参与炎症性肠病的微生物多样性下降

文摘

相当数量的研究已经进行了研究微生物在炎症条件下配置文件。一种普遍现象在炎症性肠病(IBD)是微生物群的多样性的减少,这表明微生物多样性与炎症性肠病的疾病严重程度相关。增加微生物多样性是发生在疾病缓解。物种多样性方面扮演着重要的角色在维持肠道生态系统的稳定性以及正常的生态功能。微生物多样性的减少对应于一个生态系统的稳定性,可以减少损害生态功能。粪便微生物群移植(FMT)、益生菌和益生元,旨在调整微生物群,恢复其正常的多样性,在临床上被证明是有效的。在这项研究中,我们假设微生物多样性的减少可以在炎症性肠病的发展发挥作用。

1。介绍

炎症性肠病(IBD)是一种慢性疾病,和炎症性肠病的两种主要形式是溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。IBD已被证明是与增加的发病率在发达国家和发展中国家逐步采用一种更现代的生活方式。IBD报道引起了众多的因素,如遗传、环境、免疫系统和肠道微生物群。尽管其确切的发病机制尚不清楚,失调的肠道微生物群是被广泛接受的启动或促进肠道炎症1- - - - - -3]。

越来越多的研究noncultured使用16 s核糖体rna测序技术揭示肠道微生物概要文件在炎症性肠病和健康对照组。发现了一些有意义的特点。胃肠道包含几百个微生物物种(4- - - - - -7),其中大部分属于厚壁菌门,拟杆菌,变形菌门,放线菌门(8,9]。平衡人类肠道微生物种群可能对人体提供营养,维持免疫内稳态,授予利基保护。然而,最近的研究已经证明了在IBD患者失调。CD患者明显高于人口的链球菌和肠球菌和较低的数量Coprococcus,Roseburia,Faecalibacterium,瘤胃球菌属与健康对照组相比(10]。此外,大量的拟杆菌,肠球菌,Blautia,Escherichia-Shigella属在UC患者显著增加,和丰富的Coprococcus与健康对照组相比下降(10]。Andoh等人发现的丰富梭状芽胞杆菌降低患者的活动加州大学和活动/活动CD患者,而大量的吗拟杆菌在CD患者显著增加(11]。虽然改变了微生物资料没有任何一致的结果在许多研究中,一个共同的特性,即减少了微生物群的多样性,出现在所有患有炎症性肠病(7,12- - - - - -16]。

微生物群的多样性与疾病密切相关的条件。在研究微生物群签名在湿疹,Nylund等人发现,严重的湿疹与微生物多样性呈负相关(;),这表明微生物多样性越低,越高的严重性湿疹(17]。此外,微生物多样性增加而改善湿疹的症状(17]。一个类似的微生物多样性和疾病严重程度之间的关系被发现在人类炎症性肠病(18]。罗素等人治疗新生儿老鼠与万古霉素和报道,这导致微生物多样性的减少伴随着增加哮喘的严重程度(19]。多样性的水平也与患者对治疗的反应有关。例如,孩子由加州大学对皮质类固醇药物据报道多样性高于nonresponders [20.]。

很少有人注意到的作用降低了肠道的功能生态系统中微生物多样性。本文打算揭示多样性和IBD的减少之间的关系从生物学的角度来看。

2。减少微生物多样性在炎症性肠病

一项研究比较了肠道微生物菌群活跃的CD患者和健康对照组之间使用16 s核糖体rna基因测序。意思是香农多样性降低在CD患者比健康对照组(21]。类似于这些发现,在一项多中心研究中,收集的粪便样本161 CD患者和121名健康个体发现主动/香农多样性不活跃的CD患者显著低于健康对照组(22]。沙等人分析了粪便微生物群的多样性在IBD患者与健康对照组相比,使用变性梯度凝胶电泳。参与者包括UC患者、CD患者和健康对照组。微生物多样性是IBD患者明显低于健康对照组,减少微生物多样性是活跃的加州大学和活跃的CD组更明显(13]。此外,研究微生物UC患者的资料显示,这些患者粪便微生物多样性较低和低丰度的主要厌氧细菌(拟杆菌和梭状芽胞杆菌subcluster XIVa)与健康对照组相比23]。在另一项研究中,微阵列杂交是用于研究微生物群的特点从健康对照组和儿童住院治疗严重的加州大学。丰富、均匀度和多样性的肠道微生物群都显著降低由加州大学儿童与健康对照组相比;此外,在大量的减少梭状芽胞杆菌和增加类Gammaproteobacteria被发现(20.]。

确切的因果关系之间的炎症状态和减少细菌多样性仍然未知。确定缺陷的粘膜屏障和细菌失调天生废除的回肠末端(TI)的UC患者(炎症)缺席,TI是活检,从CD和UC患者和健康对照组没有炎症性肠病(24]。尽管没有回肠炎,UC患者回肠屏障枯竭和减少显示多样性与儿科患者相比无炎症性肠病(24]。在对老鼠的一项研究中,当抗生素是用来消耗肠道微生物群,多样性和轻微的减少肠道炎症发生(25]。在另一项研究中,微生物的CD,患者健康的兄弟姐妹,和不相关的健康个体进行了排序和分析。健康的兄弟姐妹他们在更高的发展中CD核心微生物多样性较低的风险比低风险健康对照组(虽然兄弟姐妹中的微生物多样性高于在CD患者),这表明核心微生物多样性的损失可能是一个基本步骤在CD的发病机制26]。有趣的是,卫生假说表明,改善卫生条件可能导致肠道微生物多样性的减少,这可能反过来负责IBD的发展(27]。

3所示。试图恢复正常的多样性来减轻炎症性肠病

FMT包括粪便悬架的转移从一个健康的供体的肠道受体,调节肠道微生物群的不平衡和恢复肠道的正常多样性和细菌组成。FMT疗法是目前用于治疗肠道炎症(28]。

FMT已收到延长注意力治疗炎症性肠病(29日- - - - - -31日]。许多研究表明,FMT可以诱导一些IBD患者的缓解。Moayyedi等人进行了FMT活跃的UC患者的随机对照试验。在他们的研究中,UC患者检查使用灵活的乙状结肠镜检查的研究和被随机分配到组,收到了灌肠的50毫升的FMT(从健康匿名捐赠者,)或安慰剂(50毫升的水,)每周6周。主要结果是加州大学的缓解,定义为梅奥评分≤2的内窥镜梅奥得分0 7周的治疗。在他们的研究中,病人FMT的9(24%)和2接受安慰剂(5%)达到缓解()[32]。此外,病人的粪便样本接收FMT有更大的微生物多样性与基线相比33]。系统回顾和荟萃分析从大的多组样本FMT治疗后发现,缓解后FMT可能达到36.2%34]。一个亚组分析显示,加州大学的临床缓解期组和CD组的缓解率达到22%和60.5%,分别为(34]。FMT也被报道的疗效在治疗病人第一次诊断(32]。

艰难梭状芽胞杆菌感染(CDI)是由产毒引起的梭状芽孢杆菌从轻度腹泻症状和功能的一系列潜在的致命pseudomembranous结肠炎等条件。低等。发现微生物多样性是CDI患者低于健康对照组,和改变成分包括减少大量的厚壁菌门和拟杆菌门以及增加大量的变形菌门(35]。CDI上值得注意的是,一项研究报告称,减少微生物多样性发生CDI的发生之前,强调多样性降低的促进作用在肠道炎症36]。抗生素治疗CDI不能达到预期的效果,可以引起复发艰难梭状芽胞杆菌感染(rCDI) (37]。在其他的研究中,增加微生物群的多样性可以实现在受者达到缓解FMT [35,38,39]。因此,当FMT是用于治疗CDI,可以取得显著的疗效[28,40]。范Nood等人研究了rCDI FMT的功效与万古霉素治疗复发性感染。他们找到了一个更高的利率决议的梭状芽孢杆菌FMT组相关的腹泻症状的决议在几乎所有患者在FMT组(40]。FMT过程后,收件人显示增加微生物多样性水平相似的微生物特征健康供者(40]。调查根除梭状芽孢杆菌儿童和变更后的微生物FMT和没有炎症性肠病,8个孩子(5与炎症性肠病和3没有IBD)历史的反复CDI(≥3复发)收到了FMT通过结肠镜检查。所有8个孩子显示的分辨率CDI和消除症状梭状芽孢杆菌在10到20周,6个月后的FMT [41]。也有增加肠道微生物多样性FMT治疗后(41]。三个系统评价和荟萃分析在CDI对待FMT显示平均治愈率约90% (42- - - - - -44]。此外,对照试验显示,治愈率的rCDI对待FMT可能达到81%40]。FMT治疗,可减少不良反应(45,46]。FMT的最成功的应用在CDI的治疗(47]。尽管CDI的发病机理是炎症性肠病的显著不同,患者的微生物群相似,发现了两种情况下,两种情况下FMT治疗后显示成功的结果,特别是在CDI,表明正常肠道菌群在人类体内平衡中扮演不可或缺的角色,减少微生物群的多样性可能导致肠道炎症。

4所示。潜在因素微生物多样性的减少

胃肠道环境可能被视为一个生态系统。它包括粘膜上皮,粘膜层,细菌,病毒,真菌,寄生虫和古生菌(4]。胃肠道的健康生态系统主要是由它的微生物多样性。一个平衡的生态系统代表正常生态功能和肠道健康。然而,生态环境在IBD干扰,导致减少了微生物多样性。因此,问题出现了:是什么因素促使微生物多样性的减少?知道的确切机制可以帮助降低风险减少多样性和提供治疗策略。

4.1。抗生素的作用,饮食,和环境

抗生素被广泛使用,并可能导致重大改变肠道微生物菌群的组成(48- - - - - -51]。Jakobsson等人研究了甲硝唑和克拉霉素对肠道菌群的影响,发现药物引起显著的多样性减少(52]。抗生素破坏了微生物群,并引起了antibiotic-associated腹泻(53,54]。饮食还负责改变肠道菌群的组成(55]。在最近的一项研究中,松嫩堡等人报道,膳食纤维的摄入量可以降低小鼠肠道菌群的多样性,是持续低膳食纤维的饮食导致微生物多样性的逐步丧失老鼠的后代。相反,富含膳食纤维的饮食有助于保持肠道菌群的多样性高的老鼠的后代(56]。这种现象可以解释在西方国家IBD的发病率较高,往往有高脂肪低纤维饮食。最近,系统回顾关注饮食对肠道微生物群的影响还表示,高纤维的饮食可以提高微生物多样性57]。环境因素也会显著影响微生物概要文件(58];微生物在马拉维和委内瑞拉的人群更加多样化的居住在美国的成人和儿童(59]。

4.2。作用的遗传学、免疫系统和粘液

研究潜在作用的染色质重塑CHD1在塑造的肠道微生物组黑腹果蝇深,张琦等人执行16 s核糖体rna基因测序的肠道微生物群Chd1^−−/和控制Chd1^{WT / WT}苍蝇,野生型Chd1救援转基因Chd1-deficient遗传背景。有趣的是,主坐标分析显示明显的突变体和野生型果蝇的微生物群之间的区别。的Chd1^−−/苍蝇有显著低于微生物多样性Chd1^{WT / WT}控制(60]。这意味着基因功能塑造微生物群的结构和组成。林等人研究了遗传的影响和宿主基因在人类肠道微生物群的代谢综合征和报道,代谢综合征患者比健康个体微生物多样性较低。微生物相关资料明显特殊宿主基因型(61年,62年]。适应性免疫的作用在人类肠道微生物群的研究在一个小鼠模型来确定免疫的作用在调节肠道微生物区系。免疫缺陷的Rag1的微生物群^−−/小鼠和野生型老鼠住在相同的使用条件进行了分析16 s核糖体rna序列(63年]。结果表明,Rag1^−−/小鼠不同的微生物群和有较高的微生物多样性的增加,随着年龄增长与野生型小鼠相比(63年]。在某种程度上,这项研究可能意味着免疫增强会抑制微生物的多样性。此外,人类的肠道表面覆盖着一层粘液,阻止肠道上皮细胞和细菌之间的亲密互动(64年,65年]。在人类结肠黏液层包含一个内层和外层。外层的粘度很低,使它容易被细菌穿透。然而,内层粘液的粘性和无菌66年]。粘液在维持体内平衡中扮演不可或缺的角色在人类肠道。在炎症过程中,黏液层受损并被微生物(渗透64年]。MUC2,这主要是由杯状细胞,是一个主要组成部分结肠黏液层(66年,67年]。在一个MUC2有缺陷的小鼠模型,小鼠缺乏MUC2发现发展自发结肠炎(68年,69年]。肠道菌群与粘蛋白是一个能源来源可以调节肠道微生物区系的组成70年]。贝尔等人研究了TMF^−−/老鼠缺乏TMF / ARA160和发现这些老鼠产生厚和统一的结肠粘液。TMF的微生物特性^−−/基因敲除小鼠和野生型老鼠和香农多样性指数分析了前者比后者高集团(71年]。葡聚糖硫酸酯钠(DSS)被用来诱导在两组小鼠结肠炎,结果表明,基因敲除小鼠(较高的多样性)表现出一种减毒反应DSS与野生型同行相比。两组老鼠cohoused 4周,和微生物群的多样性较高cohoused野生型老鼠比野生型老鼠独自居住;此外,cohoused野生型小鼠减少容易引起结肠炎(71年]。

许多研究已经报道了这些因素之间的关联和炎症性肠病。有趣的是,这些因素,有助于减少微生物的多样性,也在发展中炎症性肠病的危险因素(72年- - - - - -76年]。

5。机制的多样性的减少

生物多样性在维持一个平衡的生态系统中起着重要的作用对一个生态系统的稳定性以及生态功能(77年- - - - - -79年]。高多样性为生态系统提供了强大的稳定,这是定义为抗扰动能力,维持正常生态功能(80年]。当多样性丧失,生态系统的稳定性降低,这意味着它更容易受到哪怕是轻微的攻击。这或许可以解释为什么降低肠道微生物多样性在西方人口与IBD的发病率更高。因此,IBD患者获得缓解,但仍有较低的微生物多样性更可能经历复发。

生物多样性与生态功能呈正相关,和生态功能可以维持一个均衡的状态,当生物多样性在一定程度对功能冗余81年,82年]。当平衡被破坏,生物多样性减少,生态系统的正常功能转换到另一个国家,这是不可取的83年]。确定精确的障碍在IBD患者的肠道生态系统,摩根等人研究了微生物代谢在IBD患者和健康受试者使用猎枪基因组。他们确定了主要代谢途径的变化,包括增加氧化应激的发生途径和基本的新陈代谢和减少短链脂肪酸(SCFA)生产84年]。微生物组的患者回肠CD是表现出高度毒性和分泌通路(84年]。一项研究比较了metagenome儿童之间的微生物群与活跃的CD减少多样性和改变粪便微生物组成和健康对照组。模块更丰富的CD组包括泛醌和脂多糖(LPS)生物合成,以及twin-arginine易位系统;硫还原也指出,而脂肪酸生物合成等关键过程过多的控制(21]。有限合伙人可以激活toll样受体4(地)信号通路诱导炎症(85年]。Duboc等人相比,粪便样本IBD患者和健康受试者研究代谢失调的影响在IBD胆汁酸和上皮细胞的炎症。IBD患者表现出受损的早期解离的微生物群,转换,和desulfation胆汁酸,展示结合胆汁酸的增加率和粪便3-OH-sulfated胆汁酸以及减少在次级胆汁酸。结果还表明,二次胆汁酸可能导致抗炎活动(86年]。

减少多样性,伴随着微生物结构的改变,可能在正常肠道生态功能产生干扰,这是有害的主机(84年]。这些现象表明,减少对肠道微生物多样性有长远影响的生态系统,肠道环境恶化和诱导肠道炎症。未来的研究应进一步研究微生物多样性之间的关系和肠道健康促进通过生物疗法的临床缓解肠道炎症。

6。结论

微生物群的多样性有助于肠道生态系统的稳定性及其生态功能。多样性的丧失可能会启动炎症反应,促进炎性疾病的发展。细菌疗法,包括FMT,益生菌和益生元,取得治疗效果伴随着改善多样性(87年- - - - - -92年]。恢复正常微生物群多样性代表一个有前景的治疗相应的炎性疾病。

缩写

炎症性肠病:	炎症性肠病
FMT:	粪便微生物群移植
加州大学:	溃疡性结肠炎
CD:	克罗恩氏病
TI:	回肠末端
CDI:	艰难梭状芽胞杆菌感染
rCDI:	复发性艰难梭状芽胞杆菌感染
短链脂肪酸:	短链脂肪酸
有限合伙人:	脂多糖
地:	toll样受体4。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

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