可行性和有效性S-Adenosyl-L-methionine与乙型肝炎病毒有关的肝癌患者具有不同BCLC阶段

文摘

的目标是。了解治疗的可行性和有效性在巴塞罗那肝炎B-related HCC患者不同临床肝癌(BCLC)阶段。方法。我们回顾性招收了697名患者BCLC早期(阶段0- - - - - -)和晚期(阶段B- - - - - -C)肝细胞癌接受了同样的治疗(354例)或不相同的治疗(343例)。基线特征、术后恢复和24个月的2组患者的总体生存率进行比较。Cox回归模型分析确认影响生存率的独立变量。结果。对病人在早期(BCLC阶段A1-A4),小的好处相同的治疗观察。晚期(BCLCc相同)的病人,治疗减少了丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)水平和有效地延迟复发时间和提高了24个月的存活率。Cox回归模型分析集团透露,晚期治疗相同,术前病毒载量,儿童年级独立变量影响生存时间。结论。相同的治疗表现出保护和BCLC与乙型肝炎病毒有关的肝癌晚期患者的治疗效果。和相同的功效治疗应进一步探讨随机前瞻性临床试验。

1。介绍

肝细胞癌(HCC)是最常见的癌症类型和全球恶性肿瘤死亡率的原因(1]。肝癌几乎总是在慢性肝病的背景下发展。全球近50%的肝癌病例都是由于慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染(2]。手术仍然是最有效的治疗方法和治疗的潜力。然而,只有大约10 - 20%的肝癌患者有资格获得手术治疗。)疗法,如经导管动脉化疗栓塞术(TACE和干扰素α可能延长生存在一些病人。然而,应对这些疗法通常是不满意的,因为高复发。因此,小说能够诱导药物协同迫切需要与乙型肝炎病毒有关的肝癌患者的治疗效果。

S-Adenosyl-L-methionine(同样的)是合成蛋氨酸adenosyltransferase和功能的主要生物甲基供体肝脏(3,4]。同样起着至关重要的作用在多胺的合成和提供半胱氨酸生产谷胱甘肽(GSH) (5]。蛋氨酸代谢的调节异常与人类肝癌。同样在肝细胞,不仅符合作为谷胱甘肽的前体合成也积极调节glutamate-cysteine连接酶的表达(GCL)、谷胱甘肽合成的病原反应酶(6- - - - - -8]。基于这些多个活动,同样采用王亚南代理在慢性肝脏疾病和四氯化碳引起的肝损伤的疗效,对乙酰氨基酚,酒精,和缺血再灌注9- - - - - -12]。此外,同样也有保护作用对肝内胆汁郁积在怀孕13),改善酒精性肝病患者的存活率14]。总之,同样有强大的临床证据表明,在健康和临床疗效具有重要的生理作用在肝脏疾病(15]。然而,相同的临床疗效与乙型肝炎病毒有关的肝癌BCLC不同阶段仍不确定。

高病毒载量复发是一个独立的危险因素的乙型肝炎病毒(HBV)相关肝细胞癌(HCC)手术后(16- - - - - -18]。同样可以提高干扰素信号通过增加STAT1的甲基化和抗病毒作用,导致增强STAT1-DNA绑定,从而更大的研究小组表达(19]。也是第一次与体内干扰素敏化剂功效,建议其效用作为兼职interferon-based治疗;这样的应用程序可能是特别重要的时代对乙型肝炎病毒感染的直接抗病毒药物。此外,我们表明,等离子体相同的水平与与乙型肝炎病毒有关的肝脏疾病的严重程度相关(20.]。因此,相同的与乙型肝炎病毒有关的肝癌治疗可能引起疗效改善肝功能和抗病毒反应的有效性。在这项研究中,我们回顾前控制的有效性和安全性的临床试验来评估治疗与乙型肝炎病毒有关的肝癌BCLC不同阶段(早期和晚期)。

2。材料和方法

2.1。研究设计的描述

我们回顾性选择适当的肝癌病人从2004年到2013年(随访到2016年初)慢性乙型肝炎(慢乙肝)的研究。书面知情同意了所有科目和正常提交给伦理委员会。这个研究的协议进行了按照批准的指导方针和武汉大学许可委员会批准。从那时起,所有实验都按照指导方针和有关规定执行。我们早期定义为BCLC阶段0和阶段(A1 ~ A4)和晚期BCLC阶段B, C和d阶段所有包括患者被分为2组根据BCLC阶段(早期阶段,集团1;晚期、组2)。在每一组中,参与者被分配给两个子组基于接受或拒绝承兑的同样的治疗。我们讨论了与每个病人的条件,但同样治疗的决定是自己做的。相关参数测量在围手术期期间比较相同的治疗组和控制每组的子群。术后长期特征,包括复发时间和存活率,子组之间也进行了分析。招募病人提出的流量分配(图1)。此外,术后相同和长期治疗是唯一在每组干预措施。

2.2。病人的选择

招募患者的入选标准如下:(1)乙肝表面抗原(HBsAg)积极与肝硬化状态超过6个月;(2)提高丙氨酸转氨酶(ALT)、血清总胆红素水平(治疗组)或慢性肝炎肝脏病理的特点;(3)乙型肝炎e抗原阳性(e抗原),anti-HBe,或病毒dna;(4)为阴性anti-HBcIgM效价1:1000;(5)确认肿瘤的肝细胞癌的术后病理特征和描述。

建立这些标准,我们首先获得所有与乙型肝炎病毒有关的肝癌患者的医疗记录。接下来,我们排除患者围手术期期间死亡或未接受手术。其他严重并发症(如患者术前肿瘤破裂,低蛋白血症,严重或儿童类C)或肝脏手术史(如肝内管道微积分和巨大肝囊肿)也被排除在外。病人术前化疗也排除在外,是病人额外的手术在住院或处理证实了肿瘤转移。在大病变患者(> 5厘米),只有单一的大型病变包括在内。一些患者病变局限于同一地区也包括在内。此外,在条目,没有包括患者接受连续抗病毒治疗。关于个别病人的资格做出决策以选取的方式。

2.3。围手术期处理和长期信息的收集

一般信息(如性别、年龄、和肝炎病毒载量)是使用问卷调查和收集血液样本测试。术前ALT、AST、治疗组和铝青铜值被用来评估肝脏损伤手术后反应和肝储备功能。这些参数也以术后1天,3和7。术前肝脏CT扫描进行描述病变的大小和数目;损伤和肝组织的特点被确认和记录操作。记录手术时间,出血是评估基于吸气液体。此外,术后所有信息证实了回顾医疗记录,包括术后并发症(如术后腹膜积液或胆汁瘘)。长期的信息收集,包括患者的复发时间记录基于术后连续复查的结果。死亡率计算到月的24日通过电话第一项后续面试。患者失访并不包括在这一研究。

2.4。治疗

在这项研究中,唯一的手术协议是传统的开放手术,这是由三个有经验的外科医生和他们的同事。肋下的所有包括病人的切口进行。对于每一个病人,术中证实了病变的特点是经过仔细手动勘探和病理解剖学。探索后,术中超声用于排除先前未被发现的病变或/和本地化的肿瘤位于肝表面和下并不明显。解剖肝切除与全体血栓切除术是我们首选肝切除的手术方法。作为替代,nonanatomical切除术病例中使用广泛的全体切除并不可行。肿瘤血栓是与肿瘤切除全体或提取出血管腔,取决于它的位置和程度。普林格尔的操作是经常使用的夹紧/松开时间10/5分钟。我们搜索腹腔确认后操作完成当地疾病和肝外转移的程度。没有暂存操作在任何包含的情况下进行。

围手术期期间(从手术前3天到术后7天),受试者被分配到接受镁isoglycyrrhizinate (MgiBC)(柴大专业制药集团有限公司,中国)注入100毫克每天。S-Adenosyl-methionine(同样的)也被用来在同一治疗组的病人(子群和子组C,图1)(Knoll Farmaceutici SPA、通过欧罗巴、意大利)每天1000毫克(缓慢静脉滴注法,500毫克,一天2次)围手术期期间。子组A和C的患者也同样收到(Knoll Farmaceutici SPA,通过欧罗巴,意大利)1500毫克片剂每日(口服500毫克,一天3次)24个月后离开了医院。电话提醒和定期处方继续随访期间。没有具体的术后治疗常规治疗(即。,acid suppression, anti-infection, and hemostasis) were provided to the patients during their hospital stay. Each patient with tumor recurrence was treated through combined therapy (such as absolute alcohol injecting or radiofrequency ablation) without secondary surgery. After leaving hospital, lifetime antiviral therapy was administered in the form of oral entecavir (Bristol-Myers Squibb Co., Ltd., USA) 500 mg per day.

2.5。统计分析

连续变量的数据(包括复发时间)提出的均值±标准差(SD)和使用学生的比较测试。一些数据(例如,性别或术后并发症)收集作为分类变量。皮尔逊卡方检验或确切概率法是用于比较分类数据。此外,存活率收集和比较使用的生存率较预后分析。多元分析基于两个子组使用Cox回归模型中存在显著的存活率;与乙型肝炎病毒有关的变量(如术前病毒路)。

差异被认为是重要的。使用SPSS统计分析软件(美国芝加哥South Wacker大道233号,版本17.0),使用GraphPad棱镜软件和数据准备(美国拉霍亚Fay大街7825号,版本5.0)。

3所示。结果

903年回顾医疗记录,697例患者符合入选标准。没有BCLC阶段0或D阶段患者纳入本研究。我们进行了详细的统计分析的一般信息和术前数据。2子组的一般信息在输入每组配合的非常好,并没有发现显著差异,包括术前参数数据(表1)。在接下来的采访中,没有包括病人退出预后分析,没有进行肝移植的终点(图1)。

3.1。分析早期组的患者在围手术期期间和预后

我们比较参数数据,包括治疗、ALT、AST,和铝青铜级别,在子群之间的围手术期处理早期组和B组,其中包括256名患者(119名患者接受同样的治疗)。铝青铜级别相同的手术第一天显著高于治疗组比B组(群)(与,)(图2 (d))。剩余的参数数据组1(图之间没有显著性差异2)。其他术后数据,包括术后ICU停留,包括术后并发症、手术时间、住院,也没有显著差异(表2)。

在分析长期预后的早期组,患者的复发时间在亚组(119例)与子群之间没有显著性差异(137例)(图2 (e))。此外,在累计24个月的存活曲线,log-rank测试显示子组A和B之间无显著差异(图2 (f))。

3.2。同样具有显著的晚期患者的临床疗效

分析相同的功效在围手术期期间在集团,我们比较相关参数数据,包括肝功能在术后1天、3和7,子组间术后并发症,住院C和D ALT和AST水平在术后第一天在C组明显低于子群D (与,与、职责;,)(数据3 (b)和3 (c))。相比之下,铝青铜水平在术后第一天在C组明显高于子群D (与,)(图3 (d))。此外,主要的术后并发症在统计学上不如子群子群C D(63/235和79/206,)。在剩下的术后观察数据无显著差异。

预后分析,复发时间明显延长在C组(235例)比D组(206例)(与,)(图3 (e))。Log-rank测试表明,生存,直到24日月也显著不同子群之间C和D组(图3 (f))。基于生存率的显著差异在组2中,使用以下多个Cox回归模型分析变量:年龄;性别;儿童年级;治疗;术前治疗组;术前AFP;术前病毒载量;手术切除;和结节的数量。 All the variables were selected by considering the possibility items of preoperative general information. The results of the Cox regression model analysis of group 2 indicated that treatments with SAMe ()、儿童年级()和病毒载量()是独立的变量,提高了生存率(表3)。

4所示。讨论

同样补充恢复肝脏谷胱甘肽存款和变弱肝损伤(11]。然而,相同的体内平衡也调节蛋氨酸adenosyltransferase活动和控制肝脏生长和细胞凋亡(21]。同样被用于治疗慢性肝病几十年了。我们之前的荟萃分析证实了防护效果和安全对慢性肝病的22]。动物实验表明,肝内相同的损耗与肝纤维化(23]。然而,同样对病毒反应的研究表明,与早期病毒反应在慢性丙型肝炎患者(CHC) (24,25]。对于慢性乙肝患者,潜在的抗病毒效果同样也证明了在肝肿瘤细胞机制的研究(19,26]。然而,相同的临床疗效与乙型肝炎病毒有关的肝癌没有特点。改善我们的理解相同与乙型肝炎病毒有关的肝癌的临床价值BCLC阶段,我们进行了本研究涉及697名患者。

同样表现出保护作用对手术切除的晚期肝细胞癌(BCLC阶段B ~ C)围手术期期间。同样减少了术后术后铝青铜ALT和AST水平和维护水平。此外,同样的治疗减少了术后并发症。然而,早期肝癌患者(BCLC阶段A1 ~ A4),同样的治疗有临床价值有限。没有观察到相同的好处为小型肝细胞癌围手术期期间,除了维持铝青铜水平在术后第1天(图2)。此外,无显著临床疗效相同的治疗的长期预后分析观察组1。相比之下,同样在组2,长期治疗显著改善预后。

这些结果可以概括如下。首先,长期管理同样也是有效的与乙型肝炎病毒有关的肝癌患者。第二,同样的待遇不同BCLC阶段患者有着不同的临床疗效;同样是肿瘤晚期患者更有效。第三,在晚期肿瘤患者,同样延长复发时间和改善生存。此外,我们认为儿童年级和术前病毒载量是独立变量影响生存率除了治疗相同。因此,我们可以提出一些假设来解释这些结果。如前所述,同样补充变弱肝损伤和控制肝脏的增长。同样在动物模型中,改善氧化应激状态,减少蛋白质降解[27]。我们观察到两组ALT和AST的铝青铜组2只在同一治疗组显著高于手术第一天但不是重要的在以后的日子。针对前面提到的话说,这种现象也许表明,同样可以改善术后早期反应力的功能。肿瘤晚期患者也可能受到更大的潜在的肝损伤围手术期期间和延迟恢复肝功能。相同的补充会为这些病人的临床价值。长期相同的治疗,更重要的是,温和和持续口服相同的保护作用延长复发时间,从而提高生存。同样可能引起这些效应提高恩替卡韦的抗病毒活性,改善肝功能。我们明白许多发表的文献表明,相同施加chemopreventive对肝癌的影响。然而,很少研究报道同样可以延缓肝癌复发和提高生存。这一发现意味着外生相同的补充剂是安全的和能改善肝功能。 More importantly, SAMe could be used as a regular treatment for prevention of HBV-related HCC and prolonged the disease-free survival time. In addition, Cox regression model analysis identified Child-Pugh grade and preoperative viral load as independent factors significantly associating with the survival rate. Patients with worse Child-Pugh grade are more likely to undergo hepatic surgery and have worse prognosis. Moreover, a higher viral load, as an independent variable, increases the susceptibility of patients to cirrhosis and can affect the survival rate, as demonstrated in a previous large-sample controlled study [28]。然而,同样的功效应该进一步测试。

BCLC阶段系统的治疗策略,在晚期病人应该接受别说话或索拉非尼(BCLC阶段B ~ C)。和肝切除术患者应该只被用于早期阶段(BCLC阶段0 ~)。然而,近年来,研究表现出肝切除术可用于晚期患者,带来更好的结果29日- - - - - -31日]。我们的研究小组开始为晚期肝癌患者肝切除术自1990年代。基于我们之前的医疗情况下,根据BCLC阶段,我们回顾性收集的697例患者进行研究。这个研究提供了第一个综合统计分析的功效相同治疗肝炎B-related HCC患者的肿瘤不同BCLC阶段。然而,尽管我们的严格的入选标准,这项研究受到限制。首先,因为个体差异和多种因素存在,我们的结论可能被一些不明身份的影响因素。然后,由于未知的混杂因素,我们的试验设计和统计方法分析可能是不恰当的。第三,样本量(尤其在组1)可能不足,结论可能不够可靠。最后,正如上面提到的,我们忽视了执行测试血液病毒效价,尽管我们推测,同样可以延迟复发时间在2组由于提高恩替卡韦的抗病毒活性。验血的结果可能具有临床意义,这应该是在未来进行随机的前瞻性临床试验。 Clinical trials are needed to address these shortcomings.

总之,尽管这种分析的局限性,我们证明也是有效的与乙型肝炎病毒有关的肝癌患者。同样重要的是,对晚期肿瘤患者表现出显著的临床价值(BCLC阶段c)和改善预后。然而,早期肿瘤患者的临床疗效相同(BCLC阶段A1-A4)是有限的。相同的治疗的疗效还应该进一步探索随机前瞻性临床试验。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突存在。

作者的贡献

郭道和Quanyan刘设计研究;郭道,霞山他妈,尾戒缠住,纸塑刘执行研究和数据收集;郭道、霞山他和刘纸塑贡献分析工具和数据分析;Quanyan刘和郭道写的论文。

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