文摘
原发性胆汁疾病相关的几项研究各种恶性肿瘤。理解这些恶性肿瘤的风险和优化监测策略的特定子集病人临床护理的一个重要方面。例如,原发性硬化性胆管炎与胆管癌的风险增加(这是非常具有挑战性的诊断),当为结直肠癌IBD是礼物。另一方面,原发性胆汁性肝硬化患者肝硬化或不应对12个月熊去氧胆酸治疗肝细胞癌的风险增加。在本文,我们将详细讨论这些风险和优化监测策略主要胆道疾病患者。
1。介绍
原发性胆汁疾病包含几个实体包括原发性胆汁胆管炎(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC),自身免疫性肝炎(AIH),和重叠综合征(分为有中国人民银行、PSC或AIH)。影响这些疾病的患者通常表现为淤胆型生化姿态,通常无症状。区分这些实体是必要的因为方差相关的并发症和管理建议。胆道疾病的并发症包括风险增加恶性肿瘤的发展尤其是在病人的某些子集。综述我们打算让阳光照射患者恶性肿瘤的诊断和管理的进步主要胆道疾病。
2。重叠综合征
AIH可能重叠的血清学和临床特点与其他形式的慢性免疫介导的肝脏疾病,如中国人民银行和PSC。重叠综合征的患病率虽小,它可能影响病人的管理和预后的疾病。国际AIH集团(IAIHG)建议疑似重叠综合征患者进行分类的基础上,他们的主要疾病AIH、中国人民银行、PSC和治疗原发性疾病应该确定的治疗1]。PBC-AIH和PSC-AIH重叠综合征的简介如下。
2.1。PSC-AIH重叠
标准的基础上,认为由IAIHG任意PSC-AIH重叠的频率范围从6%到11% (2]。这种重叠综合征的特点是血清学的发现反映AIH (ANA和/或ASMA)和影像学发现PSC的反光。一项研究报道,PSC-AIH重叠患者血清球蛋白()、免疫球蛋白水平(),自身抗体滴度(),组织学评分()比单独PSC患者3]。如果病人与已知的炎症性肠病(特别是溃疡性结肠炎)礼物瘙痒,有碱性磷酸酶升高,并演示了PSC的影像学和组织学结果,诊断PSC-AIH重叠可以考虑。这种重叠综合征是很难治疗的。虽然免疫抑制治疗的安全性和有效性是建立于AIH,没有有效的治疗PSC的存在。免疫抑制(如硫唑嘌呤)和不同剂量的ursodiol可能尝试;一项研究报道这种疗法的疗效与逆20% - -100%与胆汁郁积的严重程度的关系。在选定的病人,经验环孢菌素、霉酚酸酯和布地奈德也发现是有益的(2]。
2.2。PBC-AIH重叠
一项研究报告的频率重叠综合征-13%和7%报道患者非常容易受到多种自身免疫和免疫疾病(2]。两个品种PBC-AIH重叠存在,基于抗线粒体抗体(ama)的存在与否。AMA-positive各种PBC-AIH重叠表明AIH的组织学特征和类固醇治疗反应良好。另一方面,各种PBC-AIH AMA-negative重叠通常是抗核抗体(ANA)阳性和/或antismooth肌肉抗体(ASMA)和组织学发现和治疗管理符合中国人民银行。AMA-negative各种PBC-AIH重叠也被称为“自身免疫性胆管炎”或“免疫cholangiopathy”,也可以视为一种AMA-negative的中国人民银行。PBC-AIH重叠的诊断标准有了明显的胃肠病学领域的兴趣。这样的诊断标准之一,被称为巴黎标准,需要的三分之二的诊断标准为每个中国人民银行与AIH表示案件PBC-AIH重叠。接受中国人民银行的诊断标准和AIH巴黎标准如下:
接受中国人民银行的诊断标准:(1)双重的海拔高度碱性磷酸酶或5倍γ谷酰基转移酶。(2)积极的AMA。(3)肝活检与胆管病变出现在中国人民银行。
接受标准的诊断AIH:(1)ALT升高至少5倍的上限正常。(2)至少增加一倍免疫球蛋白水平或积极的ASMA。(3)肝活检与AIH的经典研究成果暗示。巴黎标准产量诊断精度高的敏感性和特异性为92%和97%,分别为(4]。
PBC-AIH重叠综合征能够很好地响应相结合的免疫抑制(如硫唑嘌呤)和ursodiol1,2,4]。我们学习以下课程:(我)重叠综合征可以划分为包括AIH和PSC或中国人民银行。(2)AMA-positive AIH-PBC AIH重叠显示组织学特征和类固醇治疗反应良好。(3)AMA-negative各种AIH-PBC重叠是ANA阳性和/或阿斯玛和应该作为中国人民银行进行管理。(iv)AIH-PSC重叠是很难治疗的。
3所示。原发性硬化性胆管炎
原发性硬化性胆管炎(PSC)是一个淤胆型肝病往往影响人(男:女,2:1)在他们的年代,通常与炎症性肠病(IBD) (5,6]。
PSC的发病机理仍然是模糊的和被认为涉及(PBC)类似的几个途径,包括自身免疫、遗传、感染过程。依据自身免疫性组件是强调与肝外许多自身免疫性疾病。另一方面,GWAS研究已经揭示了一些基因位点与发展PSC的风险增加有关。
3.1。恶性肿瘤的风险
PSC是癌变前的条件。胆管癌的风险(CCA)和结肠癌在肝硬化患者肝细胞癌的风险增加。CCA约占每年15%的原发性肝癌和肝内胆管癌的发病率在美国每100000人[1 - 27- - - - - -9]。
在瑞典的一项研究Bergquist et al ., 44%的死亡在他们群患者恶性肿瘤有关。确定在他们的604年PSC随访5.7年每年肝胆的癌的发生率为1.5%,胆管癌为13%。最重要的是,胰脏癌风险被发现与普通人群相比高出14倍和恶性肿瘤会影响高达25%的PSC患者(10]。
占主导地位的存在狭窄/狭窄(定义为一个狭窄小于1.5毫米直径在胆总管或小于1毫米的左或右肝管主要)当伴随着IBD似乎与癌症的风险增加有关包括胆汁、胆囊和结肠直肠恶性肿瘤相比,那些没有事先存在炎症性肠病。这可能表明,占主导地位的狭窄患者可能代表病情加重的人群与恶化的结果11]。
有一个被广泛接受的序列在PSC inflammation-dysplasia-carcinoma CCA的发展。没有其他建议预测胆红素升高,静脉曲张的出血,老年、肠炎和持续时间被发现临床上有用的。CCA发展独立于肝硬化。梅奥诊所(Mayo Clinic)进行的一项研究表明,诱导一氧化氮(间接宾语)表达在PSC和CCA但不是在正常的胆道上皮和增加8-oxodeoxyguanosine。这些发现与代oxysterols胆汁支持炎症发病机制理论12]。信号被卷入胆道肿瘤如CCA PSC患者(13- - - - - -17]。遗传多态性的自然杀伤细胞受体2 (NKG2D)被认为是这些患者的危险因素(18),以及失去CDKN2A / p16基因在染色体9 p21轨迹是一个发育不良的标志(19]。
PSC是最常见的危险因素在西方国家发展CCA (20.]。CCA可以找到在5 - 15%的PSC患者(21,22一年一度的发生率为0.6 -1.5%和一生的7 - 20%的风险5,23]。CCA的预后很差诊断后5个月的平均存活时间(24]。
来自芬兰的一项研究利用20年的后续报道几乎1000倍CCA的风险伴随炎症性肠病和PSC与一般人群相比,(25]。超过三分之一的PSC患者将被诊断为CCA在PSC的第一年,与大多数CCA被发现在第2.5年之后的结论PSC (23]。此外,一项研究评估尸检发现估计CCA的发生在PSC患者40% (26,27]。
由于缺乏敏感的诊断检测,区分良性胆管狭窄和CCA仍然具有挑战性。血清学检测的重要性做出区别。肿瘤标志物CA胜负与血清水平高于100国际单位/毫升敏感性75%,特异性80%确定CCA PSC患者。精度可以提高86%的CEA (28]。增加CA胜负截止电平> 129国际单位/毫升在一项研究中特异性提高到了99%,但只有在缺乏细菌感染(29日]。
结合血清学和成像技术可能会增加在PSC CCA的诊断敏感性和特异性。针对评估的一项观察性研究中所扮演的角色的组合血清学检测和成像在探测CCA PSC患者是决定CA胜负结合超声之一,计算机断层扫描,或磁共振成像提供了一种灵敏度为91%,100%,和96%,特异性为62%,38%,和37%,PPV为23%,22%,和24%,净现值的98%,100%,和98%,分别为(30.]。
值得注意的是,升高血清生物标志物可能携带肿瘤切除术预后效用。这样的工具已经证明在胰腺腺癌患者在CA胜负预测postresection生存的31日]。
尽管如此,胆管刷牙在胆道狭窄内镜逆行胰胆管造影保持一线调查过程中,这也有助于减轻占主导地位的束缚。然而,敏感性收益仍然很低在40 - 50%左右。美国社会的胃肠内镜建议> 5穿过狭窄,一起刷和导管,包含洗涤的标本诊断产量增加测试(32]。克利夫兰诊所使用两套刷:一个用于细胞学和一个用于鱼(33]。一个小尺寸的日本研究报告实现100%的特异性与钳活检(34]。
荧光原位杂交(FISH)是用来揭示fluorescence-labeled染色体异常的调查。有四个商用鱼探针结合染色体3、7日17日和9 p21轨迹,负责p16肿瘤抑制基因。明显的优点鱼内窥镜检测相比缺乏interobserver可变性和简单。的一个主要担忧关于鱼的应用在PSC患者及早发现CCA的适度的敏感性和可被认为是只在患者高预发性(35]。
Navaneethan等人进行的一项荟萃分析发现,汇集敏感性和特异性为鱼测试单独使用多体性作为CCA的诊断的阳性结果在PSC患者51% (95% CI: 43% - -59%)和93%(95%可信区间:91 - 95%),但是可能性较低比率(积极为6.51和- 0.56)不允许使用鱼作为一个单独的测试诊断CCA PSC患者(36]。CCA与PSC患者有更高的患病率(80%)的DNA异倍体性比PSC和没有CCA (37]。
伊顿等人进一步评估荧光原位杂交(提供的机会38]。他们得出的结论是,多病灶的多染色体检测到多个领域的鱼胆树是最强的预测CCA PSC患者诊断疑似胆道癌。
最近的一个分析胆道刷样品DNA甲基化的某些基因识别四个基因:CDO1 CNRIP1, SEPT9, VIM。使用这些基因作为面板显示早期检测的敏感性85%,特异性98% CCA PSC患者(39]。
最后一个趋势的无创性诊断恶性胆道狭窄是测量“挥发性有机化合物”胆汁或尿液。克利夫兰诊所的一项研究报道乙烷的效用,丙胺、三甲胺、二硫化碳,1-octene水平预测的PSC患者的胆道恶性肿瘤(40]。
另一个有趣的方法在诊断CCA PSC患者血清和胆汁microrna的分析模式。几个microrna发生在低浓度相比,CCA PSC患者没有CCA。在这方面最有前途的microrna在血清中与特异性的93% (mir - 12641]。
另一种方法是分析胆汁和血清与毛细管电泳结合质谱肽。这允许之间的歧视与CCA PSC和缺乏CCA敏感性为84% (42]。Lankisch等人提出使用尿液获取胆汁,而不是利用入侵和耗时的内镜程序。
最近引入了新的诊断模式;然而,这些缺点operator-dependent的结果。这样一个形态是导管内超声(IDUS)可以作为常规内镜逆行胰胆管造影的一部分执行没有括约肌切开术的需要。然而,这种技术不提供组织病理学限制其使用辅助诊断工具尽管相当良好的敏感性和特异性,尤其在近端胆道狭窄(43]。
另一方面,cholangioscopy特异性为82 - 90%甚至更高的视觉定位活检(33,44,45]。然而,可视化的价值没有临床相关限制了该方法的实用程序的监视主要狭窄(43,46]。另一个限制因素是相关的并发症有关执行括约肌切开术的需要进行测试。严重的cholangioscopy手术不良事件已报告在7.5%左右(44]。可能出现其他并发症与紧远端狭窄postprocedural胆管炎的速度在哪里报道为11% (47]。
窄带成像是另一种形态,它可以提高可视化。一项研究报告增加检测可疑病变没有证实的发育异常检测(48]。调查基于共焦激光endomicroscopy (pCLE)检测新血管形成和血管异常在胆道狭窄。这种技术已被建议作为一个方法与高技术成功PSC患者排除CCA具有高度的敏感性和阴性预测值(49]。然而,该方法的特异性只有61%。然而,引入迈阿密分类和巴黎炎症标准有助于提高特异性(50]。专职阿訇等人描述精度的增加通过添加pCLE内镜逆行胰胆管造影相比,内镜逆行胰胆管造影和组织抽样单(51]。这也可能携带的优势减少组织的频率采样的PSC患者和CCA评估期间占主导地位的束缚。广泛使用这种技术受限于专业操作员培训的必要性和低特异性(46]。
3.2。监测
诊断CCA PSC可能非常具有挑战性,有时可能需要侵入性技术,正如上面所讨论的。因此,在PSC目前没有接受CCA监控策略的礼物。
因为灵敏度和准确性的胆汁刷鱼仍有争议,这些测试可能携带某些风险内镜逆行胰胆管造影并发症(如胰腺炎、胆管炎)这个方法不推荐用于监测此时但对诊断非常有用。
建议提供测试的肝酶每6个月的年度检查CA波加任何可用的成像研究(MRCP检查,我们,和CT胆管造影术)之前建议(20.]。占主导地位的情况下狭窄或任何怀疑表明需要进行ERCP,胆汁刷牙和鱼是预期。
3.3。结肠直肠癌
诊断结直肠癌(CRC)是每年在美国的134490名男性和女性52]。一些早期的研究表明,CRC的患病率在伴随PSC的设置和溃疡性结肠炎(UC)大约是9 - 14%在第一个10年的建立一个诊断相结合,在20年31%,50%在25年53]。
在研究癌症的风险在PSC患者和炎症性肠病,作者报道风险增加CRC的优势比5(95%置信区间:2.80—-8.95)54]。PSC-UC CRC的风险增加病人的发现也是在11项研究的元分析报告(55]。
因此,当前的指导方针建议(5)执行筛查结肠镜检查和活检在诊断PSC然后每5年如果没有炎症性肠病,每年如果存在炎症性肠病(53,56- - - - - -60]。
3.4。胆囊癌
胆囊癌症的发病率为每100000人1 - 2例在美国(61年]。PSC患者胆囊癌的风险增加。102 PSC患者发生胆囊切除术的研究显示13.7%的发生胆囊病变大于50%的这些病变恶性(62年]。因此,目前的指南建议年度监测胆囊病变U / S (5]。
3.5。肝细胞癌
德国的一项研究,旨在评估肝细胞癌的风险在500多个PSC患者并没有显示肝细胞癌的风险增加在这个子集的病人63年]。我们学习以下课程:(我)PSC携带胆管癌的风险增加(CCA)和结肠癌和肝癌肝硬化患者。(2)CCA的年发病率报道与一生的风险7 0.6 - -1.5%到20%。(3)在PSC CCA的诊断可能是非常具有挑战性的。(iv)PSC-UC涉及一个戏剧性的CRC的风险增加。(v)执行筛查结肠镜检查和活检在诊断PSC然后每5年如果没有炎症性肠病和每年的炎症性肠病。
4所示。中国人民银行
中国人民银行是一种罕见的慢性淤胆型肝疾病,如果不及时治疗,最终在肝硬化和肝功能衰竭的高潮。中国人民银行的确切发病机制仍在调查中。一个拟议的机制包括小intralobular胆管闭塞通过T-lymphocyte-mediated活动。其他提议机制涉及环境、地理和遗传因素。
潜在的自身免疫性疾病的证据支持循环的存在对血清学抗体和免疫球蛋白升高,与其他自身免疫性疾病协会,肉芽肿患者的中国人民银行的发展。
等环境因素所涉及研究发布的一个王子等人,麦克纳利等人试图定义描述中国人民银行在时间和空间分布的地理区域。中国人民银行被发现更流行在城市地区相比,农村地区(64年]。此外,更高层次的区域社会经济剥夺了中国人民银行的风险增加(麦克纳利)的研究。空间聚类的中国人民银行案件也证实在本研究65年]。
此外,Muirhead等人发现,中国人民银行证明时间模式显示季节性因素影响疾病的可能角色(66年]。
全基因组关联研究(GWAS)中国人民银行进一步巩固了遗传因素的作用,有助于促进我们的知识在中国人民银行的发病机制。根据Gulamhusein回顾et al .,有六个大型研究已经确定了27个风险位点除了HLA与中国人民银行(67年]。昂德希尔等人发表的两个研究显示中国人民银行之间的关联和人类主要组织相容性复合体(HLA) DR8 DPB子群(68年,69年]。王等人发表的另一项研究描述循环频率增加T卵泡在PBC患者辅助(Tfh)细胞。此外,本研究描述Tfh细胞减少病人使用熊去氧胆酸(UDCA) [70年]。本研究加强了Limongi的发现也证明显著减少辅助1 UDCA治疗后细胞因子(71年]。
一些研究还表明,感染过程可能在中国人民银行的发展中发挥作用。一些涉及感染包括衣原体肺炎,大肠杆菌(特别是泌尿道感染所致大肠杆菌),乳酸菌。进一步建立一个传染性角色发展的中国人民银行,托马斯等人表明,齐多夫定是与碱性磷酸酶显著减少胆管炎以及ductopenias在12个月。其他的研究在同一篇论文详细描述了有前途的试验使用替诺福韦和emtricitabine和lopinavir [72年]。
4.1。恶性肿瘤的风险
几项研究已经表明,中国人民银行的风险增加,患者特定的肝细胞癌等恶性肿瘤。
肝硬化PBC患者在肝细胞癌(HCC)的风险增加。希腊人口PBC患者的一项研究显示4%的10年期风险发展肝癌肝硬化患者(15%)和13%的发展中肝外恶性肿瘤(73年]。类似的研究在西班牙和意大利的人群显示患病率和发病率(0.35和0.37每100年巴塞罗那和帕多瓦(相应的)的肝细胞癌是相同的。只有先进的组织发展阶段约六倍的风险相关的肝细胞癌(优势比[或]:5.80,95%可信区间[CI]: 2.34 - -14.38,)。另一方面,男性性别、年龄> 52年,吸烟,饮酒> 40克/天,HBsAg,和anti-HCV没有与肝细胞癌(74年]。与隐原性和酒精性肝硬变,肥胖似乎没有一个独立的危险因素PBC患者肝癌的发展(75年]。
Boonstra等人最近的一项研究,涉及992 PBC患者平均随访73个月(范围:0 - 434)得出的结论是,有一个九倍的风险增加发展中肝胆的恶性肿瘤(发病率比:9.4;95%置信区间:3.04—-21.8)[76年]。患肝癌的风险也证实了在2012年的一项荟萃分析梁等人透露,PBC患者的风险相对19(95%置信区间CI: 11-27)作为开发与一般人群相比,肝细胞癌(77年]。
国际多中心最近的一项研究显示,12个月在PBC患者生化nonresponse熊去氧胆酸是与患肝癌的风险增加有关78年]。
相互矛盾的证据关于乳腺癌的风险增加或缺乏已经发表(79年- - - - - -83年]。另一方面,Boonstra等人透露,中国人民银行已经增加了五倍患者发病的膀胱癌症(爵士5.0;95%置信区间:1.6—-11.6)和患乳腺癌的风险增加1.8倍(爵士1.8;95%置信区间:1.0—-2.81)[76年]。我们学习以下课程:(我)肝硬化PBC患者在肝细胞癌(HCC)的风险增加。(2)12个月在PBC患者生化nonresponse熊去氧胆酸与增加患肝癌的风险。(3)有相互矛盾的证据关于PBC患者的患乳腺癌的风险增加。
4.2。AIH
AIH的特点是高球蛋白水平,自身免疫功能,并循环抗体针对自我;AIH肝脏慢性炎症,可发展为肝硬化。由于各种方式AIH可以显现,各种免疫原性表型,循环自身抗体,临床特征来描述疾病过程。模式中用来描述这种疾病过程,分类使用循环自身抗体已提出但尚未有效由于缺乏证据表明这些抗体AIH的发病机制的关系。
的主要理论之一AIH的发病机制提出了一种结合环境诱因(包括病毒、草药建立、药物和免疫接种)患者遗传倾向。关于详细的抗原之间的联系,尽管缺乏证据遗传倾向,和自身免疫过程中,生物分子水平被认为涉及抗原相互作用,MHC, t细胞受体形成一个复杂的,作为接触点诱发自身免疫。然而,不能指定的确切诱发自身免疫。也报道称,t细胞功能的改变在AIH的发病机制中起着核心作用与公差损失通过缺乏正常的抑制反应细胞,B细胞异常扮演次要角色。这种机制失去宽容有助于重复在AIH肝脏的炎症和坏死。免疫球蛋白超家族包括HLA类MHC内免疫球蛋白和t细胞受体分子与正在进行的研究的目标来识别基因诱发因素。HLA-DR3血清型有在白种人与I型AIH早期发病和严重的疾病,而HLA-DR4血清型与晚发性疾病在白种人更为普遍。HLA-DR4也涉及较高的肝外表现和提高响应性类固醇。
AIH的标志特征由其免疫和autoimmunologic特性设置的循环自身抗体和hyperglobulinemia。尽管缺乏令人信服的证据建立这些抗体在AIH的发病机制中的作用,提出了两个主要形式的AIH基于这些免疫功能:我AIH和II型AIH类型。
I型AIH,也被称为经典AIH,特点是抗核抗体(ANA), antismooth肌肉抗体(ASMA)和免疫球蛋白肌动蛋白(AAA)。根据夫兰泽尔et al ., f -肌动蛋白ELISA有优越的敏感性(100%)和类似的特异性(98%)的诊断AIH与标准相比antismooth肌肉抗体免疫荧光检测(84年]。非典型p-ANCA anti-SLA / LP(可溶性肝抗原/肝胰抗原)和双链DNA是一些自身抗体被发生在我AIH类型。II型AIH的特点是肝/肾微粒体抗体(ALKM-1)和肝胞液抗原(ALC-1)。
治疗AIH的支柱是强的松有或没有咪唑硫嘌呤(85年]。复发的各种因素发挥作用的AIH包括缺乏应对药物不耐受药物副作用,或疾病复发后完成疗程。病例报告描述了两个AIH患者耐火材料标准治疗的第一个病人需要他克莫司,霉酚酸酯和布地奈德达到缓解。第二个病人需要利妥昔单抗作为替代西罗莫司与霉酚酸酯和强的松达到缓解(86年]。在一个单中心研究六个活检证实AIH患者耐火强的松和咪唑硫嘌呤,两种注入利妥昔单抗1000毫克相隔两周导致生化改善没有严重的副作用(87年]。
4.3。恶性肿瘤的风险
在AIH的各种表现,肝和肝外恶性肿瘤存在在AIH患者的病程。恶性肿瘤可能出现二次潜在的疾病过程,独立于AIH的出现,使AIH,发生由于长期免疫调节治疗AIH [88年- - - - - -94年]。
肝细胞癌(HCC)是一个已知的结果AIH和肝硬化患者肝硬化是肝癌发展要求(95年- - - - - -99年]。AIH患者肝癌有一定风险最高的定义特征包括肝硬化了10多年,门静脉高压及其后遗症,重复的肝脏炎症和免疫抑制治疗3年以上(95年,96年,98年- - - - - -One hundred.]。在一项研究中观察风险自耕农et al。97年]建立肝癌更频繁地出现在AIH患者肝硬化表现(9.3%比3.4%,)。因此,肝硬化在AIH似乎是肝癌发展的先决条件,因此出现在每年1.1%的速度,同样会影响男性和女性。另一个研究报告发病率每年0.3%的病例的随访后AIH患者的肝硬化的发展(101年]。
血性的肝细胞癌的转移升结肠AIH患者也被记录在病例报告(102年]。在另一个病例报告,胃腺癌发生在AIH患者尸体肝移植后;AIH的确切作用在胃癌的发展并没有阐明(103年]。正如AIH被怀疑为胃肠道癌症的发展,它还可以开发设置的胃肠道恶性肿瘤。发生案件审查宣称AIH新创5血液恶性肿瘤患者和1结肠癌患者。AIH发生的重叠与PSC和中国人民银行的两个案例。然而,审查不能确定AIH开发由于潜在疾病本身或由于癌症治疗(104年]。我们学习以下课程:(我)免疫原性表型、循环自身抗体和临床特征来描述AIH由于其不同的表现。(2)治疗AIH的支柱是强的松或不用药。(3)肝癌更频繁地发生在AIH患者可能发生肝硬化和每年1.1%的速度。
相互竞争的利益
作者宣称没有利益冲突有关的出版。