局部烧蚀策略导管胰腺癌（射频消融，不可逆电穿孔）：回顾与展望

摘要

胰腺导管腺癌（PDAC）仍然具有预后不佳。局部晚期胰腺癌（LAPC）占新诊断病例的40％。目前的治疗方法是基于化学和放射疗法治疗方案。当地烧蚀技术似乎是阶段III患者PDAC未来的治疗选择。射频消融（RFA）和不可逆电穿孔（IRE）实际上是对LAPC使用的大多数新兴本地烧蚀技术。在使用这些技术初步临床研究已经证明了令人鼓舞的安全性和可行性方面的结果。不幸的是，它们的功效研究较少目前已经上市。虽然对整体生存的一些报告令人鼓舞，随机研究仍需要证实了这些结果。这项研究提供了一个先进的最新概述和RFA和IRE对PDAC应用程序的当前现有证据的专题总结，有两个程序的比较一起。

1.简介

PDAC是最致命的癌症类型之一。它占所有癌症死亡人数的7%，实际上是美国癌症死亡的第四大原因[1]。只有20％的PDAC是在诊断（具有小于20％的5年存活率）的时间可切除，而大多数的患者是只对化疗或放化疗候选根据各种协议[2- - - - - -4]。40％的患者被诊断为局部晚期疾病，很少有机会甚至在新辅助治疗，以接受手术。报道与前期手术和辅助治疗的患者中位总生存期（OS）为约20-22个月[5- - - - - -7]，而它是关于单独与吉西他滨处理过的9.2-11.7个月阶段-III的局部晚期胰腺癌（LAPC）8- - - - - -10]和9-13个月接受放射治疗的患者[11]。鉴于LAPC几乎是最常见的诊断面子和降期发生的患者[只在10-20％12，新的局部疗法，如射频消融(RFA)和不可逆电穿孔(IRE)，已被提出作为多模式治疗该病的新治疗选择[13]。本文的目的是评价和比较RFA和IRE在LAPC上应用的技术方面、适应症和结果。

2.物理基础和技术原理

局部热或非热技术应用于最终诱导的不可逆的细胞损伤，导致细胞死亡通过或者凋亡或凝固性坏死。物理基地和两个RFA和IRE的技术原理简述如下所示。

2.1。RFA

RFA是烧蚀疗法，通过高频交流电流的应用中，输送通过一个或多个针电极，产生局部高温，导致肿瘤组织内凝固性坏死和蛋白质变性。而在60和100之间的温度下℃下立即组织凝固被诱导，用对细胞的内部结构不可逆的损伤，采用100〜110℃时，组织汽化和碳化[14]。在对PDAC应用RFA的初期，曾有高发病率(0-40%)和死亡率(0-25%)的报道[15]。后来，离体研究表明，调节温度和分配能量的长度将有助于取得更好的结果，并发症更少[16,17]。虽然已经使用了几种温度，根据执行RFA的设备，温度范围从小于30℃到90℃不等[18,19],it seems that the ideal parameters to consider are actually represented by 90°C for 5 minutes, with a distance of 10 and 15 mm between probe and duodenum and portomesenteric axis, respectively [20]。电极必须在超声或ct引导下引入肿瘤内部，RFA探头与十二指肠或门肠血管的安全距离为5-10 mm，可通过超声实时监测过程(图)1)。该手术可以通过剖腹手术、经皮手术或内镜手术[21,22]。这些微创技术可能是为了避免开腹手术是有用的，在患者不适合手术或胰体尾没有症状的LAPC的情况。

2.2。愤怒

IRE是一个非热技术，诱导细胞死亡。消融效果是基于短高电压电流字段诱导细胞死亡的递送。短的高电压电脉冲的应用，传送由一个或多个单极电极，使所述脂质双层的不可逆透化细胞内稳态的破坏，和凋亡途径的激活，最终导致肿瘤细胞的细胞死亡[三十- - - - - -36]。有趣的是，与RFA不同的是，IRE能够保存周围的结构，比如作为愈合组织支架的底层基质，或者像神经或血管这样的重要结构[37- - - - - -39]。Narayanan等。在不同器官的肿瘤对接或包裹大血管进行的101个IRE程序的回顾性研究报告的只有4.4％（血栓形成或轻度血管狭窄现象），这表明大血管的通畅的人类率非常高的血管变化率，IRE [应用后40]。IRE的保存容器的正确能力可能是一个基本的方面，当肿瘤包住主要胰周血管，当RFA的应用可能导致困难的，危险的，并inefficacious（因为散热器效应）。然而，已经主张由IRE诱导的细胞损伤可能是局部的热。事实上，在高强度的某些条件下，施加的电流IRE可以产生类似于由热技术产生的一个凝固性坏死[41]。Dunki-Jacobs等人。进一步研究这个方面，认为IRE不产生显著热能，至少使用在临床治疗中最常应用的设置。在另一侧，它们表明，金属支架的存在可能会增加，因为金属的导电性产生热损伤的风险，[42]。这一点对于那些携带胆道金属支架以缓解黄疸的患者可能是重要的。因此，应该记住IRE不是一种“纯粹的”非热技术，它仍然以某种方式与热效应联系在一起。IRE的处理计划极为重要，有好几种工具可适当管理该技术的应用[43- - - - - -45]。Martin准确地描述了胰腺的理想设置。46,47]。

3.适应症和禁忌症

术前进行后应始终包括常规化验（包括CA 19-9水平）和3相CT扫描以评估准确的位置和肿瘤的尺寸，血管渗透类型腹部，和腹部转移的可能存在。局部消融治疗，如射频消融和IRE，应分配给那些没有表现出全身受累局部增长模式，并应被视为在多式联运治疗方法LAPC盘整治疗肿瘤。决定执行一个或另一个应该由多学科小组来处理，综合考虑患者的合并症和生活质量，肿瘤的自然史，以及居多，应对医疗肿瘤治疗。新辅助治疗后LAPC可切除的评估仍然是困难的[48]。在FOLFIRINOX时代，影像学似乎不再能够确定新辅助治疗后的真实应答率[49]。在未来，RFA和IRE将更多地作为细胞还原疗法的“补救”或在适当设计的临床试验中应用，至少在随机对照试验无法证明它们的肿瘤疗效之前是如此。此外，最重要的是，在高容量HPB中心，RFA和IRE应选择性地进行，对于仅经皮的方法，应由经验丰富的介入放射科医师进行。

3.1。RFA

提示如下。RFA在全球最常见的PDAC应用是对iii期患者的治疗，要么是在对标准的系统治疗没有进一步反应的情况下，要么是在诊断时作为预先选择[15,16,18,28,50- - - - - -58]。然而，一些研究也包括iv期转移患者[18,19,59,60，可能是为了诱导免疫系统的积极调节[61]。近日，RFA前期的应用是有道理的基础上推测的免疫抗肿瘤刺激通过RFA [激起50]。一项随机对照研究来证明或否认它正在运行。然而，RFA应该考虑作为外科医生的工具箱中一个新的工具，在一个多学科的方法来PDAC的情况下。

在评估RFA的应用时，肿瘤直径并不是一个关键参数，因为该技术本身可以消融高达5 cm或更多[62]。不幸的是，因为周围的PDAC（在LAPC定义渗透）重要结构附近的，肿瘤全切除会导致过于冒险。然后，优选的是治疗的最大可能区域，也执行所述尖端的拉背，留下了“安全环”在肿瘤的周围，以避免所述附近结构的热损伤[63]。肿瘤外围的活组织稍后将成为放疗的目标，以完成对肿瘤的消融[17]。

禁忌如下。RFA可以与植入的起搏器和除颤器由于电磁能量干扰[64]。因此，建议对这类特殊的患者进行心脏评估，以可能重新同步这些设备。

3.2。愤怒

提示如下。IRE PDAC上几乎所有的应用程序都是在舞台上-III LAPC [23,24,27,47,65- - - - - -71]。Narayanan等人报告了3例应用IRE治疗从PDAC转移的iv期肝转移患者，2例应用IRE作为LAPC的“桥”疗法后，患者成功接受了根治性手术切除[72]。同时，一些文件报告使用IRE的保证金加重可喜的成果，作为一种技术，以减少局部晚期/可能切除PDAC的情况下，R1切除率[24,65,68,73]。一般来说，IRE在3到3.5厘米的肿瘤上效果更好，正确地计划消融技术是很重要的(图)2）为了处理整个肿瘤[74]。此外，当肿瘤包裹肠系膜上动脉时，IRE的应用似乎比RFA更合适。事实上，多针的应用可以覆盖动脉并进行治疗。此外，与热相关的微不足道的热量允许安全和有效的烧蚀。

禁忌如下。一般来说，电场施加到人体可引起心律失常;因此，这是最重要的是减少这种风险同步与心脏节律脉冲，使用专用设备[75]。由于这些原因，IRE是禁忌的患者起搏器或心律不齐。此外，金属胆管支架应当术IRE之前除去，这是因为金属的存在可以增加热损伤的风险[70]。

4.肿瘤的结果

关于RFA和IRE的PDAC上应用的肿瘤学结果的所有结果由自然本身的研究偏向。这些报告包括患者非常异质群体，与任一阶段III期或-IV疾病。有没有随机对照研究资料。他们中的大多数是相我的研究，以证明该技术的安全性创建;那么，肿瘤学结果只是次要目标。尽管有这些内在的问题，一些令人鼓舞的成果，可以提取。

4.1。RFA

鉴于RFA治疗的病人，并无情地进步[16,53,57,60]，有的论文报告与PDAC使用RFA的取得了良好的效果肿瘤。Spiliotis等。报道30个月从PDAC患者RFA治疗一个令人放心的平均存活，相比13个月的生存率为接收标准的全身治疗的患者（）18]。贾尔迪诺等。列举了中位总生存期（OS）为他们的全系列（)的25.6个月，接受RFA加多种可能的系统治疗的组14.7个月，接受初级治疗加RFA加进一步系统治疗的组25.6个月()。有趣的是，接受后一种治疗的患者，即所谓的“三重入路策略”(RFA +放化疗+动脉化疗再进一步全身治疗)的OS为34.0个月[17]。

4.2。愤怒

尽管越来越多的论文报告IRE对PDAC的应用程序，这些研究都没有旨在演示手术的肿瘤疗效。事实上，他们大多是处理安全性和可行性问题，并为此考虑的人群不适合肿瘤学结果的分析，理想模型。表1显示了研究报告的IRE的疗效数据;然而，所有这些结果必须谨慎考虑。有趣的是，两篇论文描述LAPC的R0-切除降期的5例经皮IRE处理[26,27]。

从马丁等人最近的一篇文章。报告24.9个月（12.4-85个出色的中位OS;)，对于接受了原位或胰腺切除、大血管切除和边缘切除的患者，在接受6个月(中位)的诱导化疗或化疗(放射)治疗后[24]。正如作者在论文陈述，认为人口由高选择患者，这是一个重要的选择偏倚。然而，这些结果是非常令人惊讶和鼓励，特别是如果与来自LAPC文献报道的痛苦的患者群体的历史比较。

最近，Philips等报道了在小鼠模型中应用不完全疗程的IRE后，加速肿瘤生长的风险增加。这一令人担忧的发现应进一步澄清并可能在临床方案中得到验证[76]。

5.并发症

大多数引起局部烧蚀技术的并发症是肿瘤周围的，而不是引起所使用的探针的末端的直接损伤结构的不受控制的加热的结果。因此，很明显，这是极为重要的，以适当地计划的程序，根据位置，尺寸，和肿瘤的形态设置的参数。

5.1。RFA

RFA的第一临床应用是由高速率发病率和死亡率的，范围从0到40％和从0至25％，患有[15]。一旦将温度从105℃降至90℃持续5分钟，所报道的并发症数量也随之减少[16,17]。有关RFA的死亡是最常见的消化道出血引起的。与RFA治疗的患者最近从队列Girelli等人又来了。他们报道的减少发病率至8％，死亡率为0％[50]。rfa相关并发症的总报告率和rfa相关死亡率分别为13.6和1.5% [13]。最常见的并发症，文献报道是胃肠道出血和轻微出血地方，急性胰腺炎（轻度或重度），胰腺和胆瘘，十二指肠损伤（热或直接），和门静脉血栓形成。有人建议使用鼻胃管施用冷生理盐水溶液中的过程中，以冷却十二指肠，从可能的热损伤保存它[20]。

5.2。愤怒

最近的一项系统综述报道，与ire相关的并发症发生率为13%，与ire相关的死亡率为2% [13]。经皮入路的总体并发症发生率为29% [77]。马丁等人，在最近的研究与200名患者从治疗IRE患LAPC人口，表现出37％的不良事件（74例149种整体并发症）的总速率和死亡率的2％[24]。最大单中心经皮系列50 IRE的描述的27种并发症的总体数目[26]。胰腺使用IRE的描述后最常见的并发症（包括经皮和开放技术）是胰腺炎，气胸，血肿，腹痛，胆漏，胰漏，十二指肠漏，十二指肠球部溃疡，和深静脉血栓形成。

6.烧蚀技术和成像

之一的对PDAC烧蚀技术的应用的最有趣的和有用的方面是评价消融的组织的量和处理区域和肿瘤边缘之间的关系的可能性。

6.1。RFA

对于RFA，以及一般的“热技术”，成像的金标准是用横断面成像来表示的通过螺旋CT扫描，而不是超声[78]。治疗后可观察到消融后低点区域(图)3.)。在我们的机构，我们执行三相造影增强CT扫描腹部术后天7和30在该过程中，超声检查既可以引导尖端和检测所述热损坏的直接结果（图4)。

6.2。愤怒

由于IRE的非热noncoagulative行动，因为血管的结果保存的，增强CT扫描的IRE后的应用程序不会有相同的结果作为RFA。一些技术已被用于评估IRE的应用效果。磁共振电阻抗成像（MREIT）似乎能够IRE [后电场不足以识别领域，以标签的潜在未处理区79]。无论是对比增强MRI还是弥散加权MRI似乎都能够描绘被IRE烧蚀的组织区[80- - - - - -82]。即使使用猪模型，最近的一项研究表明，对IRE后组织消融的最佳识别是门静脉期ct扫描。无论如何，与RFA不同的是，在ct扫描期间，由于肿瘤血管充血，可以在延迟的静脉期欣赏到对比度增强[32,83,84]。烧蚀前后的超声表现有助于评估烧蚀的大致面积。急性期可检测到低回声区，治疗后90-120分钟形成高回声外缘[85,86]。然而，马丁等人。该IRE后的术后早期扫描应当只执行状态，以排除可能的并发症（深静脉血栓形成），而不是评估消融疗效[24]。它还有如果血清CA 19-9水平下降可作为疗效的预测器进行评估。

7.烧蚀技术和免疫系统

支撑的烧蚀技术临床应用中的最强因素，尤其是RFA的，由免疫系统的积极抗肿瘤作用表示。如今，由于已公布的几项研究，RFA被称为谨慎“内源性疫苗”的PDAC。有多强是这种力量的，哪些是最好的时机和恰当的方法来使用它仍有待建立。

7.1。RFA

所有涉及免疫系统的调制的处理已经通过储和杜佩[了详尽的描述87]。而RFA的直接作用显然是由坏死区域的步骤之后立即可识别的表示的，在另一方面，间接的影响是在可行的区域邻近该区域（过渡或外围区）。填充外周区域的小区由RFA在胞内代谢过程的改变，这使得它们非常明智进一步溶细胞疗法，如化疗或放化疗方面受到影响。这些效应导致最终在肿瘤几乎完全破坏。在平行于该“本地”的动作，RFA可以引起涉及促炎细胞因子一“系统性”免疫应答[88- - - - - -90，淋巴细胞(T-、B-和nk型)[91- - - - - -94，以及抗体[95]，其负责获取抗原特异性抗肿瘤免疫[96,97这可能会给一些接受RFA治疗的患者带来更好的生存率。RFA与主题特异性细胞溶解剂的协同使用或与单克隆抗体或疫苗的免疫治疗的协同使用似乎也很有前景[98]。然而，大多数的发现描述来自实验模型或来自在活的有机体内结果从胰腺相比其他器官。当然，还需要更多的临床前模型，研究性学习，和大型随机对照临床试验，以证明选择性RFA对PDAC的影响。

7.2。愤怒

愤怒后的免疫系统参与还没有彻底的调查。

一些报告支持的证据表明，由于蛋白质在IRE中没有变性(不同于RFA)，理论上，这可能导致针对肿瘤的弱特异性抗原刺激。事实上，al - sakere等人使用小鼠模型研究了IRE治疗的肉瘤，结果显示在治疗组织中没有肿瘤细胞的局部浸润。在术后数小时内，可以检测到T淋巴细胞(CD4+和CD8+)和抗原提呈细胞的早期和长期下降[99]。正如他们所支持的，这证明了IRE不需要免疫系统参与来杀死肿瘤细胞，因此，它也可以应用于免疫抑制患者。另一方面，其他报道有证据表明，烧伤后局部和全身免疫抗肿瘤刺激增强[100,101]。这个方面可以被称为致IRE细胞死亡的独特型：凋亡过程引线的激活能够诱导强的全球抗肿瘤活性完整和刺激内源性肿瘤抗原的释放。最终，根据尼尔II等人，IRE将能够产生“三个信号序列”是强制性的用于生产一种细胞毒性T细胞应答的[101]。

这些互相矛盾的报告证明我们是从免疫系统的具体参与和我们是多么需要进一步的临床前和临床模型的理解有多远。

8.结论

RFA和IRE代表了多模式处理工艺的创新。不可否认的优势与这些技术的使用相关的是:低发病率，低成本，可能经皮应用，几乎有选择的行动保存瘤周组织，可能应用于高风险的手术患者，和怀疑阳性免疫刺激。此外，考虑到它们对免疫系统的积极作用，它们可能对那些表现出惰性疾病、局部生长普遍、没有广泛全身累及的患者非常有用。

然而，对于在医疗实践中引入的任何其它技术，RFA和IRE必须根据手术创新评价的理想框架前瞻性和系统性地评估[102]。在理想范式引入手术新技术，RFA和IRE对LAPC的应用仍然停留在第2a阶段人少的地方仍然采用该技术，在患者选择，其中的结果大多是安全性和可行性，并在被怯生生地报道临床疗效。因此，目前的证据尚不足以允许对长期利益的结论。

如今，从LAPC痛苦的患者仍在等待答案是医学肿瘤不能放弃。手术和新技术的烧蚀可以发挥带来希望，延长生存期，提高从LAPC遭受患者的生活质量具有重要作用。但是，我们必须通过建立适当的随机对照研究，对这些新程序严格的评估移动。

利益冲突

作者声明，本论文的发表不存在任何利益冲突。

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