维持治疗的抗病毒疗法结合强制完全抑制乙型肝炎耐多药患者?

文摘

目的。替诺福韦的功效disoproxil延胡索酸酯(TDF)单药治疗的维持治疗耐多药(MDR)乙型肝炎病毒(HBV)后患者完整的病毒抑制(CVS)并没有被很好的评估。我们评估的有效性维护TDF单一疗法与传统TDF +恩替卡韦联合治疗后CVS MDR的乙肝病毒。方法。在这个单中心回顾性研究,MDR HBV患者以前用恩替卡韦治疗+ TDF联合治疗,取得了CVS是包括在内。患者保持对恩替卡韦+ TDF联合治疗或转向TDF CVS后单一疗法。主要终点是病毒学突破,次要结果肝硬化(LC)和肝细胞癌(HCC)的发展。为了克服不朽的时间偏差,时变Cox比例风险进行回归分析。结果。总共包括201名患者和153名患者被维护在恩替卡韦+ TDF联合治疗(联合治疗组);从联合治疗48例转换TDF单方CVS之后(一组)。五个病人经历了病毒学突破,一个病人在一组由于贫穷的瞬态合规和四个在联合治疗组患者( )。一个新例LC中开发单一群体;5例LC组(开发的组合 )。没有新的肝癌发展发生在一组,而7例HCC进展指出组合组。然而,这些结果没有统计学意义( )。结论。抑制患者HBV DNA, TDF单药治疗的维持治疗的疗效与恩替卡韦+ TDF联合治疗。

1。介绍

治疗慢性乙型肝炎(慢乙肝)患者的结果提高了干扰素有发展以来的ide (t)类似物(NAs),包括拉米夫定(LAM),阿德福韦(副词),telbivudine (LdT),恩替卡韦(ETV),或替诺福韦disoproxil延胡索酸酯(TDF) [1- - - - - -3]。相反,作为钠治疗的持续时间延长,抗病毒药物耐药性的发生率增加,尤其是在病人使用NAs低强和低遗传障碍,包括林或放置许多患者单一药物抗性与顺序单一药物治疗。因此,耐多药(MDR)乙型肝炎病毒(HBV)出现了(4,5]。MDR乙肝病毒是特别感兴趣的,因为MDR乙肝病毒具有较高的病毒载量的几率增加,升高血清丙氨酸转氨酶(ALT)水平和发展肝硬化(LC)和肝细胞癌(HCC)由于病毒控制困难MDR乙肝病毒具有较高风险的抵抗其他NAs (6- - - - - -9]。

目前,大多数治疗指南推荐ETV + TDF治疗耐多药联合治疗慢性乙肝(10- - - - - -13]。随着TDF电阻非常高的障碍,TDF单一疗法成功治疗MDR慢性乙肝的可能性增加了。最近,一个随机对照试验比较TDF单一疗法和ETV-TDF联合治疗患者LAM-resistant, ETV-resistant, ADV-refractory慢性乙肝透露在乙肝病毒没有显著差异和病毒学突破两治疗组之间的10,14,15]。基于这项研究,韩国协会研究肝脏和美国肝病研究协会(肝病)推荐TDF单一疗法作为替代选择治疗MDR慢性乙肝(10,12]。然而,在亚组分析,双副词突变(rtA181T / V和rtN236T突变)显示完整的病毒抑制(CVS)明显降低利率(14,15]。因此,对于MDR乙肝病毒,特别是难以突变的患者,比TDF ETV-TDF联合治疗将是一个更安全的选择单一疗法(16]。相反,ETV-TDF联合治疗的成本效益比TDF单一疗法需要进一步调查(17]。这里,我们澄清了维护TDF单一疗法的安全性完全抑制MDR慢性乙肝患者以前对待ETV-TDF联合治疗。

2。材料和方法

2.1。病人选择和纳入和排除标准

这单中心(首尔国立大学医院,首尔,韩国)回顾性研究包括连续患者诊断为MDR慢性乙肝,对待ETV-TDF联合治疗至少6个月,达到了“无乙肝病毒DNA检测”地位在血清中HBV病毒载量检测(< 20个国际单位/毫升)。潜在的恶性血液病患者除了肝癌,先前的肝移植的历史,与丙型肝炎病毒和人类免疫缺陷病毒抗体,或以前接触TDF被排除在外。

MDR被定义为“基因型耐药性”两个或两个以上的NAs或单一副词电阻突变因为副词突变密切相关TDF突变(4]。基因型电阻被定义为识别氨基酸替换突变赋予LAM阻力(rtL180M / V或rtM204I / V / S), LdT (rtL180M + M204V rtA181T / V,或rtM204I),阿德(rtA181T / V或rtN236T),或ETV (rtL180M + rtM204V /我±rtI169T±rtV173L±rtT184A / G / L / S±rtS202G /我±M250 V)使用直接聚合酶链反应(DNA测序方法18]。以前林的历史或LdT患者分别进行评估。

基本的人口统计信息和实验室研究结果获得在该指数的日期。本研究机构审查委员会批准的首尔国立大学医院。

2.2。后续

端点(病毒学突破,LC开发和HCC开发)是记录为后续持续时间。几乎在每一个后续,HBV病毒载量,肝脏功能测试,和肾功能监测,包括监测血清肌酐水平,估计肾小球滤过率(eGFR)和血清磷水平,按照3-6-month间隔。> 1日志增加乙肝病毒DNA₁₀最低点相比先前未被发现的患者或乙肝病毒DNA和HBV DNA海拔≥100国际单位/毫升被定义为病毒突破(12]。小病毒学突破被定义为任何定量乙肝病毒(HBV DNA检测 )。成像研究(肝脏超声动态腹部计算机断层扫描,或磁共振成像)进行每年至少一次对肝癌和LC监测。

LC的诊断是基于下面的存在至少一个标准:(1)阶段的F4纤维化肝脏活组织检查;(2)检测门静脉高压,定义为一个肝静脉压力梯度最小的6毫米汞柱,在物理考试,发现腹水或胃食管静脉曲张esophagogastroduodenoscopy检测;和(3)至少两个肝硬化的迹象:结节状肝表面或门静脉直径> 12毫米,脾脏大小> 12厘米,或血小板计数> 100 k /毫米³在两个连续成像或实验室研究19- - - - - -21]。肝细胞癌诊断是由组织活检或根据AASLD指南(典型的影像学表现22]。

评价肾并发症,发生低磷酸盐血和慢性肾脏疾病(CKD)进展在所有患者检查。低磷酸盐血事件被定义为血清磷水平低于2 mg / dL,和慢性肾病恶化被定义为新发病eGFR低于60毫升/分钟(CKD 3阶段)或3期慢性肾病的进展期3 b或更高。CKD阶段被定义在肾脏疾病改善全球的结果指导(23]。

2.3。维护单一疗法转换

当HBV DNA病毒载量检测不到(HBV DNA < 20个国际单位/毫升),转换为单药治疗。TDF被选为单一治疗药物。决定合并TDF单一疗法取决于医生的偏好。

2.4。数据分析和统计

CVS索引日期之日起成立。主要结果病毒突破或索引日期后小病毒学突破。二次结果LC或肝癌的发展指数日期。

分类变量的比较进行了使用卡方或Fisher精确测试。分类变量被评估为比例和连续变量被评价为中位数(标准差)。使用要么Mann-Whitney连续变量进行了比较测试或学生 - - - - - -测试。

比较病毒突破和LC /肝癌发展,弗斯回归方法进行(24]。的起始日期TDF单一疗法不同的患者。这种不同的起始日期可能导致不朽的时间偏差在临床结果。为了克服不朽的时间偏差,时变应用Cox比例风险回归方法(25,26]。暴露TDF单一疗法被视为一个时间变量。最初,TDF单一疗法患者编码为ETV-TDF组合组(联合组)启动前TDF单一疗法(定义为“pre-monotherapy时间”)和启动TDF单药治疗后,TDF单一疗法患者编码为TDF单药治疗组(一组)26]。如果临床结果的数量还不到十个事件,多变量分析以来没有进行多变量分析的数据少于10事件/变量可能会导致不正确的结果(27]。所有分析使用R语言版本3.43 (R统计计算的基础,维也纳,奥地利)。< 0.05的值被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。基线特征

2010年1月至2016年6月,201名患者接受ETV-TDF联合治疗和满足合格标准(图1)。201名患者中,有153人接受维护ETV-TDF联合治疗(联合治疗组)和48与维护TDF治疗单一疗法(一组)。平均随访期为47.7个月(四分位范围(差):34.6 - -53.4个月)。所有的病人有经验在其他NAs ETV-TDF联合治疗之前,182名患者暴露于LAM和25名患者暴露于LdT。最常见的治疗前ETV-TDF联合治疗是ETV-based疗法( ,ETV单 ,ETV +副词 )其次是林和难以联合治疗( )。研究人口的基线特征表表示1。两组之间没有显著差异,除了前面的接触LdT ( )(表1)。中位数时间从CVS TDF单方转换为29.8个月(IQR 21.4 - -38.0个月),和单一治疗持续时间的中位数是20.8个月(IQR 7.5 -23个月)。结合组治疗持续时间的中位数(包括pre-monotherapy时间)是42.5个月(IQR 28.9 - -52.0个月)。


	整体( )	结合集团( )	一组( )	价值

男性(%)	153 (71.2)	111 (72.5)	33 (68.8)	0.74
年龄、年(差)	53 (48-60)	54.0 (48-60)	51 (47 - 58.3)	0.44
HBeAg-positive (%)	117 (54.4)	79 (51.6)	29 (60.4)	0.37
以前的药物接触,(%)
林	182 (84.7)	131 (85.6)	39 (81.3)	0.49
LdT	29 (13.5)	11 (7.2)	12 (25.0)	0.003
ETV	166 (77.2)	111 (72.5)	36 (75.0)	0.85
阿德	156 (72.6)	121 (79.1)	34 (70.8)	0.32
HBV-resistant突变,(%)
林+ LdT	13 (6.5)	10 (6.5)	3 (6.3)
林+ ETV	2 (1.0)	2 (1.3)	0 (0.0)
林+ LdT + ETV	106 (52.7)	77 (50.3)	29 (60.4)
林+ LdT +副词	15 (7.5)	11 (7.2)	4 (8.3)
林+ ETV +副词	1 (0.5)	1 (0.7)	0 (0.0)
林+ LdT + ETV +副词	15 (7.5)	12 (7.8)	3 (6.3)
LdT +副词	46 (22.9)	37 (24.2)	9 (18.8)
只能睡觉	3 (1.5)	3 (2.0)	0 (0.0)
突变位置,(%)
rtL180	141 (65.6)	96 (62.7)	35 (72.9)	0.23
rtA181	72 (33.5)	55 (35.9)	15 (31.3)	0.60
rtT184	65 (30.2)	42 (27.5)	20 (41.7)	0.07
rtS202	62 (28.8)	44 (28.8)	14 (29.2)	1.00
rtM204	158 (73.5)	107 (69.9)	39 (81.3)	0.14
rtN236	24 (11.2)	17 (11.1)	7 (14.6)	0.61
rtM250	6 (2.8)	3 (2.0)	3 (6.3)	0.15
rtA181和rtN236	15 (7.0)	10 (6.5)	5 (10.4)	0.36
潜在的信用证,(%)	99 (46.0)	77 (50.3)	18 (37.5)	0.14
以前的肝细胞癌的历史,(%)	45 (20.9)	36 (2354)	6 (12.5)	0.11
实验室数据,中值(差)
AST (IU / L)	27 (23-34)	27 (22-35)	27 (23-34)	0.37
ALT (IU / L)	26日(21-36)	26日(还是)	26.5 (17.8 -37)	0.21
总胆红素(mg / dL)	0.9 (0.7 - -1.2)	0.9 (0.7 - -1.2)	0.8 (0.6 - -1.2)	0.60
白蛋白(g / dL)	4.4 (4.2 - -4.6)	4.4 (4.2 - -4.5)	4.4 (4.3 - -4.6)	0.46
肌酐(mg / dL)	0.9 (0.8 - -1.0)	0.9 (0.8 - -1.0)	0.9 (0.8 - -1.0)	0.31
磷(mg / dL)	3.3 (3.0 - -3.6)	3.3 (2.9 - -3.6)	3.3 (3.1 - -3.5)	0.78

数据是(%)或中值(差)。阿德:阿德福韦;ALT:丙氨酸转氨酶;AST:天冬氨酸转氨酶;ETV:恩替卡韦;乙肝病毒:乙型肝炎病毒;肝细胞癌:肝细胞癌;差:四分位范围;林:拉米夫定;LC:肝硬化; LdT: telbivudine; SD: standard deviation.

3.2。比较两组之间的病毒学突破

在研究期间,1例(2.1%)的病毒学突破单一组的观察,和四个病例(3.2%)的观察结合组病毒学突破。所有事件都瞬态(补充表S1),大多数情况下(即相关合规问题。、药物损失)。没有病毒突破事件rtA181T / V和rtN236T双突变患者组在整个研究期间。

累积病毒学突破与时变Cox比例风险回归模型进行分析,两组之间没有显著差异(风险比 ,置信区间 -21.31, )(图2、表2)。

图2

扩展kaplan meier曲线累积发病率的病毒学突破,分层的时变TDF单一疗法的地位。索引日期的日期设置为完整的病毒抑制。风险比(人力资源),95%可信区间(CI)值计算时变Cox比例风险模型时变协变量。置信区间:置信区间;人力资源:风险比;不。:数量;TDF:泰诺福韦disoproxil延胡索酸酯。


参数	病毒学突破
参数	人力资源(95%置信区间)	价值

治疗
联合治疗组	1(参考)
单一组	2.16 (0.22 - -21.31)	0.51
年龄(每年)	0.97 (0.89 - -1.05)	0.45
男性	2.04 (0.24 - -17.29)	0.52
e抗原
负	1(参考)
积极的	3.93 (0.46 - -33.67)	0.21
以前历史的肝细胞癌
缺席	1(参考)
现在	0.75 (0.09 - -6.43)	0.79
潜在的信用证
缺席	1(参考)
现在	1.11 (0.22 - -5.48)	0.90
AST(每1 IU / L)	1.02 (0.97 - -1.07)	0.50
ALT(每1 IU / L)	1.004 (0.96 - -1.05)	0.87
总胆红素(每1 mg / dL)	0.38 (0.04 - -3.99)	0.42
白蛋白(每1 g / dL)	0.93 (0.11 - -8.20)	0.95
rtA181突变
缺席	1(参考)
现在	0.38 (0.04 - -3.29)	0.38
rtN236突变
缺席	1(参考)
现在	0.51 (0.004 - -4.34)	0.61
小病毒学突破
缺席	1(参考)
现在	0.51 (0.02 - -12.22)	0.68

时变考克斯应用进行分析。病毒学突破被定义为乙肝病毒DNA 。小病毒学突破被定义为乙肝病毒DNA 。单变量因素与弗斯方法进行了分析。ALT:丙氨酸转氨酶;AST:天冬氨酸转氨酶;置信区间:置信区间;乙肝病毒:乙型肝炎病毒;肝细胞癌:肝细胞癌;人力资源:风险比;LC:肝硬化。

为进一步评价,一个小病毒学突破是评估;在随访期间,发现了43例轻微病毒学突破(3例单一组和40例组合组)。大多数情况下发生没有明确的原因,但是所有病例转瞬即逝。两组之间没有显著差异( ,95% -3.83, ),和突变并不影响小病毒学突破(补充表S2和图S1)。均相关的次要病毒学突破(e抗原阳性结果 ,95% -5.93, )。

3.3。亚组分析LC和肝癌的发展

总共105名患者(结合集团 ;单一集团 )最初noncirrhotic肝脏,在治疗和随访,6个病人(5.7%)新诊断为信用证。一个病人在单个组和五个组合组新诊断为信用证,但两组之间没有显著差异( , -32.35, )(图3、表3)。

图3

扩展kaplan meier肝硬化发展的累积发病率曲线,分层的时变TDF单一疗法的地位。索引日期的日期设置为完整的病毒抑制。风险比(人力资源),95%可信区间(CI)值计算时变Cox比例风险模型时变协变量。置信区间:置信区间;人力资源:风险比;LC:肝硬化;不。:数量;TDF:泰诺福韦disoproxil延胡索酸酯。


参数	单变量分析
参数	人力资源(95%置信区间)	价值

治疗
联合治疗组	1(参考)
单一组	3.06 (0.28 - -32.35)	0.35
年龄(每年)	1.04 (0.94 - -1.14)	0.44
男性	0.31 (0.06 - -1.54)	0.15
e抗原
负	1(参考)
积极的	2.92 (0.34 - -25.02)	0.32
AST(每1 IU / L)	1.02 (0.93 - -1.12)	0.69
ALT(每1 IU / L)	1.02 (0.98 - -1.06)	0.27
rtA181突变
缺席	1(参考)
现在	0.35 (0.04 - -3.00)	0.34
rtA181和rtN236突变
缺席	1(参考)
现在	1.06 (0.05 - -23.64)	0.97
病毒学突破
缺席	1(参考)
现在	4.88 (0.12 - -207.22)	0.41
小病毒学突破
缺席	1(参考)
现在	0.40 (0.02 - -9.64)	0.57

时变考克斯应用进行分析。病毒学突破被定义为乙肝病毒DNA 。小病毒学突破被定义为乙肝病毒DNA 。ALT:丙氨酸转氨酶;AST:天冬氨酸转氨酶;置信区间:置信区间;乙肝病毒:乙型肝炎病毒;人力资源:风险比;LC:肝硬化。

最初,159名患者没有先前的肝细胞癌(结合集团的历史 ,单一组 ),在治疗期间,七个新例HCC诊断(6.0%)。没有新的肝癌发展单一组,两组之间没有显著差异( ,95% -9.06, )(图4)。基线天冬氨酸转氨酶水平是密切相关的肝细胞癌发展( ,95% -1.16, )(表4)。

图4

扩展kaplan meier曲线累积发病率的肝细胞癌(HCC)的发展,分层的时变TDF单一疗法的地位。索引日期的日期设置为完整的病毒抑制。风险比(人力资源),95%可信区间(CI)值计算时变Cox比例风险模型和时变协变量。置信区间:置信区间;肝细胞癌:肝细胞癌;人力资源:风险比;TDF:泰诺福韦disoproxil延胡索酸酯。


参数	单变量分析
参数	人力资源(95%置信区间)	价值

治疗
联合治疗组	1(参考)
单一组	0.28 (0.01 - -6.38)	0.42
年龄(每1年)	1.06 (0.98 - -1.15)	0.13
男性	2.21 (0.27 - -18.38)	0.46
e抗原
负	1(参考)
积极的	0.47 (0.10 - -2.10)	0.32
潜在的信用证
缺席	1(参考)
现在	4.91 (0.95 - -25.30)	0.06
AST(每1 IU / L)	1.11 (1.07 - -1.16)	< 0.001
ALT(每1 IU / L)	1.04 (1.02 - -1.07)	0.002
rtA181和rtN236突变
缺席	1(参考)
现在	3.58 (0.53 - -23.92)	0.19
病毒学突破
缺席	1(参考)
现在	1.60 (0.07 - -38.00)	0.77
小病毒学突破
缺席	1(参考)
现在	1.08 (0.16 - -7.32)	0.93

时变考克斯应用进行分析。病毒学突破被定义为乙肝病毒DNA 。小病毒学突破被定义为乙肝病毒DNA 。单变量因素与弗斯方法进行了分析。AST:天冬氨酸转氨酶;ALT:丙氨酸转氨酶;置信区间:置信区间;乙肝病毒:乙型肝炎病毒;人力资源:风险比;LC:肝硬化。

3.4。安全

肾的并发症发生在16例(联合治疗组, ,单一集团 ),和单一治疗不增加TDF单一疗法的风险( ,95% -9.52, )(补充表S3)。在多变量分析中,基线高肌酐显著提高慢性肾病进展的风险( ,95% -93.27, )。

自十患者磷不足数据,分析了191例为低磷酸盐血事件(联合治疗组, ,单一集团 )。19个病人经历了低磷酸盐血(联合治疗组, ,单一集团 )。TDF单一疗法的风险没有增加低磷酸盐血( ,95% -7.64, )(补充表S4)。

4所示。讨论

这单中心回顾性研究表明,耐多药患者乙肝病毒与抗病毒疗法结合实现CVS,维护TDF单一疗法的转换与连续联合治疗乙肝病毒的抑制和LC或肝癌发展没有额外的低磷酸盐血或慢性肾病恶化等不良事件。

耐多药和高HBV DNA的存在效价是已知的危险因素为疾病进展(2,11),有效的抗病毒药物尤其重要治疗MDR乙肝病毒的高病毒载量。李等人表明,与ETV-TDF联合治疗耐多药患者乙肝病毒后,67.8 - -93.3%的患者达到CVS在12个月内,无论抵抗概要文件(16]。最近,一项随机对照试验表明,TDF单一治疗48周的时候有类似的病毒学反应ETV-TDF联合治疗(14]。跟进144周最近报道;没有明显的病毒学突破在收到TDF单药治疗的患者被报道,和74.5%的患者达到CVS TDF单药治疗组(15]。因此,目前的治疗指南MDR乙肝病毒可分为两个方法。首先是改变联合疗法(即。TDF + ETV) [10- - - - - -13),另一种是转向TDF单方(10,12]。目前还没有推荐如何治疗MDR HBV患者实现CVS。

南等人最近报告说,病毒抑制率与肝细胞癌或LC开发(28]。病人未能实现CVS直到1或2年显示更高的肝癌发生率和LC相比那些CVS(1或2年内28]。CVS的病毒载量和时间相关信用证和肝癌发展,迅速降低病毒载量,联合治疗比TDF更有利的单一疗法(14,29日]。

体外,rtA181T / V和rtN236T双突变组显示减少10倍的易感性TDF相比,患者感染了野生型病毒(30.]。林等人报道,当患者rtA181T / V和rtN236T突变与TDF单一疗法治疗,病毒性乙型肝炎病毒负荷降低率显著低于ETV-TDF联合治疗患者(14]。钟等人最近报道,患者经历了难以实现少CVS和更长的持续时间CVS (29日]。less-achieved CVS和长时间的持续时间CVS支持ETV-TDF联合治疗,而不是TDF单药治疗。

相反,TDF阻力与rtA181T / V和rtN236T突变,TDF单一疗法有潜在风险的TDF治疗失败的患者。在我们的研究中,没有发生病毒学突破事件在随访期间患者rtA181T / V和rtN236T突变,和rtA181T / V突变和rtN236突变明显与LC发展或新的肝癌发展有关。这个结果时可以仔细解释,表明用足够的抗病毒药物,抑制乙肝病毒完全TDF单一疗法可以充分防止乙肝病毒病毒突破。基于过去和目前的研究,最初治疗MDR慢性乙肝患者ETV-TDF联合治疗和改变治疗方案TDF单方CVS之后可以提供另一种治疗选择,即使在患者敏感性降低TDF突变或患者以前治疗的副词。

联合治疗不增加与毒品有关的不良事件(31日),但增加治疗患者经济负担是另一个问题。尽管仿制药已经被释放,联合疗法使成本加倍。NAs需要终身治疗,改变患者病毒抑制TDF单一疗法将减少一半的病人的经济负担,没有额外的LC或肝癌发展的风险。

这项研究有一些局限性。首先,本研究是回顾性队列研究;因此,病人选择和缺乏对骨质疏松的临床数据来源于TDF并发症并没有完全的评估研究。幸运的是,之前的研究,评估TDF并发症的风险没有发现显著的不良事件在TDF单一疗法和发现继续使用单一TDF相比不增加并发症ETV-TDF联合疗法(15]。替诺福韦alafenamide可用在世界范围内,这将进一步减少的使用TDF-related并发症。替诺福韦的疗效的进一步调查alafenamide作为单药维持治疗MDR乙肝病毒是十分必要的。

第二,比较长期的结果,如信用证或肝癌发展,单一组和联合组之间可能发生的单一群体的小样本大小或后续周期短。尽管没有显著差异的风险病毒学突破,这是已知的与信用证或肝癌发展(32),单一组和联合组之间,长期和大样本随访数据可能需要进一步验证。

5。结论

CVS改变ETV-TDF联合治疗后TDF单一疗法是治疗耐多药患者乙肝病毒的另一种选择,并没有额外的危险病毒突破。可能没有显著差异的LC或肝癌发展ETV-TDF联合治疗相比,但这还需要进一步的长期评估验证。

缩写

肝病研究:	美国肝病研究协会
阿德:	阿德福韦
ALT:	丙氨酸转氨酶
慢性乙肝:	慢性乙型肝炎
CKD:	慢性肾脏疾病
简历:	完整的病毒抑制
ETV:	恩替卡韦
乙肝病毒:	乙型肝炎病毒
肝细胞癌:	肝细胞癌
表皮生长因子受体:	估计肾小球滤过率
林:	拉米夫定
LC:	肝硬化
LdT:	Telbivudine
耐多药:	耐多药
拿拿淋:	干扰素有(t) ide类似物
TDF:	替诺福韦disoproxil延胡索酸酯。

数据可用性

所有相关数据在纸和它的补充文件。

的利益冲突

作者没有利益冲突。

确认

这项研究受到了韩国卫生技术研发的资助项目,通过韩国健康产业发展研究所(KHIDI),这是由卫生部和福利,大韩民国(批准号:HI16C1074)。

补充材料

图S1:扩展kaplan meier的累积发病率曲线小病毒学突破,分层的时变TDF单一疗法的地位。补充表S1:病人的特点经历过病毒学突破(≥100国际单位/毫升)/小病毒学突破(≥20国际单位/毫升)。补充表S2:单变量和多变量Cox比例风险分析对于小病毒学突破(HBV DNA效价≥20国际单位/毫升)。补充表S3:单变量和多变量Cox比例风险分析慢性肾脏疾病进展。补充表S4:单变量和多变量Cox比例风险分析低磷酸盐血。(补充材料)

引用

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