基因多态性:小说对于急性胰腺炎的观点

文摘

急性胰腺炎(AP)是一种复杂的疾病,导致严重的发病率和死亡率。几十年来,它已经迫使研究人员探索的确切发病机理和美联社急剧发展的发病机制的理解。目前,过早胰蛋白酶原激活和NF -κB激活炎症是美联社的机制两个引人注目的假设。与此同时,了解遗传多态性的影响导致了巨大的发展进步的理解复杂的疾病。现在,遗传多态性的美联社指出逐渐和许多研究人员致力于这一新兴地区。综述,全面描述遗传多态性结合最新的相关发病机制假说。

1。介绍

急性胰腺炎(AP)是胰腺的炎症性疾病发病率以每年从13到45/100,000人(1]。大约80%的病例AP温和是自限性的,而20%可以复杂2]。胰腺炎在成人最常见的原因是胆总管结石和酗酒3]。大约15 - 25%的病例的特发性胰腺炎。尽管经过数十年的研究,美联社的确切发病机制还有待阐明。

在过去的几年中,重大进展阐明基因的机制和美联社。目前,美联社认为是多因素的疾病有来自环境、代谢和遗传因素。而不是孤立地考虑他们,应该被视为代数余子式的遗传变异与美联社因为其他原因的可逆的交互病程在大多数情况下(4]。准确预测发展的美联社通过基因分析可以有助于及时干预和有针对性的治疗。

在本文中,我们把易感基因分成几个类别描述遗传多态性的影响,我们结合这些信息和最新的发病机理的假说与美联社的更好的理解疾病有关(见图1)。

2。当前的理解病理生理学的美联社

生理上,胰蛋白酶是被胰蛋白酶原激活然后运送到十二指肠,导致激活消化酶的级联。几十年来,人们认为过早胰蛋白酶原激活是胰腺炎的中央致病事件。这个假设被称为trypsin-centered理论(5,6]。然而,新兴的证据表明过早胰蛋白酶原激活和炎症信号,两个重要的早期事件,足以引起腺泡细胞损伤,导致AP已经对这一理论提出了挑战。此外,过早胰蛋白酶原激活本身并不足以解释系统并发症的发生在美联社,这表明炎症信号通路可能发挥关键作用加剧了疾病(7]。NF -的激活κB,它充当一个关键炎症通路在美联社的发病机制,可能是一个独立事件并联过早胰蛋白酶原激活(7,8]。

3所示。在腺泡细胞早期美联社:两个早期的事件

3.1。过早胰蛋白酶原激活

生理上,过多的胰蛋白酶存储为活性酵素原前体避免自身消化腺泡的细胞。阳离子胰蛋白酶原和阴离子胰蛋白酶原(编码PRSS1和PRSS2、职责)是最丰富的形式的胰蛋白酶原在胰腺9]。当发酵菌运送到导管细胞,bicarbonate-rich由导管细胞分泌的液体冲出来的胰腺十二指肠。这个过程取决于囊性纤维化跨膜电导调节(雌性生殖道),可以运输氯和碳酸氢盐。雌性生殖道的开放渠道取决于传感器的激活表达了对管细胞。整个过程依赖于钙信号,可以稳定的钙结合网站胰蛋白酶原激活肽(TAP)激活胰蛋白酶在腺泡的细胞和促进的流体和碳酸氢盐分泌管细胞(10,11]。持续的全球增长的钙从内质网(ER)膜和质膜美联社(代表一个有害的反应10]。组织蛋白酶B和组织蛋白酶L的失衡,胰蛋白酶原激活和降低胰蛋白酶分别会导致colocalization溶酶体和发酵菌和延迟自噬的进步12]。此外,低pH值、氧化应激和氧化还原信号,线粒体功能障碍,和ER应激与过早的胰蛋白酶原激活AP (7,8,13]。生理自我分解,胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶C (CTRC)和抑制胰蛋白酶的胰蛋白酶抑制剂(丝氨酸蛋白酶抑制剂Kazal 1型(SPINK1)体内)可以防止胰蛋白酶激活(14- - - - - -16]。这些pancreas-specific基因的遗传变异可能改变编码蛋白的功能和表达在美联社。集中注意力在这些和其他pancreas-specific基因过早胰蛋白酶原激活的可能受益我们完全理解并为未来提供目标疗法基于这种机制。

3.2。基因与容易过早胰蛋白酶原激活有关

3.2.1之上。PRSS1-PRSS2轨迹

阳离子胰蛋白酶原(PRSS1)是胰蛋白酶原和更容易被激活的主要组成部分。PRSS1位于染色体7 q34,功能获得突变被发现增加过早胰蛋白酶原激活的倾向(17]。在rs10273639 T C替换,在非编码区域PRSS1-PRSS2轨迹附近(PRSS1基因),与复发性胰腺炎和CP通过影响的表达PRSS1(4,18]。俄罗斯的一个研究显示,C等位基因的位点与美联社伴随着过量饮酒和吸烟男性患者(19]。有几个问题值得注意。第一,流行病学显示男性酒精胰腺炎的频率高于女性(1]。进一步调查的性别差异和饮酒对遗传变异的影响是必要的。第二,遗传多态性和环境因素之间的交互需要阐明。摄取过多和长期乙醇可能有害的防御机制(例如,抗氧化防御系统)和腺泡的细胞损伤。吸烟是强烈互动与酒精滥用代数余子式触发慢性和复发性胰腺炎。rs10273639对乙醇的影响机制和吸烟对AP发病需要说明尤其强大之间的连锁不平衡发现rs10273639和其他多态性(20.,21]。

3.2.2。SPINK1

SPINK1充当保护体内蛋白质对胰蛋白酶原激活通过抑制胰蛋白酶与特定目标底物。SPINK1N34S (rs17107315),一个外显子3 > G过渡,曾被证明与慢性特发性和复发性胰腺炎22- - - - - -24]。尽管的机制SPINK1N34S胰腺炎尚不清楚,这是认为突变导致减少抑制胰蛋白酶的能力(23]。第一个研究报道,该多态性与美联社在芬兰(执行25]。通过分析371例患者和459名对照,研究人员发现SPINK1据美联社(N34S易感性增加 )。两个后来的研究从波兰和印度确认结果( 和0.03,分别地。)26,27]。然而,这种多态性在普通人群中很常见的频率约为2% (28),这表明它的角色一个修饰词,而不是一个诱发因素。然而,的功能SPINK1N34S需要进一步调查尤其是先前的研究显示,它与美联社复发而不是哨兵美联社(23]。与此同时,新兴证据显示过度SPINK1参与体内几种癌症作为急性期反应物,生长因子,以及监管机构的细胞凋亡29日),这可能提供了一个新颖的视角不仅仅在美联社胰蛋白酶抑制剂。

3.2.3。CTRC

CTRC参与胰蛋白酶原的自体活动两个看似矛盾的途径。一方面,通过处理水龙头,CTRC胰蛋白酶原的刺激自体活动。另一方面,CTRC调节胰蛋白酶原的水解胰蛋白酶原的钙结合站点的乳沟。多态的同义变体CTRC,p。G60 =,据报道,增加CP[的风险30.,31日]。在最近的一篇论文,据报道,这种突变可能调解美联社的发生( )[32]。同义变异影响的机制美联社的发生可能涉及转录后的加工。一个更有趣的现象是严重疾病的易感性在有限数量的多态性和患者SPINK1N34S,这可能表明,遗传变异的重要作用在AP基因因素可能相互作用加剧疾病。

3.3。炎症信号通路:NF -κB激活

病理钙超载和蛋白激酶C (PKC)的激活亚型参与NF -κB激活。最初,信号的促炎介质体内刺激我κB激酶(IKK) NF -发展活跃κB二聚体p50 / p65磷酸化和泛素化。随后,活跃NF -κB旅行细胞核DNA反应元素绑定,导致upregulation促炎细胞因子基因(33]。促炎介质,主要是肿瘤坏死因子α(肿瘤坏死因子-α)和interleukin-1 (il - 1),它被认为是一线细胞因子,激活NF -κB信号通路,形成一个正反馈循环,随后提高其他细胞因子和趋化因子的水平导致压力下的腺泡细胞损伤。

3.4。炎症信号通路的易感基因

3.4.1。白细胞介素

白介素家族在美联社的发展起着至关重要的作用。il - 1、TNF -α如上所述,第一个促炎介质释放,他们加速一系列炎症反应在美联社。il - 6和引发,促炎细胞因子,是由两个一线细胞因子诱导的加剧疾病。另外,il - 10作为抗炎介质和有益的早期阶段美联社通过抑制促炎细胞因子,但也许是有害的在美联社的后期阶段,特别是当从肠道细菌入侵。2000年,一项研究发现,三个五个多态性基因内区2(等位基因1、2和3数量可变串联重复序列的单位)IL-1RN基因编码IL-1-receptor拮抗剂,似乎确定了AP严重程度和对特发性急性胰腺炎(IAP) (34]。然而,一年之后,并没有发现任何证据表明英国论文IL-1RN与SAP (35),但研究人员发现,il - 1β/ IL-1RN比率很低,这意味着海拔IL-1RN。尽管多态性的影响是有争议的,在一起的两个研究表明,IL-1RN是一种抗炎介质可能有损于在严重的情况下,因为它过度的高程。此外,研究表明,il - 1β多态性不与美联社34- - - - - -36]。一个荟萃分析,主要集中在白介素基因多态性显示引发-251 t / A (rs4073)多态性增加AP的风险36]。此外,另一项研究表明,il - 10-1082 a / G基因多态性导致中国AP发病患者( )[37]。白介素家族包括最丰富的细胞因子与美联社;然而,这些研究的不一致的结果使它不清楚这些基因发挥重要作用在美联社通过调节相关蛋白或他们只是旁观者在美联社的进步。

3.4.2。抗氧化酶基因

氧化应激被认为是一个关键的中介在美联社,这似乎产生了矛盾的作用。受伤的腺泡细胞促进活性氧簇(ROS)的产生,导致更严重的疾病进展,引发细胞凋亡。有趣的是,在实验模型中抑制ROS传播当地和系统性炎症通过释放炎症物质的数量需要引起腺泡细胞的坏死。谷胱甘肽的基因变异S-transferase (销售税)家庭和半胱天冬酶,这两种抗氧化酶,据报道,参与美联社。消费税的家庭,催化谷胱甘肽(GSH)的绑定自由基,主要包括4个子类(即A、M P,和T)在胰腺。谷胱甘肽是ROS的清道夫,谷胱甘肽的耗竭是伴随着美联社。几个的多态性销售税与发生相关的基因或严重性美联社报道了不同的调查人员(38,39]。半胱天冬酶是细胞凋亡的主要发起者,它可以保护腺泡的细胞坏死。的CASP9Ala28Val多态性(rs1052571),位于caspase-9的基因内区,减少一种轻微的美联社的概率(39]。氧化应激的复杂病理生理学,包括致病细胞凋亡在美联社,需要说明之前可以开发有针对性的治疗。

3.4.3。血管紧张素转换酶的基因编码

肾素-血管紧张素系统(RAS)负责维持血压、电解质平衡。血管紧张素转换酶(ACE)与RAS将血管紧张素I转换为血管紧张素ⅱ,这是一种有效的血管收缩剂。Pancreas-specific RAS参与美联社报道,因为它会导致慢性缺氧实验动物(40]。RAS也可以激活免疫细胞释放促炎细胞因子,导致炎症信号通路的激活。一个荟萃分析结合一些研究显示一个插入/缺失(I / D)多态性王牌美联社(基因增加了风险41]。此外,结合3个国家的544名病人的一项研究显示,这种多态性与酒精相关的美联社( )[42]。持续摄入乙醇可以损害线粒体,逐步导致慢性缺氧,这或许可以解释这种多态性的影响机制。

3.4.4。巨噬细胞移动抑制因子(MIF)

除了TNF -α和il - 1, MIF在美联社起到促炎作用,特别是在严重病例(43]。之前的研究表明,升高血清水平的MIF可以预测胰腺坏死的严重程度的一个重要标志在美联社43,44]。然而,通过分析164 AP患者在英国,Makhija et al。45)表明,MIF-173 (rs755622)多态性与美联社有关,而不是与SAP,MIF-173 c等位基因明显增加AP患者(患者58/320,18.1%控制47/394,11.9%; )。需要更多的研究来阐明潜在的影响机制MIF在AP基因多态性。

3.5。诱导一氧化氮合酶(间接宾语)

一氧化氮(NO)是一种重要的信号分子,展品双,相反对ROS的生成的影响。的消极监管职责不作为细胞毒性剂会导致炎症性疾病的病理过程,包括美联社(46]。一氧化氮合酶(NOS)的三个亚型,进气阀打开,催化精氨酸转化而来的,没有46]。据报道,伊诺表达式的海拔在肺与急性肺损伤(ALI)继发于急性坏死性胰腺炎(ANP) [47]。根据这份报告,调查人员从土耳其学习三个伊诺单核苷酸多态性(snp)在AP患者和发现伊诺Ser608Leu (rs2297518)与美联社的风险( )[48]。相反,罗马尼亚的人口的研究没有发现任何关联伊诺> -2087 G (rs2297518)和发展中AP的风险49]。

3.6。Cyclooxygenase-2 (cox - 2)

环氧合酶(COX),也称为prostaglandin-endoperoxide合成酶(发现),是前列腺素合成的核心监管。前列腺素能引起炎症,促进血管舒张,毛细血管通透性增加。先前的研究已经证实,COX - 2,考克斯的同种型,与美联社的发展有关,和抑制COX - 2的特定的非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药),例如,吲哚美辛和双氯芬酸,可以改善美联社的严重程度(50]。基于cox - 2的至关重要的作用,研究调查人员从土耳其7cox - 2snp的当地居民,他们发现rs5275多态性在3未翻译的cox - 2基因是与对美联社( )[51]。

3.7。肌凝蛋白IXB (MYO9B)

MYO9B编码一个非传统的肌球蛋白分子,参与维持胃肠道粘膜屏障功能可能通过影响装配和定位紧密连接的52]。据报道,在这个基因多态性对腹腔疾病的易感性相关和溃疡性结肠炎52,53]。通过分析组合群荷兰和德国的AP患者,Nijmeijer et al。54显示两个多态性MYO9B之后对美联社纠正多个测试。产生的变体rs1545620展出与美联社更紧密的关系,特别是在荷兰队列(rs7259292, ;rs1545620, )。

4所示。晚期美联社

如上所述,两个事件可以触发美联社,但NF -κB激活可能有助于发展一种严重的疾病。NF -炎症级联激活κB可能导致预后不良,甚至死亡。最初,细胞坏死发布有关分子模式(抑制),激活inflammasome增强疾病。此外,抑制被模式识别受体(PRRs),这对其错误抑制分子模式(pamp)出现在微生物。整个过程参与先天免疫系统在一个条件称为无菌炎症。抑制促炎介质,包括TNF -α和il - 1,导致白细胞浸润的炎症。在这个过程中,侵入性白细胞分泌多种炎症介质,加速疾病的恶化55,56]。例如,腺泡的细胞分泌趋化因子,包括引发,招募中性粒细胞炎症。单核细胞分泌促炎细胞因子,包括il - 1、TNF -α。除了细胞因子外,其他免疫细胞分泌炎症介质,包括前列腺素、血栓素、血小板激活因子(PAF)参谋长,自由基,一氧化氮。这些基质增加血管通透性,微血管干扰,凝血异常,这可能与肠道通透性增加导致肠道屏障功能障碍(33]。SAP患者肠道通透性增加导致死亡由于败血症引起的细菌易位(57),响应称为第二次感染或感染性炎症。压倒性的释放细胞因子和炎症介质导致multiorgan功能紊乱综合症(插件)和激活补偿抗炎反应综合征(汽车),后者导致免疫抑制通过释放抗炎细胞因子,进一步增加对细菌感染的易感性(33]。

4.1。易感基因导致的严重程度

以下4.4.1。toll样受体(通常)

通常是一种PRR调解的先天免疫反应,导致一系列炎症的事件。有细胞表面通常和细胞内通常,前者主要是识别微生物膜组件和后者识别核酸来源于细菌,病毒,和主机58]。通过激活TLR信号通路,通常编排先天免疫和适应性免疫。鉴于通常的重要性,他们的影响在美联社调查。日本研究人员发现了一个微卫星多态性的基因内区2TLR2基因,具体来说,短guanine-thymine (GT)_n重复轨迹,与很强的相关性与美联社((GT)的易感性和严重程度_nn≤16日 和(GT)_n17≤n≤22日 )[59]。Matas-Cobos et al。60]11多态性分析TLR基因和建议TLR3rs3775291和TLR6rs5743795可能影响美联社在相反的方面;即CC基因型rs3775291可能增加严重的胰腺炎的风险,和rs5743795 GG基因型可能发挥保护作用在SAP (CC = 2.426, 和GG或= 0.909, 、职责)。多态性的tlr为严重的美联社的发展作出贡献。

4.1.2。CD14

CD14是一种模式识别受体主要表达在细胞表面的单核细胞和吞噬细胞(61年]。coreceptor的通常,CD14结合脂多糖(LPS)对LPS受体复杂,最终激活一系列的炎症反应(62年]。可溶性CD14的亚型,sCD14,增加系统性炎症反应的中介美联社(63年]。最近的一篇论文表明,CD14-651 c / T多态性(dbSNP: rs5744455)启动子多态性,与美联社在日本病人(SAP的严重程度与控制 SAP和地图 )[64年]。的这种突变对美联社的影响机制是促进基因转录和sCD14的血清水平的增加,都可能导致严重的炎症级联在美联社。

4.1.3。单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1)

趋化因子是一个亚科发挥关键作用的细胞因子诱导白细胞迁移到炎症部位(65年]。实验模型表明,MCP-1碳碳趋化因子的子类型,可以是一个重要的血清标志物评估AP的严重程度(66年]。调查人员从美国和中国已经表明MCP-1-2518 (rs1024611) G等位基因会加重或对美联社的严重程度提升的血清水平MCP-1 [67年,68年]。还需要进一步的调查来证实这种突变的作用在美联社因为有限大小的两个研究。

4.1.4。人类βDefensins (HBDs)

HBDs,来自肠道粘膜上皮细胞,可以直接杀死入侵的病原体和维护肠道屏障的完整性。HBD-1 HBD-2,编码的DEFB1和DEFB4相关的基因,分别被认为是美联社(69年,70年]。从匈牙利的一项研究表明DEFB1和DEFB4相关SAP (69年]。研究人员发现了三个单核苷酸多态性DEFB1基因[G-20A (c.-20G→A) (rs11362) G-52A (c.-52G→A) (rs1799946)和C-44G (c.-44C→G) (rs1800972)],可能与SAP相关( ,0.03,0.001,职责),与前两个单核苷酸多态性,表明AA基因型是一个风险因素,第三个SNP表明GG基因型是一个保护因素。此外,他们发现这些致病性变异可能在AP提高细菌感染的风险,这一发现与蛋白质的主要功能是一致的。的荟萃分析DEFB1确认这三个基因影响消化系统疾病DEFB1单核苷酸多态性与消化有关疾病,包括SAP (70年]。

4.1.5。Mannose-Binding凝集素(MBL)

MBL属于子群的collectins c型凝集素超科,作为第一道防线通过模式识别蛋白参与先天免疫反应(71年]。通过识别和约束力的碳水化合物结构从微生物表面,MBL可以激活补体抗体,C1q-independent方式(72年),其次是一系列炎症反应。先前的研究已经确定了MBL2等位基因与一些相关的传染病和伴随着减少血清水平的蛋白质(73年,74年]。Zhang et al。75年是第一个发现MBL2/为什么LX基因型(一种单体型)与美联社的严重程度相关(SAP地图分别为26%和14%, )。这个结果需要进一步的研究来确认。

4.2。易感基因导致疾病的并发症

4.2.1。准备肿瘤坏死因子-α

肿瘤坏死因子-α作为一个关键的促炎介质,激活NF -κB信号通路和随后提升压力下的其他细胞因子和趋化因子的水平。这个动作形成一个正反馈循环,加剧了疾病。几项研究发现,tnf基因多态性与AP-related相关并发症,包括插件,众位,和脓毒性休克(76年- - - - - -80年]。Bishehsari et al。76年)发现TNF-α863−1031 c (rs1799964)和−(rs1800630)等位基因的风险大大增加了美联社进展插件(分别为56.5%和32.4%, 和分别为43.5%和21.8%, 职责。)(图2)。汉族人口的一项研究发现,肿瘤坏死因子- rs5029924多态性α全身的蛋白3 (TNFAIP3)可以增加AP患者的易感性先生们通过提高血清水平表达A20蛋白(80年]。Zhang et al。77年- - - - - -79年]表明发表了数篇论文TNF2等位基因(TNF-α308−)与死亡由于SAP-associated脓毒性休克,但多态性可能不是函数,因为没有发现显著差异在血清中TNF水平α。尽管TNF -的至关重要的作用α在美联社,这几乎是一个标志,因为短的半衰期。然而,靶向治疗可以适应不同抑制TNF -系统的并发症α易诱发。

环境因素(例如,酒精和胆石)刺激体内促炎细胞因子(包括TNF -α和il - 1β),激活经典NF -κB信号通路。随后,DNA / NF -κB复杂的推动TNF-α863−表达式,然后提升mRNA和肿瘤坏死因子的水平α,形成一个正反馈循环。增加肿瘤坏死因子-α加剧了疾病SAP和最终导致插件和死亡。IKK指的是我κB激酶;再保险是指响应元素。

4.2.2。il - 10

如上所述,il - 10作为抗炎细胞因子,降低细胞介导炎症反应,而且与免疫抑制的汽车。几项研究显示没有显著相关,il - 10基因的多态性与AP或SAP (36,81年,82年]。有趣的是,研究表明,之一il - 10-1082克可能会增加SAP患者的易感性脓毒性休克(χ²= 5.921, )[81年]。

4.2.3。TLR4

TLR4是一个重要的跨膜受体处理有限合伙人,是绝对必要的后续信号通路,导致一个有效的宿主防御。高et al。83年)表明,地Asp299Gly多态性增加AP患者的趋势发展引起的胰腺坏死感染革兰氏阴性细菌( )。

5。结论

环境因素(如乙醇、管胆汁和代谢物)的腺泡细胞损伤而导致AP。遗传变异可能会加强或扩大环境因素的作用,使个体倾向于这种疾病。基于机制和影响疾病的进展,我们的基因分为早期和晚期的相关基因。的基因也可以分为胰腺组织和非特异性基因。早期集团相关的易感基因主要是美联社的发生有或没有不同的病因。晚期集团相关的易感基因主要是AP或有严重并发症的严重程度。值得注意的是,这三个pancreas-specific基因变异都与胰腺炎的早期阶段有关。这种联系是符合实验数据表明炎症通路信号而不是过早胰蛋白酶原激活,导致严重的炎症反应在美联社。此外,有易感基因的炎症信号通路参与了胰腺炎的早期阶段,NF -支持重要的角色κB在美联社激活。

大多数情况下的AP可逆过程,表明遗传因素可能作为修饰符,使个人暴露于环境因素美联社。值得关注的交互,因为特定的基因变异的影响可能随不同的环境因素(如酒精),和交互的理解将有助于临床医生去除诱发因素。专注于基因多态性在美联社也可能有助于改变最终的治疗决定。例如,晚期美联社的易感基因的作用是有益的,因为它解释了有条不紊的一般临床医生所看到的,当逻辑扩展,反对经验使用抗生素在急性胰腺炎早期应对先生们。此外,多种基因的相互作用,例如,共存的CTRC和SPINK1突变,可能会加重疾病。美联社是危及生命的严重病例以来,更好的理解遗传因素如何影响美联社的恶化,导致严重的疾病或严重的并发症将有利于及时干预和靶向治疗。尽管大多数disease-nonspecific的易感基因,它们可能导致预后不良。分子靶向治疗不再是小说对于AP患者,特别是严重的病例。

总的来说,在本文中,我们结合当前AP发病机制的理解和变异的易感基因疾病提供一个新颖的视角。作为一个新兴领域,遗传多态性对美联社的影响值得进一步的研究,可能提供了一个独特的视角。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

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