝硬化( ,95%置信区间:1.29—-4.82)和肝硬化腹水患者( ,95%置信区间:1.32—-33.63)。此外,非甾体抗炎药在肝硬化患者应该避免因为肾功能衰竭更有可能在这些病人7,24,28),和流行病学数据显示,非甾体抗炎药的使用是中国人口(ESRD的危险因素29日]。因此,我们发现非甾体抗炎药或cox - 2在肝硬化患者(ESRD的风险降低 ,95%置信区间:0.29—-0.91)是混淆了禁忌的一个例子30.]。之前的证据表明,他汀类药物和BBs是重要的药物影响生存或失代偿肝硬化患者(28,31日- - - - - -33]。在目前的研究中,我们表现的倾向得分匹配ACEi / ARB和建行军团包括病人服用这两种药物。在分层分析,10年累积发病率ESRD没有不同的两个群体在所有子组,包括子组分层按年龄、性别、不同肝脏疾病,并发症,并且经常混淆的药物。

Schepke et al。5)和Gonzalez-Abraldes et al。6]表明,irbesartan和洛沙坦降低肝硬化患者的肾小球滤过率1和6周后药物起始,但研究注册只有13和18例使用irbesartan和安慰剂,23日和14个病人使用洛沙坦普萘洛尔,分别。Tandon et al。34总结,关于减少肝静脉压力梯度,acei / arb的还原能力没有明显不同于论坛,和acei / arb可能影响肾功能不全失代偿肝硬化患者(6]。然而,他们的系统性回顾只包括213名患者,服用ACEi / ARB和186名患者服用安慰剂或论坛34]。我们的研究包括一个更大的样本,4376名患者(2188名患者在每个队列),并比较了10年累积发病率ESRD患者的肝硬化服用acei / arb或建行。

这项研究有一些局限性。首先,肾功能的动态变化是未知的。尽管只有少数发生ESRD患者显示,本研究的主要结果,ESRD是一个明确的诊断相比,可逆的慢性肾脏疾病。此外,它是不道德的设计一个前瞻性研究探讨acei / arb的副作用在肝硬化患者。第二,尽管蛋白尿是一个关键因素预测肾功能恶化[35,36),我们无法正确识别患者使用NHIRD蛋白尿。倾向得分匹配之前,患者,在ACEi / ARB人群有更高的发病率比建行队列的一些并发症,包括慢性乙型肝炎(15.8%比13.0%, ),糖尿病(47.9%比33.0%, ),充血性心力衰竭(24.4%比8.2%, ),和高脂血症(31.8%比21.5%, ),和患者,在ACEi / ARB群也有更高的他汀类药物(17.6%比9.2%, )和服用阿斯匹林(30.1%比22.2%, )(表S6)。我们合理推测,医生开处方ACEi / ARB更频繁地防止蛋白尿患者肾功能恶化。值得注意的是,ESRD的发生率并不高ACEi / ARB队列之前匹配(图S5)。第三,肝硬化腹水患者的子群有一个小样本大小在每个组(356例),而杜绝ESRD的10年累积发病率的差异达到统计学意义。尽管如此,ESRD的发病率高出五倍多在肝硬化腹水患者在服用acei / arb而不是建行。最后,这个全国性的队列可能只会地址ACEi和ARB的肾影响在肝硬化患者中,它只代表一小部分肝硬化患者。

5。结论

总之,长期使用acei / arb而没有增加(ESRD患者的肝硬化的风险,但他们倾向于增加ESRD的风险在肝硬化腹水患者。应该小心使用acei和arb而在肝硬化腹水患者,和未来的多中心回顾性研究应该收集详细的信息在肝和肾的生物化学性肝硬化病人服用acei或arb。

数据可用性

数据用于支持本研究的发现可能在应用程序发布的国民健康保险,卫生,可以联系https://nhird.nhri.org.tw/en/。

信息披露

本研究使用提供的NHIRD国家健康保险,卫生部,由国家卫生研究院。本文所包含的解释和结论不代表国家的医疗保险,卫生部、国家卫生研究院。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

Wei-Fan许和彭Cheng-Yuan导致了研究的概念和设计。Wei-Fan许和吴Chun-Ying获得数据。Wei-Fan许起草了手稿。彭Chun-Ying吴邦国委员长和Cheng-Yuan至关重要的知识内容的修订后的手稿。Wei-Fan许做了统计分析。Wei-Fan许和吴Chun-Ying解释数据。所有作者进行审核和批准的最终版本的手稿。Chun-Ying吴和彭Cheng-Yuan同样应该考虑这个工作和共同通讯作者。

确认

这项研究的部分支持由台湾卫生和福利部临床试验中心(mohw106 - tdu - b - 212 - 113004)和由格兰特(dmr - 108 - 225)中国医科大学医院,台中,台湾。

补充材料

表S1:降压药。表S2: ICD-9-CM编码并存病的诊断。表S3:肝硬化腹水患者的基线特征。表S4:多变量Cox比例风险模型分析ESRD的风险调整后肝硬化腹水患者死亡率。表S5:失代偿肝硬化患者的基线特征。表S6:基线特征的肝硬化患者,服用ACEi / ARB或建行之前倾向得分匹配。图S1:招生过程的流程图对肝硬化腹水患者。一个以上的排除标准可以在病人重叠。图S2: ESRD在肝硬化腹水患者的累积发病率和死亡进行了分析使用修改后的生存率较调整竞争风险事件。图S3:招生过程的流程图为失代偿肝硬化患者。一个以上的排除标准可以在病人重叠。图S4: ESRD的累积发病率在失代偿肝硬化患者中,分析了使用修改后的生存率较与死亡调整竞争风险事件。图S5:累积发病率ESRD患者的肝硬化前倾向得分匹配,分析了使用修改日志级别测试与死亡调整竞争风险事件。(补充材料)

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