患有慢性腹痛儿童的粪便酸癌（S100A8 / A9）测试的诊断价值

抽象的

目标．该研究的目的是建立粪便钙蛋白浓度（FCC）可用于慢性腹痛的儿童，以区分炎性肠病（IBD），其他炎症性胃肠疾病和功能性胃肠疾病。方法．该研究包括163名患者（中位年龄13岁），被分配到四个研究组：第0组（控制），22名健康儿童;第1组，33名患有功能性胃肠疾病的儿童;第2组，71名儿童患有IBD以外的炎症性胃肠道障碍;第3组，37名儿童IBD。使用ELISA测定法测量FCC。结果．在第0组和第1组FCC中低于100 μ.g / g。在第2组患者的91％患者中发现了低FCC。在IBD患者中，FCC的患者显着提高，中位数为1191.5 μ.g / g。然而，与IBD以外的炎症性胃肠道疾病的儿童，与对照组相比，IBD的IBD平均FCC的患儿明显高。在第1组和第2组，第1组和第3组之间以及第2组和第3组之间也发现了FCCs的显着差异。结论．FCC是允许IBD，其他炎症性胃肠障碍和功能性胃肠障碍之间分化的最佳参数。高FCC与IBD和/或其他炎性胃肠障碍的高概率相关，并且允许排除功能性胃肠道障碍。

1.介绍

慢性腹痛在儿童是一个非常常见的，有时具有挑战性的诊断问题。腹痛可能是持续性或间歇性的，其严重程度和部位不同。缺乏胃肠道疾病的其他特征使得很难确定最终诊断。慢性腹痛的鉴别诊断不仅应包括胃肠道系统紊乱(如胃炎和/或十二指肠炎、胰腺炎、肝炎、炎症性肠病、乳糜泻、食物过敏或胃肠道感染)引起的胃肠道炎症改变，但也有与胃肠道系统无关但位于腹部的其他器官和组织的疾病(如尿路感染、尿石症和妇科感染)。据推测，14%至20%的儿童腹痛是功能性的[1］．1岁以上儿童最常见的功能性胃肠疾病包括功能性腹痛、功能性腹痛综合征、肠易激综合征、腹部偏头痛和功能性消化不良[2］．

功能性胃肠功能障碍患者表现出的各种体征和症状，往往值得关注。然而，这些表现没有器质性原因，需要根据临床标准、体格检查结果和关键的诊断研究进行广泛的诊断。在实践中，功能障碍的诊断往往基于器质性原因的排除，这意味着或多或少的侵入性方法，包括放射学和内镜检查。大多数患有慢性和复发性腹痛的患者不必要地暴露于大量耗时、昂贵和经常紧张的诊断研究中[3.］．避免往往与各种风险相关的程序具有重要意义，特别是在最年轻的患者中。

目前正在寻找一种简单的非侵入性检查，可用于鉴别儿童器质性和功能性胃肠疾病。在临床试验中评估了乳铁蛋白、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白、一氧化氮或粘膜细胞因子水平等测试的有效性[4- - - - - -6］．

粪便酸蛋白浓度（FCC）的测量可用于成人和儿童各种胃肠障碍的差异诊断[7- - - - - -15.］．

钙保护蛋白是一种中性粒细胞蛋白，约占中性粒细胞胞浆蛋白的60%。它属于S100蛋白家族，有两个亚基:8kd髓系相关蛋白8 (MPR8)和14kd髓系相关蛋白14 (MPR14)。它也存在于巨噬细胞、单核细胞和嗜酸性粒细胞中[16.］．它的特性包括结合钙和锌，诱导癌细胞凋亡，抑制细菌和真菌的生长[17.］．

中性粒细胞是胃肠道中形成炎症浸润的关键细胞，它并不主动分泌钙保护素，但在细胞死亡或损伤的情况下会释放钙保护素[18.］．这会导致其他细胞的凋亡。在胃肠道炎症患者中，FCC的增加被认为是由于胃肠道黏膜中白细胞数量的增加和中性粒细胞向肠腔迁移的增加。

FCC与肠道黏膜中中性粒细胞浸润的程度和炎症的严重程度相关[7，19.］．此外，CalProtectin不会通过治疗中使用的药物进行酶促降解或改性。在收集的标本中，CalProtectin水平在环境温度下长达7天保持稳定[20.］．

通过几项研究和荟萃分析证明了FCC作为粘膜炎症标记的有用性[21.，22.］．粪便酸蛋白胶质型用于炎症性肠病（IBD）的诊断，特别是克罗恩病[23.，24.]，以监测黏膜愈合[25.，26.)，并作为IBD加重的预后因素[27.］．临床研究结果证实，与炎性疾病相比，功能胃肠道疾病患者FCC保持较低[8，28.- - - - - -30.］．评估FCC作为儿科患者筛查试验的研究，特别是慢性腹痛的研究有限。

2.研究目的

本研究的目的是确定慢性腹痛儿童是否可以用FCC来区分IBD、非IBD的器质性炎症性胃肠道疾病和功能性胃肠道疾病，从而减少繁琐的侵入性诊断研究的需要。

3.患者和方法

3．1．病人

我们对141例符合以下纳入标准的慢性腹痛患儿进行了前瞻性对照研究:(1）腹痛持续超过4周或没有其他症状，包括慢性腹泻，便秘和减肥。(2）没有先前的诊断和药理治疗。（3）年龄从4到18岁。（4）在入组前7天内没有明显的胃肠出血，女孩也没有月经出血。(5）没有伴随急性感染的特征（例如，上呼吸道感染）。（6）家长/监护人的知情同意和患者16年以上的知情同意。

排除标准为入组前一个月使用抗生素或非甾体抗炎药(NSAIDs)治疗。

目前的体征和症状史以及以前的治疗记录在标准化表格中，包括个人身份资料、临床参数和57个关于症状、生理功能、学校表现和日常活动的问题。

对照组包括在一个月内没有腹痛，没有接受非甾体抗炎药，女孩在前7天内没有月经出血。

患者及其父母/监护人获悉该研究的目的，并提供了他们的书面同意参加。该研究得到了Jagiellonian大学道德委员会的批准。

3.2。标本和诊断研究的集合

将粪便标本收集到专用容器中。在15至30分钟内，将其冷冻至−20°C，并保存至测试完成。

用酶联免疫吸附测定（ELISA）测量粪便酸蛋白酶（ELISA）使用手术试验（Calpro As，Oslo，挪威）。测定的优点是其非侵入性的特征，CalProtectin在环境温度下的稳定性最多7天，以及进行测试所需的小体积样品。

对每例患者进行以下检测:全血计数(CBC)、不同血细胞计数、血沉率(ESR)、血清电解质浓度、肝功能(天冬氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、谷丙转氨酶)、肾功能(尿素、肌酐)。大多数患者还进行了以下检测:c反应蛋白(CRP)、肌内膜抗体(EmA)、IBD抗体:抗中性粒细胞胞浆抗体(pANCA)和抗酿酒酵母酿酒酵母抗体（ASCA），粪便肿瘤坏死因子（TNF）α和粪便微生物，术语和寄生学研究，以及粪便潜血试验和粪便兰伯氏贾第虫抗原测定。

在一些儿童中也进行了其他研究，包括腹部超声、乳果糖和/或乳糖呼吸试验，如果有必要，还进行了活检标本组织学检查的内镜研究(胃镜检查伴脲酶试验和/或结肠镜检查)。

所有的研究都是在克拉科夫Jagiellonian大学儿科医学院临床生物化学系进行的。

3.3。统计分析

定量研究采用卡方检验和Fisher精确检验进行比较。由于部分分析参数显著非正态分布，定量变量的统计分析采用方差分析(ANOVA)。使用IBM SPSS Statistics 21软件进行统计分析。如果第一类错误的风险低于5%，则差异具有统计学意义(）.

4.结果

最终分析包括163名中位年龄13岁的儿童（25-75百分位数：9-16岁）。在最终诊断的基础上，患者被分配到以下3组中的一个：(1）功能性胃肠道疾病的儿童（）.(2）患有IBD以外的炎症性胃肠道疾病的儿童（）.（3）患IBD的儿童(）.

对照组(0组)22例健康儿童。

在被分配到第1组的患者中，功能性胃肠疾病的诊断是基于罗马III标准[31.］．第2组包括患有IBD以外的炎症性胃肠疾病的患者，其中包括食管炎，胃炎，十二指肠炎，幽门螺杆菌感染，小肠细菌过度生长（SIBO），胰腺炎或肝炎。第3组由根据波尔图标准诊断的IBD患者[32.］．

研究人群的特征如下：第0组（控制）包括22名儿童（男性/女性，7月15日，中位年龄6岁）;第1组包括33名儿童（男/女，23/10，中位年龄12.5岁）;第2组包括71名儿童（男/女，51/20，中位年龄14岁）;第3组包括37名儿童（男/女，18/19，中位年龄14岁）。

在对照组的所有儿童和所有功能性胃肠疾病患者中FCC低于100 μ.g / g。此外，在第2组患者的91％患者中发现了低FCCs，而在大多数IBD患者中，FCC的患者明显高于截止值（1191.5级 μ.g / g;25-75百分位范围：265.2 μ.g / g - 1684.9μ.g / g)(图1）.

FCC在对照组和1组之间无显著性差异(）.然而，在炎症性胃肠道疾病和IBD患儿中，平均fcc明显高于对照组(和、职责)。fcc在1组和2组之间也有显著差异(），第1组和第3组之间（)，第二组与第三组之间(）.虽然第1组和第2组中的中值值相似（22.15 μ.g / g和32.3μ.G / G)，组1(功能性胃肠疾病患者)25-75百分位范围为19.7μ.g / g - 29.6μ.G / G, 23μ.g / g - 88 7μ.G / G:组2(炎症性胃肠紊乱患者)。统计学分析(卡方检验)显示组间差异有统计学意义(表1）.FCC分布的组2(除IBD外的炎症性胃肠道疾病)的详细特征见表2．与其他研究组相比，IBD患者的FCCs明显升高(见表11和图1）.第3组（IBD患者）主要包括溃疡性结肠炎的患者（UC;）和患有克罗恩病的患者（CD;（)，还有5例未分类结肠炎患者。UC患者中位FCC为1515.0μ.G / g和25-​​75个百分位数为456.1-1724.0 μ.g / g。CD患者中位FCC是1442.0 μ.G / G和25-75百分位数为1183.0-1667.2 μ.g / g。发现这些组之间没有统计学意义的差异。在IBD患者中，发现IBD病变和FCC之间没有相关性。在UC患者中，发现左侧结肠炎和致血炎患者之间没有统计学上显着的差异。在CD患者中，没有发现L1，L2和L3位置（基于巴黎分类）之间的统计学上显着差异。看到UC Mayo内窥镜分数和FCC之间的显着正相关（Spearman测试；）.患有患有慢性疾病患者的FCC值往往具有较高的FCC值（中位数：1437 μ.g / g与634 μ.g / g;）.

FCC水平的敏感性和特异性> 45 μ.对于非功能性胃肠障碍的诊断，分别为83.8％和85.9％（阳性预测值[PPV] 0.75;负预测值[NPV] 0.91）。假设更高的FCC（> 100 μ.g/g)作为截断点，结果提高了检测的特异性(90%)，但降低了敏感性(78%)(PPV 0.80;NPV 0.88)。数字3.呈现接收器操作曲线（ROC），用于患有IBD患者的差异。

在第3组（中位数：19.5pg / mg，Q1-Q3范围：6.4-120.8 pg / mg）和第2组（中位数：13.85pg / mg，Q1-Q3范围：0-32.9pg/ mg）（图2）.与其他组相比，这些值明显高得多。仅在接受腹痛诊断次疗疗效的患者中测量CRP水平，因此在对照组中没有评估。表中的CalProtectin，TNFα和CRP的比较水平呈现在表中1．

5.讨论

慢性腹痛患者的关键诊断问题之一是鉴别症状的功能性和器质性病因。诊断检查的重点应该是对患有这种疾病的患者及时诊断IBD，因为长期的诊断和缺乏适当的治疗增加了并发症的风险，导致儿童患者生长和青春期的延迟。另一方面，应避免对功能障碍患者进行大量不必要的诊断性研究。

在我们研究中，IBD的诊断是在25％的患者中进行的，并且大约一半的参与者腹痛有有机原因。在23％的患者中腹痛是由功能性胃肠道疾病引起的。在这些患者中，并发现对照组低FCCS。

在迄今发表的研究中，采用了各种FCC截止点。最常见的情况是小于50μ.g / g或<100 μ.g / g。Tibble等人对一半以上因腹痛而咨询胃肠科医生的患者诊断为肠易激综合征(IBS)。他们采用了30毫克/升(150μ.g/g)， FCC作为有机胃肠道疾病筛查试验的灵敏度和特异性分别为100%和97% [29.］．另一项研究（Carroccio等人）揭示了在170处假设截止点时实现了诊断的最高诊断产量 μ.g / g。在此临界值下，试验的敏感性和特异性分别为100%和95%。作者指出，最终诊断为IBS的15名儿童中，只有1名患有FCC > 50μ.g / g [8］．其他研究也表明，采用FCC的截止点为150-160μ.g/g增加了该试验在IBD诊断方面的特异性[30.，33.］．van Rheenen等人发表的13项研究（包括7个儿科研究）的荟萃分析。揭示了FCC对儿科人群IBD诊断的敏感性和特异性分别低于成人，分别为93％和96％，而92％和76％。在FCC作为筛选试验的基础上，内窥镜检查将在65年而不是100名儿童进行，但这种方法将延迟8％的患者中的诊断[21.］．作者采用FCC在50水平上的截止点μ.g / g。采用我们研究中的类似截止值导致略微较低的灵敏度和更高的特异性。与其他研究类似，我们已确认高FCC（> 100 μ.g / g）表明排除功能障碍[8］．在我们的研究FCCS> 100 μ.对照组和功能性胃肠功能障碍患者均未见G / G。采用较高的截止值(>100μ.G / G)增加特异性，但不增加敏感性。在我们的一小部分IBD患者中(）FCCS低于100 μ.g / g。另一方面，在一些伴有其他炎症性胃肠疾病的患者中也发现了较高的fcc。这表明FCC并非只针对IBD，其他炎症性胃肠道疾病(包括SIBO、胃肠道感染、牛奶蛋白过敏或乳糜泻)有时可能导致该参数值的增加[33.- - - - - -35.］．

我们的研究结果表明，与粪便TNFα和血清CRP水平相比，FCC在功能性和炎症性胃肠疾病之间的分化中具有优异的价值。但是，由于FCC不是一个完美的标记，必须小心选择诊断程序，并且执行进一步侵入性诊断的决定应包括患者历史和其他诊断研究的数据。

我们的研究除了出现明显胃肠道出血的患者，因为这是“红旗”特征之一，内窥镜检查的指示，以及慢性腹泻的患者。患有慢性腹痛的儿科患者没有“红旗”特征是一般从业者和胃肠科医生诊断困境的最常见原因，因为它们具有侵入性诊断的尺寸。FCC测量促进IBD，其他炎症性胃肠障碍和功能性胃肠障碍之间的分化。

在儿科人口尤其是幼儿中，减少使用胃镜检查或结肠镜检查的使用是非常重要的。高FCC可能表明需要侵入性诊断，而该参数的低值表明胃肠粘膜中的病理病变不存在[22.］．

一项针对成人患者的研究显示，FCC结合内镜适应证(根据欧洲胃肠内镜适宜性小组EPAGE的建议)增加了需要有侵袭性诊断的患者的成功选择机会。FCC >患者50μ.G / G的内窥镜检查发现病变的发生率明显更高[36.］．

与常用的炎症标记不同，例如ESR，CRP或血小板或血小板计数升高，FCC允许缩小对胃肠道的炎性病变的搜索。因此，在功能性胃肠道障碍和炎症性胃肠疾病之间的分化中非常有用[8，21.，28.，30.，37.］．接近90％的NPV值使FCC可以使用FCC作为筛选试验，以排除儿童腹痛的有机原因，从而允许避免进一步的侵入性诊断[38.，39.］．

附加分

众所周知．在成人中，粪便钙保护素浓度是炎症性肠病的一个有用的标记，并用于监测疾病的活动。什么是新的．（i）在儿科患者中，粪便酸素浓度超过50次 μ.G / g建议排除功能性胃肠道障碍。（ii）粪便酸蛋白酶的值作为用于功能性和炎症性胃肠疾病之间的分化的标记物优于粪便肿瘤坏死因子α和血清C-反应蛋白。

利益争夺

所有作者都没有声明利益冲突。

致谢

科学授予501 / NKL / 163 / L来自医学院Jagiellonian大学，波兰，克拉科夫，波兰，非常确认。

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