NK细胞亚型作为自身免疫性肝病的监管机构gydF4y2Ba

文摘gydF4y2Ba

先天免疫的主要组件,NK细胞不仅产生细胞介导细胞毒性摧毁肿瘤或感染细胞,而且行为规范的功能其他细胞分泌细胞因子和趋化因子的免疫系统。因此,NK细胞提供早期监测防御病毒、细胞内的细菌和癌细胞。然而,NK细胞的有效性函数必须精确控制,以防止无意攻击正常细胞“自我”。在一个器官如肝脏,区分免疫耐受和免疫防御常规加工的病原体是至关重要的,过多的NK细胞在体内平衡的维护有着独特的作用。一旦打破自我耐受性,自身免疫性肝病。NK细胞作为“双刃武器”,甚至起到相反的作用与肝环境监管和诱导物活动。即NK细胞行为不仅产生炎性细胞因子和趋化因子,但也改变相关的淋巴细胞的增殖和活化。然而,精确的调节机制在自身免疫性肝病仍有待确定。在本文中,我们关注最近的研究与NK细胞及其在自身免疫性肝病的发展潜力的作用。gydF4y2Ba

1。介绍gydF4y2Ba

自然杀伤(NK)细胞是重要的先天免疫效应器,构成15%的人类外周血淋巴细胞。此外,在一些组织和器官,它们的数量正高纯度(gydF4y2Ba1gydF4y2Ba]。NK细胞主要是参与防御病毒感染早期,细胞内的细菌,和癌症细胞(gydF4y2Ba2gydF4y2Ba]。分泌的细胞因子和趋化因子gydF4y2Ba3gydF4y2Ba),NK细胞有能力与其他免疫细胞互动协调连接先天免疫和适应性免疫的免疫反应,即启动,影响,调节T细胞、B细胞、树突状细胞(dc) [gydF4y2Ba4gydF4y2Ba]。NK细胞表达多种激活和抑制受体的表面,这些受体配体对靶细胞的网站连接和控制动态信号平衡(gydF4y2Ba5gydF4y2Ba,gydF4y2Ba6gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

肝脏是不断暴露于休抗原,微生物和分子从胃肠道吸收肠道系统通过门静脉。肝脏是至关重要的维持免疫耐受和提供一个正确的防御病原体(gydF4y2Ba7gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

NK细胞的先天免疫细胞在肝脏生理上的居民必须不断参与维护平衡。否则,炎症或自身免疫性肝病的发展。最近,积累数据表明,NK细胞发挥重要但相反的作用涉及到组织细胞作为他们的目标在一个相应的自身免疫性疾病的不同阶段,如在肝脏gydF4y2Ba8gydF4y2Ba]。其他进步明显的NK细胞生物学的理解,拓宽我们的升值影响免疫系统和精致的调节免疫平衡。gydF4y2Ba

本文关注最近的研究连接NK细胞和自身免疫性肝病,尤其是NK细胞维持体内平衡的监管功能和他们的潜在作用在治疗应用。gydF4y2Ba

2。NK细胞的自然发展gydF4y2Ba

外周血NK细胞(PB-NK)被确定为授权溶解细胞目标“异物”,一个动作控制抑制NK受体(iNKRs) [gydF4y2Ba9gydF4y2Ba]。激活NK受体和coreceptors触发细胞溶解的活动包括自然细胞毒性受体(协助)NKp46 NKp30, NKp44。激活NKG2C等形式的lectin-type受体NKG2D或杀伤细胞immunoglobulin-like受体(吉珥)也表达了gydF4y2Ba10gydF4y2Ba)和促进早期阶段没有免疫记忆反应(gydF4y2Ba11gydF4y2Ba,gydF4y2Ba12gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

NK细胞被正式列为典型的成员组1先天淋巴细胞,这是由他们的能力分泌干扰素(干扰素),gydF4y2Ba(gydF4y2Ba13gydF4y2Ba,gydF4y2Ba14gydF4y2Ba]。在人类,NK细胞是经典定义为CD56gydF4y2Ba^+gydF4y2BaCD3gydF4y2Ba^−gydF4y2Ba细胞(gydF4y2Ba15gydF4y2Ba)和占领主要的血液、脾、肝、肺和骨髓,尽管数量有限,在局部淋巴结(gydF4y2Ba16gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

NK细胞存在于人类的两个主要的子集gydF4y2Ba和gydF4y2Ba。gydF4y2BaNK细胞完全成熟,占大约90%的外周血NK细胞,以及调节细胞毒性反应。相比之下,gydF4y2Ba细胞相对不成熟,占大约5%到15%的总NK细胞和被认为是淋巴结细胞因子主要是生产商gydF4y2Ba17gydF4y2Ba,gydF4y2Ba18gydF4y2Ba]。的gydF4y2BaCD16gydF4y2Ba^−gydF4y2Ba子集被认为表现为抑制反应的T细胞反应和诱导细胞凋亡的激活T细胞(gydF4y2Ba19gydF4y2Ba,gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

NK细胞的主要来源是1型干扰素-细胞因子gydF4y2Ba,以及肿瘤坏死因子(TNF)、集落刺激因子(gm - csf),其他细胞因子,趋化因子(gydF4y2Ba12gydF4y2Ba]。这些可溶性因子有重要的监管影响招聘和功能的多种免疫细胞的数量(gydF4y2Ba21gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

NK细胞是核心球员在一份监管相声网络背景下对炎症刺激免疫反应(gydF4y2Ba22gydF4y2Ba]。在这方面,NK细胞与自体dc活跃和双向通信要求细胞相互作用和分泌特定细胞因子(gydF4y2Ba23gydF4y2Ba]。此外,NK细胞能够与单核细胞和巨噬细胞gydF4y2Ba24gydF4y2Ba,gydF4y2Ba25gydF4y2Ba]。此外,NK细胞的细胞毒性作用是由导演胞外分泌细胞溶解的颗粒释放穿孔素和granzymes分别射孔靶细胞的质膜和引发细胞凋亡。gydF4y2Ba

3所示。NK细胞分布和肝脏微环境gydF4y2Ba

肝脏是现在越来越被视为最大的先天免疫器官丰富,因为它是与先天免疫细胞属性(gydF4y2Ba26gydF4y2Ba]。事实上,NK细胞占30 - 50%的肝淋巴细胞被肝脏的微环境gydF4y2Ba27gydF4y2Ba,gydF4y2Ba28gydF4y2Ba]。肝脏NK细胞极为敏感,白介素- 2 (IL)的激活,这是与IL-2-mediated upregulation肿瘤坏死factor-related凋亡诱导配体(TRAIL) [gydF4y2Ba29日gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

肝脏接收来自门静脉的血液,它包含产品从小肠消化和抗原或微生物元素,但肝淋巴细胞不应对这些组件在生理状态。因此,吴等人最近发现肝脏NK细胞是肝内一直处于不成熟状态的微环境gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba]。然而,无照NK细胞可以调动和激活炎症信号,之后可能发生自身免疫反应(gydF4y2Ba31日gydF4y2Ba,gydF4y2Ba32gydF4y2Ba)(图gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

NK细胞天然免疫与适应性免疫还显示有效监管的影响(gydF4y2Ba33gydF4y2Ba,gydF4y2Ba34gydF4y2Ba]。例如,他们提供信号促进DC功能和辅助T细胞极化。NK细胞与未成熟dc或autoreactive T细胞维持免疫内稳态(gydF4y2Ba35gydF4y2Ba]。以前的工作表明,肝脏微环境影响肝脏NK细胞的独特的表型和发展[子集gydF4y2Ba36gydF4y2Ba]。NK细胞受体可以成为表型上修改,促进高水平的抑制性受体NKG2A,而失去表达MHC类I-binding Ly49受体,从而维持功能hyporesponsive NK细胞的状态。这种影响取决于肝脏内的高水平的il - 10 (gydF4y2Ba37gydF4y2Ba]。小说以NK群CD25、CD93和CX3CR1表达,但缺乏CD62L附近CD11b CD27,施加强有力的溶细胞的活动和丰富的干扰素-gydF4y2Ba生产。然而,这部小说的角色子集在正常生理和自身免疫性疾病的致病过程需要进一步澄清(gydF4y2Ba38gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

肝脏NK细胞可能保留记忆与半抗原和抗原virus-derived抗原,至关重要的是依赖的表达CXCR6为了驻留在正弦空间保护肝脏免受NK细胞介导肝毒性(gydF4y2Ba39gydF4y2Ba]。问题仍然存在关于这些记忆反应的机械基础,它们可以维持多久,以及他们是否可以通过治疗干预措施被用来对抗疾病,如细胞的策略。gydF4y2Ba

4所示。NK细胞在自身免疫性肝病中的作用gydF4y2Ba

原发性胆汁性肝硬化(PBC),自身免疫性肝炎(AIH)和原发性硬化性胆管炎(PSC)自身免疫性肝病的三种主要形式。每一种都有其独特的模式炎症、自身免疫损伤的临床表型和焦点(gydF4y2Ba40gydF4y2Ba,gydF4y2Ba41gydF4y2Ba)(表gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

4.1。NK细胞在中国人民银行gydF4y2Ba

目前,autoreactive蓬勃发展B细胞和T细胞的数量被认为攻击并摧毁小肝内胆管PBC障碍。越来越多的证据表明,PBC患者明显增加的频率和绝对数量PB-NK细胞在系统性和地方各级gydF4y2Ba42gydF4y2Ba),这类病人表达异常高水平的穿孔素和减少细胞因子(gydF4y2Ba43gydF4y2Ba,gydF4y2Ba44gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

壮族et al。gydF4y2Ba45gydF4y2Ba]报道显然更高频率和绝对数量的NK细胞在两种PBC患者的血液和肝脏,随着细胞毒性活性升高,穿孔素表达,和等离子体引发的水平,标志着表达IL-8R等细胞。TRAIL-dependent机制是至关重要的NK细胞裂解胆道上皮细胞并导致淤胆型肝损伤(gydF4y2Ba46gydF4y2Ba,gydF4y2Ba47gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

PBC患者,肝脏内的gydF4y2Ba细胞渗透是显而易见的(gydF4y2Ba48gydF4y2Ba),并有很强的细胞毒性活动对自体胆道上皮细胞(gydF4y2Ba49gydF4y2Ba,gydF4y2Ba50gydF4y2Ba]。增加数量的CD56gydF4y2Ba^+gydF4y2Ba细胞分散在摧毁小胆管。这种致病效应所需的toll样受体(TLR)之间的串扰和NK受体。最近,《下田et al。gydF4y2Ba49gydF4y2Ba]表明TLR4 ligand-stimulated NK细胞破坏(胆道上皮细胞)在自体bec干扰素-的存在gydF4y2BaαgydF4y2Ba合成了TLR3 ligand-stimulated单核细胞。gydF4y2Ba

趋化因子在胆道的破坏起着重要的作用[gydF4y2Ba51gydF4y2Ba,gydF4y2Ba52gydF4y2Ba)通过招募免疫系统的细胞。已报告,NK细胞表达趋化因子受体CX3CR1和CXCR3gydF4y2Ba53gydF4y2Ba]。中国人民银行的一个前瞻性的假设病因是移民的增加肝脏NK细胞是趋化因子receptor-dependent,从而打破NK细胞免疫耐受(gydF4y2Ba54gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

4.2。NK细胞在AIHgydF4y2Ba

T淋巴细胞发挥突出作用已报告在AIH的发病机制,虽然先天免疫细胞的参与,如NK细胞,也被证实gydF4y2Ba55gydF4y2Ba]。在老鼠中,保利管理我:C,双链RNA的模拟,生成NK cell-dependent肝炎和触发病理IL-17如AIH的作用[gydF4y2Ba56gydF4y2Ba]。杀手immunoglobulin-like受体自然杀伤细胞介导免疫反应的主要监管机构。吉珥NK细胞的关键受体基因KIR2DS1很重要在创世纪AIH HLA-C2高亲和力配体,导致不必要的NK细胞autoreactivity AIH-1 [gydF4y2Ba57gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

4.3。NK细胞在PSCgydF4y2Ba

PSC一直与某些HLA等位基因的存在有关,然而这种疾病的发病机理实际上是未知的(gydF4y2Ba58gydF4y2Ba]。然而,NKG2D受体的遗传变异与PSC患者胆管癌的发展(gydF4y2Ba59gydF4y2Ba,gydF4y2Ba60gydF4y2Ba]。此外,NK细胞在外周血和结肠粘膜PSC(过程中都可以看到gydF4y2Ba61年gydF4y2Ba]。PSC患者肝脏NK细胞有细胞溶解的活动减少可能由于当地高水平的肿瘤坏死因子(TNF),gydF4y2Ba生产(gydF4y2Ba62年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

5。NK细胞在免疫调节中的作用gydF4y2Ba

功能改变和抑制增殖和活化autoreactive T淋巴细胞,巨噬细胞,和DCs, NK细胞假定监管功能可用大量的炎性细胞因子。例如,保利我:C-activated NK细胞的保护作用在模型展出Con A-induced肝炎通过抑制T或NKT细胞激活gydF4y2Ba63年gydF4y2Ba]。细胞因子对NK细胞功能被认为是至关重要的。然而,中和IL-17A的单克隆抗体减少了积累,激活,保利我和溶细胞的活动:C-induced肝内NK细胞(gydF4y2Ba56gydF4y2Ba]。另一个肝损伤因素,2、3、7日8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD),促进干扰素-gydF4y2Ba感应的NK细胞,从而加剧了免疫介导的肝损伤引起的反对(gydF4y2Ba64年gydF4y2Ba]。趋化因子的吸引力的作用下,NK细胞渗透到肝脏和与基质细胞(gydF4y2Ba65年gydF4y2Ba]。此外,CCL2, CCL3和CXC-chemokine配体10 (CXCL10)可以招募NK细胞表达CCR1 CCR2, CCR3, CCR5和CXCR3到肝脏。gydF4y2Ba

更重要的是,NK子集的行为可能会有所不同在不同组织和靶器官。根据相声organ-resident细胞的机会,加上各种细胞因子微环境的具体影响,NK细胞功能的细胞表面受体或膜分子。NK细胞可能在T细胞溶解抗原递呈细胞淋巴器官、抑制T细胞激活的信号。进一步,通过生产干扰素-gydF4y2Ba,NK细胞执行多向调节。甚至可以刺激T细胞NK细胞活化的影响下(- 2gydF4y2Ba66年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

免疫分子检查站阻断剂被广泛公认为治疗肿瘤的代理,也可以引起免疫相关的不良事件包括肝炎(gydF4y2Ba67年gydF4y2Ba]。吉珥交付抑制性信号NK细胞可能有助于防止不必要的对健康细胞的先天免疫反应,这可能在上述事件中发挥作用(gydF4y2Ba68年gydF4y2Ba]。另一个costimulatory 4-1BB受体受体激动剂可以调节NK细胞活性。据报道有抗癌和抗病毒免疫的潜力,同时,与其他免疫分子阻滞剂检查站,改善自身免疫性疾病。然而,4-1BB受体激动剂可以触发优质肝脏炎症。NK细胞的贡献的现象需要进一步阐明(gydF4y2Ba69年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

故障的NK细胞肝恶性肿瘤密切相关。遗传变异的自然杀伤细胞受体2 (NKG2D)与PSC患者(CCA的发展gydF4y2Ba59gydF4y2Ba]。变更collagen-binding整合蛋白表达肝脏tissue-resident NK细胞导致NK成熟缺陷导致肿瘤生成(gydF4y2Ba70年gydF4y2Ba]。还需要进一步的研究来证明NK细胞在自身免疫性肝脏疾病相关的致癌作用。gydF4y2Ba

6。结论gydF4y2Ba

大量证据表明,NK细胞在调解自身免疫发病机制的主要参与者。这个概念提供了一个解释普通免疫低下的不满意治疗效果技术(gydF4y2Ba71年gydF4y2Ba]。针对局部微环境的影响在NK细胞的行为和功能,NK细胞障碍应当被视为附带现象由autoreactive B和T细胞的存在。肝脏,持续的接触到外部和non-self-antigenic肠道和淋巴循环的元素,代表了一种独特的微环境,特别容易自身免疫性疾病的发展。毫无疑问,更全面的了解在肝脏NK细胞自我耐受性和autoreactivity监管提供了巨大的潜力为基础发展的新的、广泛适用的免疫疗法。gydF4y2Ba

相互竞争的利益gydF4y2Ba

作者宣称没有利益冲突。gydF4y2Ba

确认gydF4y2Ba

作者感谢郝教授俊威帮助修改论文。gydF4y2Ba

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