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Penglei通用电气,化淤,Jingfen,蒙牛辽、顺达Du,英利,海丰,海涛赵,鑫,新特唱,汇中,黄Jiefu Yilei毛, ”白蛋白结合功能:潜在的肝功能损伤的早期指标”,胃肠病学研究和实践, 卷。2016年, 文章的ID5120760, 7 页面, 2016年。 https://doi.org/10.1155/2016/5120760
白蛋白结合功能:潜在的肝功能损伤的早期指标
Penglei通用电气,1 华玉杨,1 Jingfen陆,2 蒙牛廖,1 顺达杜,1 英利许,2 海丰徐,1 海涛赵
,1
鑫陆,1
新特唱,1
汇中,1
Jiefu黄1et al。
Yilei毛1
1肝脏手术、北京协和医学院(曾经)医院,中国医学科学院和曾经,北京,中国
2国家重点实验室的自然和仿生药物,医药科学学院,北京大学,北京,中国
文摘
背景。目前没有指标,可以评估实际肝脏病变病毒性肝炎的早期阶段,非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和肝硬化。本研究的目的是调查如果白蛋白绑定函数能更好地反映肝功能的肝脏疾病。方法。一项观察性研究进行193例非酒精性脂肪肝早期,病毒性肝炎,肝硬化。肝硬化患者根据儿童得分到分离,B, C组。白蛋白金属离子结合能力(缺血修饰白蛋白转变,IMAT)和脂肪酸绑定能力(总结合位点,TBS)被发现。结果。IMAT和TBS都显著降低患者非酒精性脂肪肝和肝炎早期。在肝炎组,他们拒绝前肝酶的变化。IMAT肝硬化儿童班一组显著高于肝炎患者和减少儿童B类和C类患者。两个IMAT /白蛋白和TBS /肝炎和非酒精性脂肪肝组患者的白蛋白显著降低。结论。这是第一个研究发现变化的白蛋白金属离子和脂肪酸绑定能力之前,传统的生物标记物早期肝损伤的肝脏疾病。他们可能成为肝功能评估潜在的早期敏感指标。
1。介绍
病毒性肝炎在一些国家,特别是亚洲国家,有一个发病率8%或更高版本(1]。它被认为是一个重要的贡献的因素为肝硬化和肝细胞癌(2,3]。目前常规肝功能生化指标如胆红素、白蛋白、和肝酶化验,通常不表现出可检测的变化在病毒性肝炎的早期阶段(4]。这使得早期检测、评估和该疾病的及时治疗非常困难。在大多数情况下,肝纤维化或肝硬化已经发生在这些指标变得异常。非酒精性脂肪肝是成为一个常见的慢性疾病在发达国家和发展中国家发病率增加(5- - - - - -7]。非酒精性脂肪肝炎也可能导致肝硬化,最终导致肝细胞癌(8,9]。常规肝功能测试是无法评估肝脏损害的早期阶段疾病;需要有效的标记早期肝损害。
血清白蛋白,最丰富的蛋白质在体内循环,起着非常重要的作用在维持血管的渗透压。此外,它有约束力和运输功能(10,11]。然而,大多数的研究集中在血清白蛋白水平的重要性,而不是它的绑定功能。白蛋白结合功能包括金属离子绑定和脂肪酸绑定。金属离子绑定函数反映了氨基金属离子的结合能力金属离子结合位点。脂肪酸绑定函数绑定能力能被探测到的长链脂肪酸与电子顺磁共振(EPR)技术(12,13]。
近年来,一些研究已经出版与白蛋白结合功能的重要性。道路等。14]发现,白蛋白脂肪酸绑定能力和金属离子结合能力显著降低在先进的肝硬化,可以用来预测预后的急性慢性肝脏失败。Oettl et al。15)报道,在晚期肝病患者,减少在白蛋白结合位点的结合能力II,结合芳香羧酸化合物与肝脏功能受损有关。然而,没有报道白蛋白的变化在病毒性肝炎的早期绑定活动或非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。在目前的观察性研究中,我们首次发现,白蛋白钴结合能力和白蛋白脂肪酸绑定能力改变之前观察到任何更改在其他常规肝功能化验;和区段的变化与肝损伤的程度。因此,这些早期肝功能缺陷可能成为新的标记。
2。材料和方法
2.1。病人
患者登记在这个医院从2014年1月至2015年2月,其中非酒精性脂肪肝(),病毒性肝炎()、肝硬化()[6,8,16)(表1)。肝硬化患者进一步划分根据儿童得分(17分为三个亚组,儿童类有81患者,儿童B组30例,儿童类C有22名患者。另一个60名健康的志愿者也参与控制。这项研究是通过北京协和医科大学医院的伦理委员会。所有受试者提供书面知情同意依照赫尔辛基宣言前加入这项研究。
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2.2。血清样本集合
外周静脉血液收集后至少12小时禁食。血液样本被收集到精细真空管,并允许30 - 60分钟凝固。样本然后在每分钟3000转离心10分钟,而血清分析之前储存在−80°C。
2.3。常规血清学测试
常规检测包括总胆红素、天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)、肌酐、凝血酶原时间(PT),以及国际标准化比率(INR)。儿童得分和结束阶段肝脏疾病模型(MELD)评分也计算(17]。
2.4。白蛋白结合活性测定
2.4.1。白蛋白钴结合能力
程序是基于之前描述的酒吧或et al。18]。简而言之,100年μL血清混合了25μL二氯化钴(CoCl21毫克/毫升)(美国Sigma-Aldrich) 96孔板和孵化在室温下10分钟。25μL二硫苏糖醇(DTT, 1.5毫克/毫升)(美国Sigma-Aldrich)补充说,随后两分钟孵化允许自由钴盐的反应。最后150μL盐水是添加到终止反应。用分光光度计测量吸光度是协同H1(美国BioTek) 470海里。IMA表示为吸光度单位,等于的吸光度测试好-吸光度控制好没有德勤补充道。高吸光度值表示更多的自由与德勤钴盐反应;因此少钴盐必定白蛋白。
2.4.2。白蛋白脂肪酸绑定能力
血清(100μL)转移到0.5毫升的埃普多夫管和3.0更易与旋转标签/ L, 16-doxyl硬脂酸(美国Sigma-Aldrich),是补充道。混合物用2毫米直径的玻璃棒轻轻地搅拌3分钟在4°C。埃普多夫管然后密封,放置在一个浴缸在37°C和孵化20分钟。10μL石英毛细管的然后将混合物转移到一个电子顺磁共振仪器(力量EMX A200,力量BioSpin GmbH,德国),运营中心字段为3427.4 G,扫描宽度100克,微波频率为9.6 GHz,微波功率为6.5兆瓦,调制频率与调制振幅2.5 G 100千赫。
获得的数据进行了分析与原点8图像处理软件(美国OriginLab)来构造一个谱图(图1)。这是一个谱图由数据生成的自旋电子顺磁共振谱仪的标签和白蛋白复杂。光谱面积之和表示血清白蛋白结合旋转标签和自由标签(12),由集成计算。
旋转的标签,16-doxyl硬脂酸,非常高的结合常数白蛋白(12]。因此,通常很少有免费的标签出现在血清。然而,当白蛋白结构受损,旋转标签,白蛋白绑定在自由和他们的结合位点被释放,因此,可以检测并记录在频谱。自由旋转标签的影响血清白蛋白的总脂肪酸结合位点是通过仿真实验确定的。TBS,和白蛋白结合位点的分子能够脂肪酸绑定,血清中被扣除计算自由旋转标签总量的标签。这也反映了功能蛋白的总量。
与此同时,脂肪酸的数量之间的比率与高亲和性结合位点,亲和力较低也可以测量和计算谱(H / L)。H / L不仅反映了白蛋白的结合强度脂肪酸,而且其构象的变化。
2.5。统计分析
连续变量表示为平均值±标准偏差,或中位数和四分位。与SPSS 13.0统计软件进行统计分析(SPSS Inc .)、美国)。非参数克鲁斯卡尔-沃利斯检验被用于成对比较数据集不同的样本大小。双向测试是用于所有分析。被认为是具有统计学意义。
组间相关分析的数据是用皮尔逊积差相关系数如果这两个变量遵循正态分布,或与斯皮尔曼等级次序相关系数如果其中一个不服从正态分布,或排名之间的变量。
3所示。结果
所有患者感染B型肝炎或C型肝炎病毒,78.4%(29/37)的乙肝患者。B型肝炎或C型肝炎病毒感染是导致肝硬化,乙型肝炎占91.0% (121/133)。所有病人感染了乙型肝炎病毒肝炎组和肝硬化组接受抗病毒治疗。患者的比率连续干扰素和干扰素有(t) ide模拟治疗至少6个月,接受不规则的抗病毒治疗肝炎不到六个月,儿童类A, B和C组,分别20:9,54:21日19:9日和10:8。
没有观察到的差异在白蛋白水平在健康控制和非酒精性脂肪肝和肝炎患者()。然而,肝硬化患者的白蛋白水平显著低于noncirrhotic患者()。此外,白蛋白水平继续下降,肝脏失去了更多的功能。同时,临床儿童和融合大量儿童B类和C类组患者高于儿童类的一组患者()。PT逐渐增加,从患者病毒性肝炎肝硬化,肝脏合成功能的下降(表指示2)。
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| 连续变量表示为±标准差,或中位数和四分位。M:男性;F:女性;乙肝病毒:乙型肝炎病毒;丙肝病毒:丙型肝炎病毒;厦门市。:不可用;融合:肝病模型结束阶段。 与对照组相比,相比之下,非酒精性脂肪肝组。 相比之下,肝炎组;相比之下,儿童类的一组。 与儿童相比,B类组。 |
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3.1。白蛋白钴结合能力
IMA的直读的血清白蛋白测定反映了金属离子结合能力。为了简化表示,我们把它转化为IMAT (IMA转换),这是1-IMA。因此,IMAT更高价值的测试表明,白蛋白有更高的金属离子结合能力。没有差异,血清白蛋白水平noncirrhotic患者(非酒精性脂肪肝或病毒性肝炎)和控制健康的志愿者。然而,IMAT值在非酒精性脂肪肝肝炎患者低于健康人()。没有IMAT差值之间的非酒精性脂肪肝和肝炎患者()。在肝硬化患者中,然而,高IMAT值被发现在非酒精性脂肪肝患者在儿童类比较或肝炎患者。如果肝脏的状况进一步恶化,血清白蛋白水平降低以及IMAT值(表3)。
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| 连续变量表示为±标准差。 与对照组相比,相比之下,非酒精性脂肪肝组。 相比之下,肝炎组;相比之下,儿童类的一组。 与儿童相比,B类组。 |
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由于血清白蛋白水平改变在疾病进展,它是可感知的,它可能会影响IMAT价值测试。为了避免这种情况,我们归一化对白蛋白浓度,并表示这是IMAT IMAT /白蛋白。正常化后,也发现类似的结果在IMAT /白蛋白水平在非酒精性脂肪肝、肝炎患者明显低于健康志愿者();这两组患者没有差异()。由于显著降低血清白蛋白水平在肝硬化患者中,IMAT /白蛋白值大大增加患者的儿童类A和B的肝炎患者进行比较。他们IMAT /白蛋白值并不不同于健康的控制()。然而,儿童类C的患者显著降低IMAT /白蛋白值比较健康的控制()(表3)。
3.2。白蛋白脂肪酸绑定能力
白蛋白的结合脂肪酸的能力被EPR和表达为TBS评估。即使没有非酒精性脂肪肝或尚未开发的肝硬化和肝炎患者没有明显变化,血清白蛋白水平在健康的人相比,他们的TBS值已经不同程度的下降。其中,肝炎患者更明显下降的健康控制(比非酒精性脂肪肝患者())。肝硬化患者的观察更加复杂。尽管儿童类的患者的血清白蛋白水平显著低于的肝炎患者(),没有差异TBS值()。增加TBS值被认为儿童患者的B类相比,在儿童类的患者()(表3)。
同样的,我们规范化TBS对血清白蛋白浓度。非酒精性脂肪肝、肝炎患者显示显著降低TBS /白蛋白值相比,健康志愿者()。肝肝硬化期间变得更加不正常;相反,TBS /这些患者的白蛋白值增加。我们观察到最低增加儿童类病人和显著增加儿童类B和C类患者()。没有统计B类和C类患者之间的差异()(表3)。
3.3。脂肪酸结合蛋白的亲和力
每个脂肪酸结合位点的亲和力也白蛋白的结合能力的一部分,它可以证明之间的比率高、低亲和力结合位点(H / L)。某些扩展,这个比例也可以意味着白蛋白蛋白质结构的变化。结果见表3表明,所有病人都有各种各样的下降相比,H / L的健康志愿者。肝炎患者的肝硬化患者儿童类B和C类所有显示显著降低H / L相比健康控制()。儿童类的患者没有明显不同的H / L肝炎患者()。然而,随着肝硬化的进展,H / L逐渐下降。
3.4。相关分析
相关分析表明,能找到一个中度正相关白蛋白水平和IMAT之间,()。有一个H / L和IMAT之间的弱相关,(),但是没有TBS和白蛋白水平之间的相关性()。
4所示。讨论
病毒性肝炎是肝硬化和肝癌的主要原因。此外,非酒精性脂肪肝的事件是近年来呈上升趋势,而患有肝硬化,甚至癌症由于纳什也增加8,19]。准确评估肝脏功能和损伤的程度在疾病早期课程可以帮助医生及时制定合理的治疗方案,以更好地控制疾病的发展。因此,它是非常重要的评价肝损伤疾病的开始阶段之前肝酶活性的变化成为检测。然而,有限制在传统的早期检测指标用来评估肝脏病变(4]。
血清白蛋白水平是肝脏合成功能的一个指标17,20.]。然而,白蛋白水平本身并不反映其约束力的活动,这可能是更敏感的指示功能。本研究首次透露,在非酒精性脂肪肝有白蛋白结合活动的变化,病毒性肝炎,肝硬化患者;和我们的研究结果表明,白蛋白绑定活动可能是一个早期肝功能的标志在肝脏疾病发展比较其他参数。
IMAT的值越大表明更大的金属离子的白蛋白的结合能力。我们的研究结果表明,在非酒精性脂肪肝和病毒性肝炎患者中,白蛋白水平之前,总胆红素、凝血酶原时间变得异常,IMAT价值显著降低比较健康志愿者()。这表明IMAT早期和肝功能异常的敏感指标比传统的肝生物标志物。在肝硬化的病人,然而,我们有一个更有趣的观察。IMAT值增加儿童类病毒性肝炎病人的病人比较(),但在B类病人和进一步降低C类病人。有可能是儿童类患者的阶段,他们的肝脏试图补偿失去的功能;因此,尽管这些患者的白蛋白水平降低,离子绑定活动增加。这表明,在这个阶段,白蛋白水平没有关联绑定能力。然而,随着肝功能持续恶化,补偿增加绑定能力变得失去了和IMAT值开始减少儿童患者的B类C类。
我们使用规范化IMAT /白蛋白,代表单位白蛋白分子离子结合能力,减少血清白蛋白水平波动的影响。结果表明,单位白蛋白非酒精性脂肪肝患者的白蛋白的结合能力和肝炎相比显著降低正常控制()。肝脏功能补偿期间在肝硬化患者,IMAT /白蛋白也有一个补偿周期短,然后拒绝逐步恶化的肝功能。
白蛋白的结合能力的原因早期肝损伤的变化还不清楚。可能在肝细胞脂肪变性、炎症反应或病毒感染,白蛋白分子的三维结构改变,导致结构变化对其金属离子结合位点,减少其离子的结合能力。肝硬化早期,有限补偿白蛋白离子的结合能力。
白蛋白的脂肪酸绑定能力直接相关的正确结构的脂肪酸结合位点。因此,正常的脂肪酸绑定能力只能维护结构正常的白蛋白。研究发现,有七个脂肪酸白蛋白结合位点,三是高亲和性和四的低亲和力结合位点(12]。自旋标记电子顺磁共振光谱学使我们能够检测不仅总结合位点的数量,而且白蛋白对脂肪酸的亲和力。我们发现,在非酒精性脂肪肝和肝炎的早期阶段,已经有不同程度的损坏,白蛋白的脂肪酸绑定能力,肝炎病人遭受更严重的损失。规范化TBS /白蛋白代表单位白蛋白结合位点的数量。我们的研究结果表明,TBS /白蛋白值显著降低非酒精性脂肪肝、肝炎患者在健康志愿者()。相比传统的生化标记,TBS可能是一个更有效的肝损伤的早期指标。后期的肝硬化,当白蛋白水平显著下降,其脂肪酸绑定能力仍在补偿阶段。TBS /白蛋白值显示补偿进一步提高患者的肝功能下降。TBS /白蛋白值都高的病人相比,儿童类B和C类的患者在课堂上()。随着肝硬化变得更严重,白蛋白的脂肪酸绑定能力逐渐下降。在儿童患者C类失去了脂肪酸的补偿增加的白蛋白的结合能力。
我们试图解释这一结果的可能原因的三维结构白蛋白的变化。之间的比例的高亲和性和低亲和力结合位点(H / L)也表明蛋白构象变化除了白蛋白结合的能力。我们的研究结果表明,非酒精性脂肪肝和肝炎患者的白蛋白构象被破坏,而损失更严重的肝炎患者。因此,肝炎病人的TBS值低于非酒精性脂肪肝患者。疾病发展到肝硬化,补偿增加TBS /白蛋白被克服的白蛋白水平下降的不利影响。一旦白蛋白的结构性破坏越来越严重,TBS的值/白蛋白停止增加,TBS开始下降。
两个金属离子绑定和白蛋白的脂肪酸绑定能力反映肝损伤比白蛋白水平的变化。之间没有相关性的变化IMAT TBS,表明有微分对各种配体结合网站的白蛋白的影响在不同的疾病,肝脏功能受损。补偿绑定函数的确切机制增加白蛋白仍不清楚。此外,它是复杂的改变在肝硬化患者白蛋白绑定函数,因此还需要进一步的研究来调查的内部机制。
5。结论
目前,没有有效的标记检测肝脏损害的早期阶段病毒性肝炎和非酒精性脂肪肝。总之,本研究首次发现金属离子的绑定和脂肪酸绑定能力白蛋白在这个早期阶段经历了重大变化。他们可能成为早期敏感指标显示肝功能异常,这可能有积极影响的评估和治疗早期肝脏疾病。
该研究的不足之处是小样本大小。此外,由于抗病毒治疗可以显著影响肝功能肝炎和减少肝硬化失代偿患者,治疗方案可能影响白蛋白绑定函数的结果。
缩写
| 非酒精性脂肪肝: | 非酒精性脂肪肝病 |
| IMA: | 缺血修饰白蛋白 |
| IMAT: | 缺血修饰白蛋白转换 |
| TBS: | 总结合位点 |
| 纳什: | 非酒精性脂肪肝炎 |
| EPR: | 电子顺磁共振 |
| AST: | 天冬氨酸转氨酶 |
| ALT: | 丙氨酸转氨酶 |
| PT: | 凝血酶原时间 |
| 印度卢比: | 国际标准化比值 |
| 融合: | 肝病模型结束阶段 |
| 德勤: | 二硫苏糖醇。 |
同意
所有的研究参与者提供通知书面同意之前入学学习。
相互竞争的利益
作者宣称他们没有任何形式的利益冲突对这篇文章。
作者的贡献
毛Penglei通用电气和Yilei设计研究;华玉杨Jingfen,蒙牛廖,英利徐帮助分析数据;顺达Du,海丰,海涛赵,鑫,新特唱,汇中,和黄Jiefu帮助收集数据;Penglei Ge起草手稿;Yilei毛提供修改,编辑了手稿,是主管。所有作者阅读和批准最终的手稿。
确认
作者感谢王延安的宝贵建议测试技术和自兴王的帮助统计分析。这项研究是由中国国家自然科学基金资助(81201566)和中国国家关键技术研究与开发项目(2012 ba I06B01)。
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