胶囊内镜对hiv感染患者小肠异常的研究

摘要

HIV感染据报道与肠上皮细胞的渗透性增加相关联，并且可引起HIV肠病，其独立地机会性感染的发生。然而，小肠异常的特征归属于HIV感染很少研究。在本研究中，我们评估了HIV感染患者中发现和使用胶囊内镜（CE）健康对照者的粘膜比他们的肠黏膜的变化。27个艾滋病毒感染者三窝藏胃肠道的机会性感染并因此在随后的分析中排除。CE的艾滋病毒感染者的内镜检查结果均较对照组显著较高（55％比10％，）;然而，大多数病变，如红点或微小的糜烂，不太可能引起腹痛症状。验证CE的功效，适用于绒毛萎缩的诊断后，我们发现，绒毛萎缩的患病率是艾滋病毒感染者中54％（13/24）。有趣的是，绒毛萎缩坚持长期接受抗逆转录病毒治疗的患者，虽然大多表现出重构的外周血CD4 + T细胞。虽然我们不能得出关于在艾滋病毒感染者小肠畸形发展的任何结论，我们的研究结果可以提供有关HIV肠病发病机制的一些见解。

1.介绍

管理胃肠道的机会性感染是提高艾滋病患者的发病率和死亡率的关键。自从引入高活性抗逆转录病毒疗法(HAART)以来，机会感染的频率已大大降低[1]。同时，HIV本身也被认为是小肠肠病的中介。由于肠道的淋巴组织在抵御外来病原体方面起着重要作用，因此胃肠道粘膜可成为HIV感染的主要靶点[2，3]。此外，肠上皮屏障的功能被紧密地与渐进HIV复制相关联4]。既往的报道表明，肠粘膜屏障缺损的发生与机会感染无关[五-7]，反映HIV感染本身的影响。因此，早期胃肠黏膜事件应仔细检查，以更好地了解艾滋病毒感染的发病机制。隐窝过度增殖和绒毛状缩短，造成局部绒毛萎缩，据说作为发生HIV肠病的特定形态特征，并且可以在HIV感染的所有阶段[观察8-10]。然而，大多数研究只检查了十二指肠，因为在访问小肠的难度。因此，归因于HIV感染小肠异常仍然很差特点。

胶囊内镜（CE）在2000年首次推出[11]，并已成为确立为有用的形式用于诊断小肠异常[12-15]。CE使整个小肠以在倍率以微创方式来可视化。尽管CE是主要用于治疗不明原因消化道出血（OGIB），其实用性也被证明在乳糜泻患者（CD），这是在人遗传易感性面筋发生的免疫介导的疾病[16]。由于在CD和HIV感染的患者中经常可见绒毛状萎缩，我们推测CE检查可能有助于揭示HIV肠病的特征。

由于本研究的目的是揭示HIV感染本身引起的粘膜改变，我们首先进行了整个胃肠内镜检查，并排除了特定的机会性胃肠感染性疾病的患者。随后，我们证实了应用CE诊断hiv感染者绒毛萎缩的有效性。比较了hiv感染者和健康对照组小肠异常的特点。此外，我们还调查了与HIV感染相关的临床参数与小肠异常的相关性。我们的结果将提供对HIV肠病细节的洞察。

2.材料和方法

2.1。病人

2007年5月至2014年10月，在横滨市立大学医院连续接受CE治疗的27名hiv感染者参与了这项研究。所有患者均在术前行上下腔镜检查。由于本研究的目的是揭示HIV感染本身引起的粘膜改变，因此排除了患有特殊机会性传染病(如巨细胞病毒(CMV)感染、支原杆菌病、隐孢子虫病或结核病)的患者。此外，进行粪便培养以排除细菌性肠炎(例如，沙门氏菌属，大肠杆菌和弯曲杆菌spp)。另外，由于阿司匹林和/或非甾体类抗炎药会引起小肠损伤，故排除患者[13，15]。共有21名健康成年受试者中还包括作为用于小肠异常的比较的对照组。我们注册的患者数据，包括年龄，性别，吸烟史，饮酒史，血红蛋白浓度，白蛋白和CRP值。临床症状（腹痛，腹泻和胃肠道出血）和HIV感染的详细信息（抗逆转录病毒治疗，随访时间，病毒载量和外周血CD4计数的历史）在初始CE的时间进行了评价。的抗逆转录病毒疗法包括两个核苷逆转录酶抑制剂的标准组合的与任一非核苷逆转录酶抑制剂或蛋白酶抑制剂（HAART）在一起。该研究方案经横滨市立大学医院的伦理委员会。从所有受试者之前他们在参与研究的书面知情同意书。

2.2。胶囊内窥镜

有关行政长官程序的方案曾有报告[13，14]。总之，指导患者吞下胶囊CE（的PillCam SB / SB2;文影像，Yoqneam购物中心，以色列）禁食过夜，用没有其他肠道准备后在聚二甲基硅氧烷中的溶液。他们被允许喝清澈的液体2小时他们吞下胶囊和4小时后吃一个便餐之后。8小时后，我们确认是否胶囊已通过使用实时查看器（鉴于成像）回盲瓣通过并继续进行检查，以实现完整的整个小肠可视化。两个CE专家（有经验的评估超过150个CE视频），分别读取并解释完整的CE视频。当解释差异产生，两位专家同时评审结果，并达成了共识。每个CE视频根据与小肠转运时间分成相等长度的两段：第一分段被认为代表了近端小肠，和第二代表远端小肠。

2.3。小肠绒毛萎缩的定义

十二指肠粘膜病理由经验丰富的病理学家评估，并作为诊断绒毛萎缩的金标准。至少在十二指肠下部进行了4次活检。标本在4处纵切μm，苏木精和伊红染色。根据经修订的沼泽分类[17], grade ≥ 3 was regarded as being positive for villous atrophy. Villous atrophy was endoscopically diagnosed as positive when the following features were found using CE in the duodenum: reduction or absence of Kerckring’s folds, mosaic mucosal pattern, and scalloping [16]。为了验证CE在诊断绒毛状萎缩中的应用，我们对其敏感性、特异性和阳性预测值进行了评估。此外，也记录了第一个绒毛出现前的时间和出现萎缩特征的时间，以小时和小时的分数表示[18]。

2.4。行政长官检查结果

对于那些经CE检查发现有严重异常的持续症状的患者，随后进行气球辅助内窥镜检查(BAE)，作为治疗干预或必要时进行诊断活检。通过十二指肠标本和免疫组化染色(NCL-L-CD4-368;Novocastra，纽卡斯尔，英国)。

2.5。统计分析

All the data were presented as the mean ± standard deviation, unless otherwise specified. The statistical significances of the differences in the values of the clinical parameters were evaluated using Fisher’s exact test and an unpaired Student’st以及。的值是两面的，和以确定统计学意义。所有分析均采用SPSS软件进行。11.0 (SPSS Inc.，芝加哥IL, USA)。

3.结果

3.1。入选患者的特点

入选患者的人口学和临床特征见表1。Most of the HIV-infected patients were males (96%) and were significantly older than the control subjects (45.0 ± 10.2 years versus 32.2 ± 4.3 years,)。至于临床症状，腹泻是通常存在于感染HIV的患者（63％和0％，)。在27例hiv感染者中，18例(67%)接受了HAART治疗，其病毒载量被抑制在检测限以下。同时，6名(22%)患者在最初诊断为艾滋病毒感染时接受了子宫内膜切除术。首次诊断后的平均随访时间为4.0年(范围0-20年)。整个小肠检查在大多数情况下成功完成，而CE胶囊未能到达盲肠只有一例巨细胞病毒肠炎。

3.2。有特殊机会性感染的hiv感染者

随后的BAE和病理检查显示，27名hiv感染者中有3人患有胃肠机会性感染。一位OGIB患者表现出多发性小肠溃疡，被诊断为cmv诱导的小肠肠炎，并开始接受更昔洛韦治疗。其他慢性腹泻患者被诊断为空肠卡波西氏肉瘤或小肠分枝杆菌病。这些病人未经治疗，因此在机会感染得到控制后接受了高效抗逆转录病毒治疗。由于本研究的目的是揭示HIV感染本身引起的粘膜改变，因此将这些患者排除在外。最后，共有24名hiv感染者符合后续分析的条件。

3.3。应用CE诊断绒毛状萎缩的有效性

绒毛萎缩的代表性图像显示在图1。谁接受十二指肠粘膜的组织病理学评估的15个艾滋病毒感染者中，有绒毛萎缩的内镜标志物的47％的案件（7/15）被确定。当病理诊断作为金标准，灵敏度，特异性，阳性预测值，使用CE绒毛萎缩的诊断分别为100％，89％，和86％（表2)。

3.4。艾滋病毒感染者小肠异常

hiv感染者与对照组小肠异常情况的比较见表3。CE在HIV感染的患者的诊断产量比对照受试者之间显著更高（55％比10％，)。感染艾滋病毒的患者中侵蚀的发生率和次数也显著较高(42%对5%，0。8±0。6对0。1±0。1，），而被溃疡两组很少识别（13％比0％，)。有在小肠异常分布无显著差异。其他显著异常，如angioectasia和肿瘤，任何一组尚未发现。小肠异常发生率和数目没有患者和那些之间是不同的，而不外周血CD4(分别为71%和47%,1。5±1。5对1。0±1。4，)。

由于内镜诊断绒毛状萎缩的有效性得到证实，我们评估了所有入选患者绒毛状萎缩的患病率。虽然在对照组中未发现绒毛萎缩的内镜标记物，但在hiv感染患者中有54%(13/24)发现了标记物。经常观察到Kerckring褶皱的减少或缺失(11/ 13,85%)，而马赛克的粘膜图案和扇贝很少被发现(2/ 13,15%)。13例有绒毛萎缩的hiv感染患者出现第一个绒毛的时间为0.3±0.6小时。以绒毛状萎缩为特征的平均时间为0.5±0.4小时。当评估绒毛萎缩的分布时，主要累及近端小肠黏膜(21%对6%)。

3.5。艾滋病毒感染和绒毛萎缩的关联

根据绒毛萎缩的存在临床参数的比较，在表4。在血红蛋白浓度或血清白蛋白和/或CRP值上没有显著差异。腹泻常出现在绒毛状萎缩的患者中，但其意义是边缘性的(77%对36%，)。在绒毛萎缩阳性和阴性患者(77%和73%，)。与外周血CD4和无CD4的患者相比，绒毛萎缩的存在没有显著差异（38％对18％，)。此外，肠CD4 +细胞表达水平也是类似的。

4.讨论

在本研究中，我们调查了使用CE的hiv感染患者小肠异常的细节。根据整个胃肠内镜检查结果及随后的病理评估，我们发现了3例(11%)机会性感染性疾病。这些病例发生在有症状的幼稚艾滋病毒感染者中，因此有必要怀疑是否存在机会性感染。重要的是，所有的感染病灶都局限于小肠，即使是在常规的胃肠内镜检查之后，也很难早期发现。此外，Monkemuller等报道，在接受HAART治疗的hiv感染者中，约有10%可出现胃肠道机会性感染[19]。因此，如果怀疑可能存在胃肠道机会性感染，应用CE时应慎重考虑。

Oette等人研究了艾滋病毒感染者的胃肠道异常，报告称在小肠中发现了许多具有治疗意义的发现[20.]。值得注意的是，大多数患者的免疫功能明显被抑制(外周血CD4)）;因此，HIV感染者自身的影响不能被讨论。不像他们的报告中，我们包括患者的病毒复制使用HAART（67％）已集中压制;因此，有治疗意义只有少数的研究结果进行鉴定。主动HIV复制导致的炎性细胞因子的局部增加，比如TNFα，和损害粘膜屏障函数[21]。据报道，肠道内的炎症程度与病毒复制有关[22]。Epple等报道，HAART抑制HIV复制可改善粘膜屏障缺陷[23]。虽然我们证实了在hiv感染患者中CE的诊断率明显较高，但发现的大多数小肠异常似乎不那么相关(例如，红点和/或微小的腐蚀)。此外，我们证实，治疗和未治疗的艾滋病毒患者小肠损伤的存在没有区别。综上所述，我们认为，虽然粘膜屏障缺损本身可归因于HIV感染，但可能需要外部病原体引起显著的小肠损伤。

已有的报道为绒毛萎缩的诊断工具，CE的潜在作用[16，24]。最近的一项荟萃分析评估了CE作为乳糜泻诊断工具的准确性，该方法的敏感性为89%，特异性为95% [25]。此外，据报道CE对了解乳糜泻患者的治疗反应很有帮助[26]。我们的结果表明，CE也可以用于评估艾滋病毒感染者绒毛萎缩的存在。我们发现近端小肠可能呈现绒毛状萎缩。虽然绒毛状萎缩的分布与乳糜泻患者相似[16]，绒毛萎缩的水平似乎之间的HIV感染患者比较低的，因为扇形和/或镶嵌图案（其通常在CD患者中观察到）很少鉴定。我们的报告，Troeger等人是一致的。也证实了严重的绒毛萎缩是罕见的艾滋病毒感染者，尽管组织学变化在小肠结构相似[27]。这一发现可能反映了尽管有高频率的绒毛萎缩，大多数感染艾滋病毒的患者仍然有良好的营养状况。

据报道，引入HAART后胃肠道症状很快得到改善[28]，提示HAART可以改善肠病。然而，我们证实，与HAART治疗的患者36％仍然出现腹泻。虽然腹泻的其他原因（例如，药物引起的），应该被排除，我们认为腹泻的存在可能与绒毛萎缩进行部分相关。重要的是，绒毛萎缩谁收到长期HAART，但多数为重组外周血CD4 + T细胞的患者仍可观察。同时，HIV感染的患者很少在小肠表现出重建的CD4 + T细胞群，可能是因为病毒复制仍然处于较低的水平，甚至引入HAART [后29]。瓜等。报道涉及炎症和应力的基因在这样的患者中上调，这违背了降低参与消化吸收功能[基因的表达30.]。这些粘膜条件被认为有助于肠黏膜的持续改造，导致部分绒毛萎缩。不幸的是，我们无法证实可能提供样品的数量有限，因绒毛萎缩和肠CD4 + T细胞表达之间的关联。在另一方面，蝙蝠侠等人。报道，HAART可通过在隐窝基底部抑制HIV驱动干细胞过度增殖[恢复正常隐窝结构31]。为了证实HIV肠病，附加调查，如流式细胞术和/或蛋白质印迹分析的发病机制，是必要的。此外，多灶性小肠活检可能有助于了解小肠异常，包括绒毛萎缩和粘膜损伤的发病机制。

本研究存在一些局限性。首先，我们缺乏足够的有持续症状的控制患者，而使用无症状的健康受试者。此外，男性患者在本研究中占主导地位。这些因素可能会潜在地影响我们研究结果的有效性。第二，本研究纳入的患者总数相对较少。第三，尽管病理与十二指肠远端所见有明显的相关性，但我们无法评估小肠中至远端所见的标本。第四，我们没有进行随访CE检查，这可能限制了我们的结论。最后，虽然我们试图排除外部胃肠感染性疾病和/或药物性小肠损伤的患者，但非特异性CE检查结果可能不被视为与hiv相关的疾病。需要进一步的研究来澄清病理结果谱的相关性。

5.结论

我们的研究结果表明，艾滋病病毒感染本身可以引起小肠黏膜损伤;然而，这种伤害是不太可能引起临床症状。此外，我们还发现，HIV感染密切绒毛萎缩，甚至HAART后没有完全恢复有关。虽然我们不能做出关于小肠异常的艾滋病毒感染者发病的任何结论，以前的报告中强调造成艾滋病病毒感染本身黏膜屏障功能障碍的重要性。由于胃肠道粘膜是艾滋病病毒感染的主要对象，CE检查可有助于更好地理解艾滋病病毒感染的发病机制。

的利益冲突

作者声明，本论文的发表不存在任何利益冲突。

致谢

作者感谢真知子平贺和三浦绫香为他们提供技术援助。

参考文献

1. E. L.墨菲，A. C.科利尔，L. A.卡利什等人，“高效抗逆转录病毒治疗减少治疗晚期HIV疾病的死亡率和发病率，”内科医学年鉴卷。135，没有。1，第17-26，2001。查看在：出版商的网站|谷歌学术
2. J. J. Mattapallil，D. C. Douek，B.希尔，Y.西村，M.马丁，和M.王妃，“大规模感染和记忆CD4 + T细胞在多种组织中的丢失期间急性SIV感染，”自然第434卷，no。7037，第1093-1097页，2005。查看在：出版商的网站|谷歌学术
3. M. Guadalupe, E. Reay, S. Sankaran等人，"原发性人体免疫缺陷病毒1型感染期间肠道淋巴组织中CD4+ t细胞严重损耗，以及在高度活跃的抗逆转录病毒治疗后恢复的严重延迟，"病毒学杂志，第77卷，no。2003年，第11708-11717页。查看在：出版商的网站|谷歌学术
4. H. J. Epple, K. Allers, H. Troger等，“急性HIV感染诱导CD4+和CD8+ T细胞的粘膜浸润，上皮细胞凋亡和粘膜屏障缺陷，”胃肠病学卷。139，没有。4，第1289至1300年，2010。查看在：出版商的网站|谷歌学术
5. “艾滋病肠病:慢性腹泻中的隐匿性肠感染和十二指肠粘膜改变”，陈志明，陈志明，等。内科医学年鉴第114卷第1期第366-372页，1991。查看在：出版商的网站|谷歌学术
6. M. Stockmann, M. Fromm, H. Schmitz, W. Schmidt, E. O. Riecken和J. D. Schulzke，“感染艾滋病毒的腹泻患者的十二指肠活检显示上皮屏障缺陷，但没有活跃的分泌，”艾滋病卷。12，没有。1，第43-51，1998年。查看在：出版商的网站|谷歌学术
7. J. Keating, I. Bjarnason, S. Somasundaram，“艾滋病毒的肠道吸收能力、肠道通透性和空肠组织学及其与腹泻的关系，”肠道第37卷，no。1995年，623-629页。查看在：出版商的网站|谷歌学术
8. R. Ullrich, E. O. Riecken，和M. Zeitz， "人体免疫缺陷病毒引起的肠病，"免疫学研究，第10卷，第2期。1991年第456-464页第3-4页。查看在：出版商的网站|谷歌学术
9. P. A.蝙蝠侠，A. R.米勒，S.M。福斯特，J.R。哈里斯，A. J.捏，和G. E.格里芬，“人类免疫缺陷病毒感染空肠肠病相关联：定量组织学，”临床病理学杂志第42卷，no。1989年，第275-281页。查看在：出版商的网站|谷歌学术
10. R. Ullrich, M. Zeitz, W. Heise, M. L'age, G. Hoffken，和E. O. Riecken， "感染人类免疫缺陷病毒(HIV)患者的小肠结构和功能:HIV诱发肠病的证据，"内科医学年鉴卷。111，没有。1期，第15-21，1989。查看在：出版商的网站|谷歌学术
11. G. Iddan，G.梅龙，A. Glukhovsky和P.斯温，“无线胶囊内窥镜检查，”自然卷。405，没有。6785，页。417，2000。查看在：出版商的网站|谷歌学术
12. A. Rastogi，R。E.舒恩，和A. Slivka，“诊断产量和胶囊内窥镜的临床结果，”胃肠内镜第60卷，no。2004年，第959-964页。查看在：出版商的网站|谷歌学术
13. E. Sakai, H. Endo, L. Taniguchi等，《不明原因消化道出血患者小肠病变的预测因素》，消化内镜第25卷，no。4，第412-420页，2013。查看在：出版商的网站|谷歌学术
14. 酒井等，“小肠血管扩张患者再出血事件的频率和危险因素，”BMC胃肠病学，第14卷，no。1, 2014年第200页。查看在：出版商的网站|谷歌学术
15. H.远藤，E.酒井，L. Taniguchi等人，“危险因素慢性低剂量小肠粘膜场所阿司匹林用户：从一个前瞻性多中心胶囊内窥镜注册表数据”。胃肠内镜第80卷，no。5，第826-834页，2014。查看在：出版商的网站|谷歌学术
16. P. Collin, E. Rondonotti, K. E. Lundin等，“影像胶囊内窥镜在乳糜泻中的应用:目前的临床实践”，消化疾病杂志第13卷，no。2，第94-99页，2012。查看在：出版商的网站|谷歌学术
17. G. Oberhuber, G. Granditsch, H. Vogelsang，《腹腔疾病的组织病理学:病理学家的标准化报告方案的时间》，欧洲胃肠病学与肝病学卷。11，没有。10，页。1185年至1194年，1999年。查看在：出版商的网站|谷歌学术
18. 阿特拉斯，A.鲁贝-塔皮亚，C. T.范戴克，B. D.拉尔，J. A.默里，“胶囊内窥镜在无反应性腹腔疾病中的应用，”胃肠内镜第74卷，no。6，第1315-1322页，2011。查看在：出版商的网站|谷歌学术
19. K. E.Mönkemüller，A. J.拉辛比，D. H.李，R.劳登和C. M.威尔科克斯，“在胃肠AIDS机会病症的发生，尽管使用高活性抗逆转录病毒疗法，”消化道疾病与科学第50卷，no。2, 2005年230-234页。查看在：出版商的网站|谷歌学术
20. M. Oette，A.施特尔策，K.Göbels等人，“无线胶囊内窥镜检查在HIV-1感染的患者的检测的小肠疾病，”欧洲医学研究杂志，第14卷，no。5，第191-194页，2009。查看在：谷歌学术
21. M.史医生，H.施米茨，M. Fromm等人，“HIV感染上皮屏障功能障碍的机制，”科学纽约科学院年鉴卷。915，没有。1，第293-303，2000。查看在：谷歌学术
22. D. P.科特勒，S.雷卡和F克莱顿，“人类免疫缺陷病毒感染肠黏膜炎症有关，”消化道疾病与科学第38卷第2期1993年，第1119-1127页。查看在：出版商的网站|谷歌学术
23. H. J. Epple, T. Schneider, H. Troeger等人，"肠道屏障的损伤在未经治疗的患者中是明显的，但在接受抑制治疗的艾滋病毒感染者中则不存在，"肠道第58卷，no。2, 220-227页，2009。查看在：出版商的网站|谷歌学术
24. M. DeGaetani, C. a . Tennyson, B. Lebwohl等人，“绒毛萎缩和乳糜血清学阴性:诊断和治疗的困境”，美国胃肠病学杂志第108卷，no。5，第647-653页，2013。查看在：出版商的网站|谷歌学术
25. T. Rokkas和Y.和合“视频胶囊内镜在腹腔疾病的诊断中的作用：一项荟萃分析，”欧洲胃肠病学与肝病学第24卷第2期3，第303-308页，2012。查看在：出版商的网站|谷歌学术
26. J. A.默里，A.卢比奥塔皮亚，C. T.凡戴克等人，“粘膜萎缩在腹腔疾病：参与的程度，与临床表现的相关性，以及对治疗的反应，”临床胃肠病学和肝病学卷。6，没有。2，第186-193，2008。查看在：出版商的网站|谷歌学术
27. H. Troeger, C. Loddenkemper, T. Schneider等，“人类诺如病毒感染后十二指肠的结构和功能变化”，肠道第58卷，no。2009年，第1070-1077页。查看在：出版商的网站|谷歌学术
28. D. P.科特勒，T.岛田，G. Snow等人，“经直肠黏膜HIV RNA负担和单核细胞的细胞凋亡的组合抗逆转录病毒治疗的影响，”艾滋病卷。12，没有。6，第597-604，1998。查看在：出版商的网站|谷歌学术
29. J. M. Brenchley和D. C. Douek，“HIV感染和胃肠免疫系统，”粘膜免疫，第1卷，no。1, 2008年23-30页。查看在：出版商的网站|谷歌学术
30. M. Guadalupe, S. Sankaran, M. D. George等，“在原发性或慢性感染期间开始治疗的人免疫缺陷病毒1型感染患者胃肠道粘膜的病毒抑制和免疫修复”病毒学杂志第80卷，no。16，页8236-8247,2006。查看在：出版商的网站|谷歌学术
31. P. A. Batman, M. S. Kapembwa, L. Belmonte等，" HIV肠病:HAART降低HIV诱导的干细胞增殖和空肠粘膜隐窝肥大到正常"临床病理学杂志第67卷，no。1, 2014年第14-18页。查看在：出版商的网站|谷歌学术

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