慢性肾脏疾病引起的肠道粘膜屏障损害与肠道有关氧化应激损伤

文摘

背景。调查是否肠道粘膜屏障受损在慢性肾脏疾病进展和氧化应激的状态。方法。老鼠被随机分为两组:对照组和尿毒症组。尿毒症引起的大鼠模型5/6肾切除。在术后几周(战俘)4,6,8,10,八大鼠随机选择从每组准备样品评估系统性炎症、肠道粘膜屏障的变化,和肠内氧化应激的状态。结果。尿毒症组呈现增加趋势随着时间的推移,在血清中肿瘤坏死因子-α,白细胞介素- 6 (il - 6)和il - 10,血清D-lactate、二胺氧化酶和肠道通透性,这些生物标记物明显高于对照组战俘8或10。赵尿毒症组的成绩也随着时间的增加,特别是在战俘8和10。此外,肠道丙二醛、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶含量明显高于在尿毒症组与对照组相比在战俘8或10。结论。先进的慢性肾脏疾病可以引起肠粘膜屏障损伤,进一步导致系统性炎症。底层的机制可能与肠道有关氧化应激损伤。

1。介绍

慢性肾脏疾病(CKD)是一种常见的慢性疾病,常常逐步发展为终末期肾病(1]。尿毒症患者的平均生存期为4.25年,1年,3年,5年生存率是88%,68%,和46%,分别为(2]。据报道,CKD排名27日,1990年全球死亡的原因,但它升至2010年18,数量也增加在过去的几年里3]。在临床实践中,患有慢性肾病的患者需要更多的医疗和社会保障,增加了医疗成本和影响生活的质量4- - - - - -7]。因此,如何延缓疾病进展和探索有效的治疗方法,以减少并发症是现代肾脏学流行的追求。

许多研究表明,感染并发症是慢性肾病恶化的主要原因之一(8- - - - - -11]。例如,死亡率可能显著增加在尿毒症患者肺部感染和传染性疾病也可能导致额外的损害肾脏和其他器官或组织(12,13]。然而,目前尚不清楚这是原始的感染。正如我们所知,肠道细菌最大的社区,不仅仅是微生物细胞在人体14]。在正常情况下,这些微生物位于肠道肠道屏障的完整性包括机械屏障、生物屏障、化学屏障、免疫屏障。然而,在病理条件下,肠粘膜屏障损伤会导致肠道细菌和内毒素易位,并进一步导致局部和全身炎症(15- - - - - -17]。肠道粘膜屏障的损失被认为是最重要的一个原因感染各种疾病(18,19]。此外,在临床实践中,CKD患者经常显示本地和系统性炎症综合征(20.- - - - - -22]。然而,到目前为止,它仍然是未知是否肠道粘膜屏障受损在慢性肾病的进展。

此外,正如我们所知,有许多尿毒症毒素在体内的慢性肾病患者,尤其是肠(23]。这些尿毒症毒素会导致氧化应激损伤器官或组织时,增加氧自由基物种突破身体的正常功能,消除他们(24,25]。丙二醛(MDA)是一个成品的脂质过氧化作用在氧化应激过程中,超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(氧化酶)是主要的抗氧化酶保护身体免受氧化应激损伤。这些生物标志物常用来评估氧化应激在许多研究[26- - - - - -28]。然而,到目前为止,它还未知是否参与氧化应激损伤肠粘膜屏障损害的慢性肾病的进展。

在目前的研究中,因此,我们的目标是调查是否肠道粘膜屏障受损在慢性肾病的进展和氧化应激的状态负责底层机制。

2。材料和方法

2.1。动物和伦理语句

健康成年男性Sprague-Dawley老鼠(重170 - 200克)是来自上海第十人民医院,上海,中国。老鼠们被安置在我们的实验室的温度和湿度环境。所有的老鼠被安置在一个正常的12小时光/暗周期和提供食物和水随意。这种动物使用和护理协议和实验程序审查和批准的机构动物保健和使用委员会上海第十人民医院。实验也根据美国国立卫生研究院的指导方针进行实验动物的使用。

2.2。实验协议和样本收集

六十四年之后一个星期的适应时间,老鼠被随机分为两组:对照组和尿毒症组,32。尿毒症的鼠模型中描述被5/6肾切除诱导为之前的研究(29日]。短暂,全麻醉后皮下注射2%的戊巴比妥钠(3.5毫升/公斤),尿毒症组大鼠背侧切口进行了剖腹手术,2厘米,后左肾切除手术的2/3,七天之后,整个右肾切除。对照组也经历了同样的两个程序但没有任何肾切除。手术是在一个无菌的环境,有温度和湿度控制。

在术后几周4,6,8,10,从每组八个老鼠随机选择,样本的血液和肠道组织动物完全麻醉后得到。从下腔静脉,获得血液样本血清是由离心的速度在4°C 1500 rpm 15分钟,然后是血清是储存在−80°C细胞因子的分析和D-lactate (D-LA)水平和二胺氧化酶(DAO)活动。的回肠末端收集分析肠道渗透性,氧化剂和抗氧化剂的水平,和组织病理学。值得注意的是,选择回肠末端作为调查网站是基于以前的研究(30.- - - - - -32]。这些研究表明,回肠末端的主要网站的观察损伤肠粘膜屏障在各种疾病。建议回肠末端是肠道的最敏感的部分33]。

2.3。血清肿瘤坏死因子-α(TNF -α)、白细胞介素- 6 (il - 6)和il - 10的决心

肿瘤细胞因子TNF -的水平α、il - 6和il - 10在血清中使用的酶联免疫试剂盒测定大鼠(研发系统,明尼阿波利斯,美国)根据制造商的指示。的值被表示为血清pg / mL。

2.4。血清D-LA和刀的决心

D-LA水平和DAO活动大鼠血清测定用ELISA试剂盒(D-LA,研发系统,明尼阿波利斯,美国;刀,南京建成Biocompany、南京、中国)按照制造商的指示。D-LA水平表示为更易与血清L,和DAO活性表达为U /毫升血清。

2.5。肠道通透性测定

肠道通透性是由测量肠道清除异硫氰酸荧光素葡聚糖(FD4)在我们以前的研究报道15,30.,34]。短暂,末端回肠段8厘米长度收集,和粘膜轻轻翻转。一端,肠段的结扎,从另一端,内脏囊是由注射1.0毫升Krebs-Henseleit碳酸氢盐缓冲。解决方案中的那时满囊孵化含0.5毫克/毫升的FD4(平均分子量:4000)在控制温度37°C。洗澡的解决方案也是充气轻轻冒泡气体混合物含有5%股份有限公司₂和95%啊₂。三十分钟后,粘膜表面面积的值()测量。解决方案的荧光被测量的荧光分光光度计和肠间隙FD4按照下列公式计算: 在这个公式,FD4 mucosal-to-serosal间隙的吗μL·敏⁻¹·厘米⁻²,FD4浓度在浆膜从内脏囊液吸气的最后30分钟期间,FD4浓度在肠道的粘膜液吸气囊在30分钟的开始时期,是内脏囊的长度,是内脏囊的直径。

2.6。肠道MDA, SOD、猫和氧化酶的决心

回肠末端是均质和离心机的速度在4°C 4000 rpm 15分钟,然后是浮在表面的。MDA和SOD的活性水平,氧化酶在上层的猫,决定使用商业分析工具(中国南京,南京建成Biocompany)按照制造商的指示。MDA水平表示为nmol /毫克组织,氧化酶活力和SOD,猫,被表示为U /毫克组织。

2.7。组织学观察

回肠末端是缓冲甲醛和嵌入在石蜡固定为10%。片4μ米厚,苏木精和伊红染色()),然后观察到两个病理学家失明与光学显微镜研究设计。中性粒细胞等炎症细胞的浸润是用来评估肠黏膜和黏膜下层的肠道炎症30.]。肠道粘膜损伤程度的定量评估报告的使用赵的评分系统赵et al。35]。

2.8。统计分析

数据被表示为平均数±标准差。统计分析了使用SPSS 17.0软件(美国芝加哥SPSS Inc .)。数据方差测试第一个同质性和使用学生的进行分析以及,除了赵的分数用单向方差分析其次是最小显著差测试多组比较。时被认为是具有统计学意义的差异。

3所示。结果

3.1。一般的观察

所有大鼠在整个实验中幸存下来。4周后操作,显示明显尿毒症的鼠模型,但血清肌酐和血尿素氮浓度的增加(图1),已经成功地诱导。与对照组大鼠相比,食物摄入和运动的老鼠在尿毒症组明显减少。

3.2。血清细胞因子TNF -α、il - 6和il - 10

结果如图所示2。的血清TNF -α、il - 6和il - 10在尿毒症组呈现增加趋势随着时间的推移,这些细胞因子水平高于对照组,在所有的调查时间点。促炎细胞因子TNF -α,有一个显著区别尿毒症组和对照组在术后10周()。促炎细胞因子il - 6的区别这两个组在术后8周达到意义和10 ()。此外,术后8周和10的血清水平抗炎细胞因子il - 10的尿毒症组也与对照组相比显著增加()。

3.3。血清D-LA水平和刀的活动

结果如图所示3。尿毒症血清D-LA水平和刀活动组呈现增加趋势随着时间的推移,这些生物标志物水平高于对照组,调查时间点。D-LA,有显著区别尿毒症组和对照组在术后几周6、8、10 ()。刀,这两组之间的差异达到意义在术后几周8和10 ()。

3.4。肠道通透性

结果如图所示4。肠道清除FD4尿毒症组呈现增加趋势随着时间的推移,这些生物标志物水平高于对照组,在所有的调查时间点。在术后几周和10 8例,肠间隙的FD4尿毒症组与对照组相比显著增加()。

3.5。组织病理学

结果如图所示5。没有明显的结构性损伤肠组织中可观察到尿毒症组和对照组之间所有的调查时间点。然而,水肿和炎症细胞观察肠道黏膜和黏膜下层的尿毒症组与对照组相比。此外,如图6赵,尿毒症组呈现增加趋势的分数随着时间的推移,和术后8周和10的分数高于术后一周4 ()。

3.6。肠道的MDA, SOD、猫和氧化酶

结果如图所示7。肠道MDA、SOD、猫和氧化酶尿毒症组呈现增加趋势随着时间的推移,这些生物标志物水平高于对照组,在所有的调查时间点。MDA和SOD,之间的差异这些尿毒症组和对照组在术后8周达到意义和10 ()。此外,在术后一周10中,肠道的氧化酶水平尿毒症组与对照组相比显著增加()。然而,猫的肠道水平尿毒症组没有显著增加与对照组相比在所有调查时间点()。

4所示。讨论

在目前的研究中,我们调查是否肠道粘膜屏障受损在慢性肾病的进展和氧化应激的状态负责底层机制。我们的研究结果表明,尿毒症组呈现增加趋势随着时间的推移,在血清中细胞因子TNF -α、il - 6和il - 10,血清D-LA和刀,肠道通透性,而这些生物标志物均高于对照组,在所有的调查时间点,尤其是在术后一周8或10。与此同时,组织病理学观察结果表明,水肿和炎症细胞在肠道黏膜和黏膜下层尿毒症组,尽管没有实质性的伤害。然而,尿毒症组呈现增加趋势随着时间的推移,在赵的分数评估测量肠道粘膜损伤,和术后8周和10的分数高于术后4周。此外,肠道的MDA水平的增加,SOD, CAT,和氧化酶是尿毒症组的时间,和MDA的含量,SOD,氧化酶与对照组相比显著增加术后一周8或10。这些结果表明,先进的CKD能诱发肠粘膜屏障损伤,进一步导致全身炎症,和底层机制可能与氧化应激损伤肠。

慢性肾病是一种常见的慢性疾病,常常逐步发展为终末期肾病(1]。在临床实践中,CKD患者经常遭受各种并发症(8,12),因此,他们可能需要更多的医疗和社会保障,增加了医疗成本和影响生活的质量4- - - - - -6]。这是一个主要目标,以减少并发症,延缓疾病进展。然而,有限的研究链接的原因并发症CKD紧随其后。我们知道,各种传染病CKD的主要并发症之一,他们可能会导致慢性肾病恶化[8- - - - - -10]。例如,死亡率可能显著增加在尿毒症患者肺部感染和传染性疾病也可能导致额外的损害肾脏和其他器官或组织(12]。然而,这些感染在慢性肾病进展的原始网站仍然是未知的。

正如我们所知,肠道细菌最大的社区,不仅仅是微生物细胞在人体14]。在正常情况下,这些微生物的殖民的肠道是局限于胃肠道通过肠道屏障的完整性包括机械屏障、生物屏障、化学屏障、免疫屏障。然而,在病理条件下,肠粘膜屏障损伤会导致肠道细菌和内毒素易位,并进一步导致局部和全身炎症(15- - - - - -17]。肠道粘膜屏障的损失被认为是最重要的一个原因感染各种疾病(18,19]。此外,在临床实践中,CKD患者经常显示本地和系统性炎症综合征(20.- - - - - -22]。在目前的研究中,我们也证明了尿毒症组呈现增加趋势随着时间的推移,在血清中细胞因子TNF -α、il - 6和il - 10,这些细胞因子均高于对照组,在所有的调查时间点。底层机制这些系统性炎症可能是肠粘膜屏障损害的结果(15,36]。因此,为了进一步阐明机制的系统性炎症CKD紧随其后,重要的是要确定肠道粘膜屏障的变化在慢性肾病的状态。

这是一个具有挑战性的任务,全面评估肠道粘膜屏障的功能(30.),但肠道通透性通常是用来间接确定屏障功能。例如,只有微量的D-LA(细菌的代谢产物),刀(一种细胞内酶限制主要在肠道绒毛细胞),和FD4(一个相对较大的分子)患者血清中可检测到在正常情况下,当浓度增加时将检测肠粘膜屏障受损(15,30.,33,37- - - - - -39]。因此,血清D-LA水平和刀活动以及肠间隙FD4通常都被视为敏感的生物标志物来评估肠道粘膜屏障功能。正如所料,血清D-LA和刀,以及肠道FD4结关,尿毒症组升高,特别是在术后一周8或10。与此同时,组织病理学观察结果表明,水肿和炎症细胞在肠道黏膜和黏膜下层尿毒症组。因此,增加了赵的分数记录尿毒症组,尤其是在术后8周和10。这些理由,这些结果表明,肠粘膜屏障受损在慢性肾病的进展,和方法改善肠粘膜屏障损伤可能是一个有效的策略来减少传染性并发症当病人患有慢性肾病(40]。

此外,当我们设计了本实验,我们并不确定哪一个因素是负责CKD后肠粘膜屏障损伤。正如我们所知,有许多尿毒症毒素与CKD患者体内,尤其是肠(23]。这些尿毒症毒素会导致氧化应激损伤器官或组织时,增加氧自由基物种突破身体的正常功能,消除他们(24,25]。在先前的研究中,有许多测试来分析氧化应激等检测活性氧species-derived产品,但一些生物标志物包括MDA、SOD, CAT,氧化酶主要是使用,也被用于我们的先前的研究26,27]。在目前的研究中,我们发现,肠道MDA的水平逐渐增加的慢性肾病进展与对照组相比。作为最终产品的脂质过氧化反应,这种MDA增加可能是由于氧化应激损伤的慢性肾病恶化紧随其后。SOD、猫和氧化酶是主要的抗氧化酶,可以保护身体免受氧化应激损伤。在目前的研究中,令我们吃惊的是,肠道SOD的含量,猫,慢性肾病恶化后和氧化酶也增加。这些抗氧化酶的底层机制增加并没有在目前的调查研究;但是我们推测,可能有一个反馈或补偿机制对这些增加氧化应激损伤的保护靶器官的慢性肾病进展(41,42]。增加氧化标记MDA和抗氧化酶(SOD, CAT和氧化酶)水平揭示慢性肾病恶化(后增加的氧化应激反应24,43]。此外,据报道,Nrf2-ARE通路基因或其他最初的分子签名对应于蜂窝系统的氧化还原平衡压力条件(44,45]。尽管如此,进一步的研究强调这些基因和其他有关线粒体氧化应激介导细胞凋亡的途径正在探索后肠粘膜屏障损伤的确切机制CKD进展。

总之,我们的研究结果表明,先进的CKD能诱发肠粘膜屏障损伤,进一步导致系统性炎症,和底层机制可能与氧化应激损伤肠。因此,通过有效的方法保护肠粘膜屏障功能可能被视为一个潜在的治疗目标旨在防止传染性慢性肾病恶化后的并发症。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

确认

本研究得到了国家自然科学基金(没有。81101414)。作者感谢所有员工在中心实验室,上海同济大学附属第十人民医院,上海,中国,优秀的技术援助。

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