辅助T淋巴细胞和肥大细胞免疫组织化学模式Nonceliac谷蛋白敏感性

文摘

背景和目的。Nonceliac谷蛋白敏感性(NCGS)是一个gluten-related新兴条件。因为一些数据关于NCGS组织病理学是可用的,我们评估了淋巴细胞的标记和先天免疫激活。材料和方法。我们检索十二指肠活检的患者样本根据Salerno NCGS诊断标准。我们选择积极的标本(血清反应阳性的乳糜泻/沼泽1 - 2阶段)和负(正常的微观图像)控制。免疫组织化学的CD3(上皮内lymphocytes-IELs), CD4(辅助T淋巴细胞),CD8 T细胞毒性淋巴细胞和CD1a / CD117(朗格汉斯/肥大细胞)。方差分析+ Bonferroni测试是用于统计分析。结果。乳糜泻二十NCGS, 16和16 -控制选择。CD3 NCGS高于负控制和低于乳糜泻(18.5±6.4,11.9±2.8,40.8±8.1 IELs / 100肠上皮细胞; )。CD4比控制和低NCGS乳糜泻(31.0±22.1,72.5±29.5,103.7±15.7细胞/毫米²; )。CD8在NCGS类似于消极的控制,但低于乳糜泻(14.0±7.4,34.0±7.1 IELs / 100肠上皮细胞, )。在NCGS CD117是高于乳糜泻和消极的控件(145.8±49.9,121.3±13.1,113.5±23.4细胞/毫米²; )。结论。CD4和CD117以及IEL特征,可能是有用的NCGS支持临床诊断。

1。介绍

Nonceliac谷蛋白敏感性(NCGS)是一种临床状况的特点是肠道和extraintestinal症状发生在受试者谷蛋白摄入后既不影响腹腔疾病或小麦过敏(1]。

肠道症状的临床表现是一个组合(腹痛、腹胀和腹泻)和extraintestinal症状(头痛、无力、抑郁、关节和肌肉疼痛)(2]。谷蛋白摄入之间的延迟时间和出现症状很短,几小时或几天内,此外,迅速改善症状与无谷蛋白饮食(有经验的3]。这样的情况似乎更常见的患病率在妇女和年轻人即使是未知的普通人群(1]。这是由于缺乏客观的诊断工具,这可能会引导适当的研究,以及异构环境影响决定开始无谷蛋白饮食(automedication、媒体或互联网的建议,经验建议节食者,或营养学家没有医学上的建议)。

从病理生理的角度来看,适应性和先天免疫系统参与腹腔疾病,在NCGS,先天免疫系统的隔离功能障碍是假设发生。例如,患者NCGS展示水平的提高toll样受体- 2和toll样受体(TLR) (TLR) 4,期间由nonself-antigens受体激活先天免疫反应和超表达α和β的上皮内淋巴细胞(IELs) [4]。另一方面,Sapone等人证明没有适应性免疫标记的表达的差异,如白细胞介素- 6、interleukin-21和移行。因此,普遍参与先天免疫可以解释的临床、血清学、NCGS组织学差异和乳糜泻(5]。

NCGS展示了一个奇特的血清学的模式。不同于腹腔疾病,antitransglutaminase antiendomysium抗体是阴性,而50%的患者antigliadin原生抗体积极性[6]。不同于腹腔疾病,人类白细胞抗原(HLA) DQ2-DQ8基因型已经观察到只有50%的病人受到NCGS的影响。在缺乏敏感和特定的诊断测试以及明确的临床特征、诊断NCGS仍然是排斥的诊断基于主观标准(7]。

此外,NCGS显示轻度到中度患者粘膜炎症,表现为增加IEL渗透,和变化的微观图像从一个正常的形态状态(湿地分类等级0)温和的改变(沼泽1级),如上皮内淋巴球增多(> 25 IELs / 100肠上皮细胞)与无关紧要的变化绒毛状架构(8,9]。这种组织模式是共享的许多其他新兴条件,即微观肠炎。这个新的实体,其特点是异常的渗透IELs在肠道上皮细胞,似乎与谷蛋白——或者nongluten-related疾病(10,11]。

最近的一篇文章表明,线性t淋巴球浸润NCGS的固有层可能是一个标志。然而,这一发现已被观察到在一个单中心经验,约78.5%的患者(12]。嗜酸性粒细胞在固有层也被建议作为另一个可能的特征(2]。尽管有这些零星的报道,一个典型的组织学NCGS至今未被发现的标志。因此,在本研究中,我们旨在识别特定的免疫组织化学特征NCGS通过调查模式淋巴细胞的标志和先天免疫激活。

2。方法

2.1。病人

本研究回顾性调查设计的免疫组织化学特征NCGS十二指肠前一个患者的诊断。

连续病人对我们的肠胃病学单位在2012年6月- 2013年6月期间NCGS确认根据萨勒诺标准(13]回顾性选择。在细节,所有的病人进行了双盲交叉策略,以确保NCGS的可靠诊断。此外,所有可能的微观肠炎被排除在外的原因根据布加勒斯特共识会议(10我们组)和基于经验的(9]。所有患者进行了血清学乳糜泻(antitransglutaminase IgA,在需要时,免疫球蛋白,antiendomysium)和上内镜十二指肠活检。小麦过敏也排除了由单刺试验小麦醇溶蛋白和特定radioallergosorbent试验。其他食物过敏记录基于病人的病史。

NCGS已被从患者的活检样本含谷蛋白饮食。我们排除了受试者不到18岁或不愿参与这项研究。十二指肠与血清学阳性样本阳性对照组腹腔疾病在沼泽1或2阶段开始前无谷蛋白饮食被检索,根据腹腔疾病诊断指南(14]。患者正常的组织学十二指肠的照片,可能原因的微观肠炎被排除在外,代表负对照组(10]。积极的和消极的控制连续参加相同的中心和时期。

所有内窥镜手术的患者给予书面同意,同意的操纵活检组织学评估和免疫组织化学样品。在内窥镜的检查过程中,至少有四个活检一直在十二指肠和固定在10%福尔马林,嵌入在石蜡,通过免疫组织化学和分析。

2.2。免疫组织化学

据biospecimen收集和处理进行改进研究报告质量(BRISQ)建议15]。免疫组织化学分析,CD3、CD4、CD8 CD1a, CD117是执行。

所有主要用于免疫组织化学是单克隆抗体,并获得如下:(1)从Novocastra CD3购买(Menarini、米兰、意大利),与EDTA预处理后,使用1:100稀释。(2)CD4从DAKO检索(斯特鲁普、丹麦)和使用EDTA预处理在1:50稀释。(3)CD8购买从Novocastra (Menarini、米兰、意大利),与EDTA预处理后,使用1:50稀释。(4)CD1a从DAKO检索(斯特鲁普、丹麦)和使用柠檬酸预处理在1:50稀释。(5)CD117是购自DAKO(斯特鲁普、丹麦)和用于1:100稀释没有任何预处理。

所有程序3 3-diaminobenzidinetetrahydrochloride(民建联、向量实验室)代表色原,而苏木精(σ,意大利),核复染色。免疫组织化学染色都是由机器自动根据生产商的标签和标志。

细胞计数是表现层上皮和固有层。在上皮细胞计数被表示为每100肠上皮细胞阳性细胞的数量。这对整个黏膜和执行评估,此外,有选择地在每个villum的顶端和底部。为了这最后的目的,绒毛被分成三等分,这样计算的提示进行顶端第三villum和第三低计数的基础。技巧和基本的计数是每100肠上皮细胞表达为阳性细胞的数量。最后,计算技巧和基本计算之间的比率。

在固有层,阳性细胞的计数进行了6个半大功率领域(400 x放大),相当于1毫米²,并表示为每毫米阳性细胞的数量²,其他地方(16]。显微镜网格被用来帮助细胞计数。

2.3。统计分析

连续变量表示为均值±标准差,离散变量比例/百分比。比较连续变量是由方差分析测试,其次是Bonferroni的事后多重比较分析。确切概率法或卡方测试趋势应用分成两个的措施如果分析两个或三个组之间进行。接收机操作曲线(ROC)被吸引到估计敏感性和特异性及其95%可信区间(CI) NCGS呈现明显差异时截止值对乳糜泻和消极的控制。另外,曲线下的面积(AUC)必要时ROC曲线进行了计算。所有测试都是双面的,是统计意义 。统计分析使用统计软件GraphPad棱镜为Windows版本5.0,美国加州圣地亚哥。

3所示。结果

3.1。登记病人的特点

我们回顾性分析20 NCGS患者,16乳糜泻患者(积极的控制),16名健康受试者(消极的控制)。基线和人口细节显示在表中1。三组年龄是相似的。受试者NCGS更频繁地和腹腔疾病是女性。乳糜泻患者所DQ2和/或DQ8 HLA单体型,虽然这单体型模式被认为只有在NCGS的30%。腹痛、腹泻、体重减轻、和软弱更常见的主题与乳糜泻和NCGS比控制。两个NCGS报道患者过敏食物抗原比小麦(一作一坚果),内窥镜检查的时候,他们都将这类食品排除在他们的饮食。然而,食物过敏的患病率在NCGS乳糜泻和消极的控制(类似 显示在表1)。头痛在NCGS的45%,比例高于乳糜泻和消极的控制。

3.2。CD3粘膜表达

CD3的总数在上皮细胞层显示患者NCGS IELs的密度(18.5±6.4细胞/ 100肠上皮细胞)低于腹腔疾病细胞(40.8±8.1 / 100肠上皮细胞),高于负控制(11.9±2.8 / 100肠上皮细胞)细胞( ),如图1(一)。渗透的IELs绒毛提示NCGS之间的相似和控制(10.4±5.9,10.2±3.3细胞/ 100肠上皮细胞,分别地。),但低于乳糜泻(29.0±8.1细胞/ 100肠上皮细胞, ),显示在图1 (b)。绒毛的CD3计数底部显示一个类似的模式(NCGS和消极的控制:6.0±2.8,5.6±1.7细胞/ 100肠上皮细胞,分别地;乳糜泻:11.2±1.3细胞/ 100肠上皮细胞, ,图1 (c))。此外,顶端的CD3 /基础比NCGS低于乳糜泻(1.8±0.9和2.6±0.9,分别地。 ),而没有区别与消极控制检测(图1 (d))。在固有层,CD3的密度⁺细胞在NCGS(110.0±36.9毫米²)类似于消极控制/ mm(112.5±27.2细胞²),不如乳糜泻(150.7±24.8细胞/毫米², ),如图1 (e)。在图1 (f)、免疫组织化学特征NCGS报道患者的照片。

我们不能绘制ROC曲线,因为所有的敏感性和特异性的值< 50%。

3.3。CD4粘膜表达

CD4淋巴细胞只有零星表达在上皮细胞层;因此,定量评价是不可能的。CD4细胞主要是表示在固有层。我们发现乳糜泻患者阳性细胞密度高于负控制和NCGS(103.7±15.7, 72.5±29.5, 31.0±22.2细胞/毫米²分别地, ),如在图2(一个)。因此,NCGS演示的最低渗透CD4淋巴细胞在固有层。在图2 (b),我们显示免疫组织化学的画像NCGS。

我们画一个ROC曲线区分NCGS和控制。截止47.5细胞/毫米²显示敏感性为87.5% (95% CI 61.6 - -98.4%),特异性为85% (95% CI 62.1 - -96.8%),和一个AUC 0.887(图2 (c))。此外,70细胞/ mm的价值²可以区分NCGS和腹腔疾病的敏感性为100% (95% CI 73.5 - -100%),特异性为90% (95% CI 68.3 - -98.8%)的AUC 0.992(图2 (d))。

3.4。CD8粘膜表达

整体的CD8计数⁺上皮细胞层表明NCGS和消极的控制也有类似的水平(14.0±7.4,17.9±4.2细胞/ 100肠上皮细胞,分别地),低于腹腔疾病患者(34.0±7.1细胞/ 100肠上皮细胞, )。这些结果发表在图3(一个)。CD8的发生同样的照片⁺乳糜泻在绒毛顶端细胞,表现出更高的密度(22.8±5.9 / 100肠上皮细胞)细胞比NCGS和消极的控制(9.0±4.6,10.0±2.6细胞/ 100肠上皮细胞,分别地。 ),显示在图3 (b)。的表达CD8底部的绒毛是NCGS的最低(5.1±3.1细胞/ 100肠上皮细胞),同时,总结在图3 (c)-控制和腹腔疾病的特点是逐步增加的水平(7.9±1.9,11.2±3.6细胞/ 100肠上皮细胞,分别地。 )。在图3 (d)、价值观的技巧/基础比率已报告:在这种情况下,NCGS和腹腔疾病显示出类似的值(2.0±0.8,2.4±1.3,职责),统计上高于负控制(1.3±0.3, )。CD8在固有层优越的表达对乳糜泻(112.0±39.9细胞/毫米²比NCGS)和消极的控制(55.9±22.8,78.1±18.9细胞/毫米²分别地, ,图3 (e))。在图3 (f)一个病人的免疫组化图片NCGS。

我们不能绘制ROC曲线因为敏感性和特异性的值< 50%。

3.5。CD1a和CD117粘膜表达式

CD1a没有提供积极的免疫组织化学染色的任何登记情况下(NCGS乳糜泻和控制)。

我们没有检测CD117积极性的上皮细胞层。因此,CD117表达只在固有层。在这种情况下,我们发现CD117细胞的密度是最高的患者NCGS / mm(145.8±49.9细胞², 乳糜泻),而消极的控制和较低水平(121.3±13.1,113.5±23.4细胞/毫米²分别地,see Figure4(一))。我们报告一个病人的免疫组织化学CD117图片NCGS图4 (b)。

然而,ROC曲线不允许为NCGS找到可靠的截止值。132.5细胞/ mm的值²区分NCGS和消极的控制灵敏度为75% (95% CI 56.6 - -88.5%),特异性为55% (95% CI 38.5 - -70.7%),和一个AUC 0.625(图4 (c))。同样,一个值134细胞/毫米²歧视NCGS和腹腔疾病之间的敏感性为75% (95% CI 53.3 - -90.2%),特异性为55% (95% CI 38.5 - -70.7)和0.694(图的AUC4 (d))。

4所示。讨论

NCGS是一个热门话题的全景gluten-related障碍定义良好的临床标准,没有支持的特定诊断调查直到现在。一些早期的研究旨在探讨其发病机理假设面筋的先天免疫反应的错乱。从这一概念出发,进一步的调查已经进行了为了把一缕新的光束照在炎症反应的性质和微观NCGS改变。然而,这些研究显示冲突的结果。例如,Di萨博迪诺et al。17)没有展示任何差异与生俱来的细胞因子的表达,如白介素- 15 (IL)、肿瘤坏死因子-α,βIL - 1、IL - 6, IL-12p70, IL-23, IL-27 IL-32α,相比,负控制。同样,短期面筋挑战NCGS患者并没有导致转录水平的引发和增长CCL2趋化因子(18]。一个在体外实验表明,醇溶蛋白没有诱导炎症在机关文化NCGS患者活检或激活外周嗜碱粒细胞(19]。关于免疫相关细胞的特性,一些作者报道NCGS中间渗透CD3 IELs乳糜泻和健康对照组之间(5),而其他人没有展示任何增加IELs相比正常人(17]。然而,最后研究的相关限制登记患者自我报告的谷蛋白敏感性。类似地,一个分歧已经报道了嗜酸性粒细胞粘膜渗透:虽然Di萨博迪诺et al。17没有发现任何差异与健康对照组相比,阉et al。2]显示增加嗜酸性粒细胞在十二指肠和结肠粘膜。最后,多中心最近的一项研究证实,NCGS影响上皮损伤和损伤的粘膜屏障与腹腔疾病相似,证实了通过增加水平的脂肪酸结合蛋白2和增强通透性(20.,21]。相同的研究发现进一步的证据支持激活先天免疫,也就是说,sCD14 lipopolysaccharide-binding蛋白的过度表达。

在目前的研究中,我们证实NCGS展示水平的患者CD3 IELs高于健康对照组,但低于乳糜泻(5,9]。此外,我们发现CD8 IELs的提示/基础比NCGS类似于腹腔疾病。事实上,在腹腔疾病,IELs显示特殊的分布模式,更增强渗透在绒毛提示(22,23]。这个特性可以代表gluten-related疾病的共同特征。

另一个奇异的发现我们的研究是非常低的表达CD4淋巴细胞的固有层NCGS患者。CD4细胞染色通常标识辅助T淋巴细胞,其主要功能是启动免疫反应的抗原。在腹腔疾病的发病机制,谷蛋白肽被抗原递呈细胞在固有层,而醇溶蛋白抗原表位结合膜主要组织相容性复合体(如DQ2和8 HLA),因此给他们T辅助淋巴细胞(24]。他们引起免疫反应蛋白通过激活B细胞和T细胞毒性淋巴细胞。在NCGS DQ2-8 HLA的参与不是特有的;因此,一个机制,释放的抗原递呈细胞和T辅助淋巴细胞,可能是假设。在这方面,一些证据似乎支持这一观点。事实上,它已经表明,醇溶蛋白片段p31-43可能通过激活MyD88引入了促炎的改变,通常的适配器,MyD88和通常的发病机制的研究中已经隐含NCGS [5,25,26]。此外,一些醇溶蛋白肽可以直接激活外周单核细胞TLR4的绑定,从而诱导NFkB转录(27]。最后,amylase-trypsin抑制剂,它最近承认的触发NCGS [28- - - - - -30.),可以激活TLR4。所有这些证据似乎支持NCGS另一种致病的途径,在醇溶蛋白触发通过通常直接行动,没有经典的参与抗原决定基表示,辅助T淋巴细胞介导的抗原呈递细胞。在这个角度看,我们的发现可能会同意这一假设。

此外,我们评估黏膜下的一些表达抗原呈递细胞(即模式。朗格汉斯细胞)CD1a和CD117免疫组织化学检测。然而,我们没有发现CD1a-positive细胞在固有层,因此可以预期,因为朗格汉斯细胞主要是确在肠淋巴结(28]。另一方面,CD117固有层细胞的计数显示NCGS的阳性细胞数高于腹腔疾病和正常对照组。CD117是一个标志,也可以识别子集以外的朗格汉斯细胞,肥大细胞和心脏起搏器等卡哈尔细胞。然而,由于卡哈尔的细胞在黏膜下层和局部肌肉层,在肠肌神经节中,我们可以得出结论,CD117细胞固有层本质上是肥大细胞。有趣的是,肥大细胞的作用gluten-related障碍的发病机制已被证明。p31-43的刺激下,肥大细胞可能通过信号由MyD88释放促炎细胞因子(31日]。此外,p31-43能够绑定通常在肥大细胞,从而导致促炎细胞因子的分泌和B淋巴细胞的成熟32]。因此,它可能会推测,肥大细胞可能是发病的和组织病理学NCGS的基石。的确,高速率的过敏食物分子敏感性除了小麦已经指出了文学NCGS患者(33]。值得注意的是,食物过敏的患病率并没有改变在三组;因此,我们可以推测肥大细胞增加NCGS不能归因于这个因素。然而,类胰蛋白酶的免疫组织化学是公认的更敏感的方法描述比CD117肥大细胞。缺乏这种染色可以限制我们的分析。

本研究应该是次优的其他限制样本大小和缺乏数据旨在调查无谷蛋白饮食是否能够扭转组织学模式与NCGS科目。

总之,我们的研究最重要的发现是增加辅助T淋巴细胞的肥大细胞,降低十二指肠NCGS固有层。CD117的计数并没有显示出一个令人满意的诊断性能(敏感性为75%,特异性为55%),而低CD4细胞计数实现更有趣的值(敏感性100%,特异性90%乳糜泻)。因此,我们相信,CD4和CD117的结合,以及表征IELs可能有用的NCGS支持临床诊断。这种疾病的诊断是如今只基于临床特征,由于这个原因,一个简单而nonarbitrary标志疾病是有吸引力的。在这种背景下,进一步研究大量病人的给一个真正的支持这项初步经验的结果。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突,关于这篇文章的出版。

作者的贡献

朱塞佩Losurdo和Domenico Piscitelli同样贡献和co-first作者。

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