Neoadjuvant ChemoRAdiotapy与Capecitabine与氟尿嘧啶对局部晚肠癌的影响：META分析

抽象的

进行了META分析，以比较Capecitabine Plus辐射与5氟尿嘧啶（5-FU）加放射治疗（RT）作为当地晚期直肠癌（LARC）的新辅助治疗的疗效和安全性。我们在1998年1月和2014年10月期间搜索了Cochrane数据库，OVID，MEDLINE，EMBASE，ISI数据库和中国生物医学文献数据库。Capecitabine的试验与5-FU Plus RT相比，因为考虑了LARC的Neoadjuvant治疗。Revman Software用于分析这些数据。该荟萃分析中包含9项试验，共涵盖了3141名患者。Meta分析表明，Capecitabine组在统计学上显着更高的PCR速率（或1.34; 95％CI，1.10-1.64;），T下降率（或1.58; 95％CI，1.22-2.06;），n个下降率（或2.06; 95％CI，1.34-3.16;），较少的远端转移（或0.63; 95％CI，0.44-0.88;）和降低白细胞（或0.25％; 95％CI，0.11-0.54;），但具有较高的手足综合征（HFS）发生率（或4.43; 95％CI，1.59-12.33;）。在Neoadjuvant治疗方面，Capecitabine比5-Fu更效率，对于LARC的患者，患者患者和HFS除毒性有利低。

1.介绍

Neoadjuvant ChemoRAdiOurapy治疗用氟嘧啶是局部晚期直肠癌（LARC）的标准治疗，如德国直肠癌研究组所进行的随机期III研究的结果所支持的[1]。5-FU与白草（LV）相结合，是最常用的同时化疗。在许多期II和III期试验中研究了围手术期氟尿嘧啶处理的修饰，试图改善整体存活和无病的存活率。与推注5-fu和盆腔放射疗法（RT）相比，接受突出的5-FU输注的同时RT的患者在术前复发和术后生存的改善了[2-4.]和术后化学疗法[5.那6.]。因此，延长输注5-FU被认为是许多机构在直肠癌的同时化学疗法的标准方案。然而，延长的5-FU输注需要留置静脉导管，其与增强的并发症（感染，出血，血栓形成和气胸）相关[7.]和患者的不适。

Capecitabine是口服给药的氟嘧啶，显示在转移性结肠直肠癌中具有抗肿瘤活性，并且使用也更方便[8.]。在几种随机试验中，Capecitabine已被证明至少等同于转移性结肠直肠癌（MCRC）中的5-FU的疗效[9.那10.]。Capecitabine通过三个酶促途径优先通过三个酶磷酸化酶的参与转化为5-FU。发现X射线照射诱导胸苷磷酸化酶的合成，提供了碳缩醛与室温的用途的理由，可能与癌症患者的改善治疗指数相关[11.]。

到目前为止，只有两个随机试验[12.那13.[几个回顾性研究[14.-20.[患有LARC患者的Neoadjuvant ChemorAdiotapy治疗方案是否比较了Capecitabine对5-FU / LV;然而，就病理完全反应（PCR）率和毒性而言，这些研究的结果并不一致。因此，我们进行了荟萃分析，以确定当用作劳累患者的治疗组合时，确定这两个方案的疗效和毒性的差异。

2.方法

2.1。文学搜索

从1998年1月到2008年1月，从Cochrane数据库，OVID，MEDLINE，EMBASE，ISI数据库和中国生物医学文献数据库进行了搜查。使用以下网格搜索标题：“直肠肿瘤”，“新辅助治疗”，“化学疗法”“，”capecitabine“和”氟丙基“。还确定了所有相关的肿瘤会议课程（ASCO，AACR和ASCO）以及参考资料和审查的书目。此外，我们搜索了检索到的相关文章的参考列表，以扩大范围，以及扫描的所有摘要，研究和引文也被审查。没有语言限制。

2.2。包含和排除标准

有以下两个标准的试验会议：（1）将Capecitabine与5-fu（有或没有LV）相比，作为LARC和（2）的Neoadjuvant治疗，所示的至少一个结果措施：肿瘤反应率，括约肌保护率治疗/毒性的速率或不良反应。当同一机构报告两项研究时，在此分析中包含更好质量或最近出版物的研究。

如果没有报告兴趣结果，则从分析中排除了研究，或者从公布的结果中不可能计算这些问题。

2.3。数据提取

两位研究人员分别评估了通过上述搜索策略的所有摘要，分别进行主题相关性。获得所有可能相关的摘要的全部出版物并正式评估纳入。两位审稿人独立提取了每个包括的研究中的以下信息：第一作者，出版年份，学习人口的特征，研究设计，对化学校长，括约肌保存和不利影响的病理反应。根据国家癌症研究所的常见毒性标准（NCI-CTC V4.0），收集治疗/毒性（3或4级）数据的不良反应。

2.4。统计方法

使用Review Manager 5.0软件（北欧Cochrane Center，哥本哈根，丹麦）进行统计分析。我们计算了具有95％置信区间（CIS）的二分法数据的差距（或），所有分析。使用两种技术来计算汇总或估计：Mantel-Haenszel方法[21.]假设一个固定效果模型，以及Dersimonian-Laird方法[22.]，它假设随机效应模型。如果没有异质性，则固定的 - 和随机效果模型提供了类似的结果，并且我们选择了固定效果模型。当发现异质性时，随机效应模型被认为更适合，尽管两个模型可能被偏置。基于Kaplan-Meier Plots的无病生存估计由Digitizeit Software 2.06进行（Bormann，bormisoft@digitizeit.de.）。

通过Chi平方试验评估研究之间的统计异质性，其意义设定为a值为0.10和使用的异质性量统计。负值被等于零，所以介于0％和100％之间。值0％表示没有观察到的异质性，并且较大的值显示出增加的异质性。通过使用漏斗图来评估出版物偏见[23.]。

结果

3.1。研究描述

数字1展示了用于选择潜在相关研究的过程;通过主要计算机化文献搜索标识114条记录。但是，在筛选标题和摘要后，我们排除了95项研究，这些研究是案例系列，审查文章（）或与目前的研究无关（）。检索到的19个稿件的完整文本清楚地阅读，并检查了参考列表。除了4篇文章之后，在包括其他不包括5-FU和Capecitabine的其他方案和6项研究之后，我们在Meta-Analysis中包含了剩余的9项试验[12.-20.]，涵盖了3141名患者。在这些患者中，发现1541分批次用Capecitabine和1600分，用5-FU作为Neoadjuvant化疗方案治疗。应该指出的是一项试验[13.单独用出9项试验，贡献了目前荟萃分析中包括的患者的几乎一半。本文中包含的九项研究的特征显示在表中1，其中两个是前瞻性研究[12.那13.]共计2000名受试者，7名是回顾性研究，共涵盖了1141名患者[14.-20.]。

应该注意的是，NSABP-R-04协议[13.]是一项两步研究，（1）从2004年9月到2005年10月，293名患者在2005年10月至2010年10月到2010年10月的研究（Capecitabine Versulus 5-Fu）和（2）中随机分配。额外的1315名患者被随机分配到四臂研究：330例RT加5-FU，329名患者RT加5-FU和Oxaliplatin，326名患者到RT加入Capecitabine，以及330名患者到RT加入Capecitabine和Oxaliplatin。作者没有提及患者的PCR率接受Capecitabine / 5-Fu单药治疗加RT。但是，在本协议中，当Neoirodant化疗与Oxaliplatin组合时，对PCR速率没有显着不利影响（）。因此，所有1608名患者均包含在PCR率分析中。

3.2。肿瘤反应

所有试验中报告了肿瘤反应率。所有9项试验报告了PCR率（图2）;固定效应汇总估计，包括评估的2785名患者或表现出统计学上显着的增加或碳二三滨（或1.34; 95％CI，1.10-1.64;）。仅将两个RCT含有该分析导致1.20的RR（95％CI，0.98-1.47;） （数字3.）。七项试验[12.-15.那18.-20.]报道滴度（在Neoadjuvant Chemoradiation后至少一个水平降低T阶段）;随机效应汇总估计证明了Capecitabine（或1.58; 95％CI，1.22-2.06;） （数字4.）。然而，这些试验之间存在异质性（那）。四项试验[12.那15.那18.那19.]报道N下降（Neoadjuvant Charomadiation后至少一个水平降低N阶段）;随机效应汇总估计也表现出含量增加或氯己酮（或2.06; 95％CI，1.34-3.16;） （数字5.）。

3.3。手术切除型

所有9项试验都可以获得有关括约肌稀疏切除率的数据;在两个方案（或1.09; 95％CI，0.92-1.28;）之间没有证明统计学上的显着差异。） （数字6.）。

3.4。复发

四项试验[12.那14.那16.那19.提供了无病生存数据;然而，只有3项试验中可用无病生存的Kaplan-Meier斑块[12.那14.那19.]，包括690名患者（Capecitabine，;5-fu，）。汇总数据的荟萃分析表明，3年的无病生存率有利于氯硝滨的基础方案（HR，0.65; 95％CI，0.44-0.96，;数字7.）。16.2％（68/419）股份集团的患者和5-FU组中的23.8％（107/449）具有远程复发，差异显着（或0.63; 95％CI，0.44-0.88;， 数字8.）。然而，两组之间的局部复发率没有显着差异（或0.88; 95％CI，0.47-1.65;， 数字9.）。

3.5。毒性

关于毒性，我们选择最常见的副作用（至少在四次试验中提及），以获得Capecitabine和5-FU方案之间的可靠比较。因此，没有完全评估毒性，并且报告的结果必须谨慎解释。不良事件包括降低的血红蛋白，降低的白细胞，降低的血小板，恶心，呕吐，腹泻，粘膜炎，手足综合征和辐射皮炎。最常见的毒性是接受Capecitabine（87/1204）或5-FU（95/1252）与室温组合的患者腹泻（表2）。

3级或更糟糕的白细胞（由7次试验报告[12.那14.-19.]）接受Capecitabine和RT（或0.25％CI，0.11-0.54的患者的患者显着突出。） （数字10.）。而且，排除唯一的试验后[17.]其中Capecitabine Group有更多的白细胞患者，差异更明显（或0.08; 95％CI，0.02至0.30;）不均匀性（）。然而，Capecitabine和RT组（或4.43; 95％CI，1.59-12.33;）手中英尺综合征（所有试验报告）的频率出现较高（或4.43;） （数字11.）。敏感性分析表明，Capecitabine和5-fu之间的几种不利影响没有统计学不同，例如降低血红蛋白[12.那14.-19.，降低血小板[12.那16.-20.]， 恶心 [12.-15.那18.那19.]，呕吐[12.那13.那15.那18.那19.]，mucositis [12.那14.那16.那19.[和辐射皮炎[12.-16.那18.那20.]，而相对于严重的腹泻（7试验报告[12.-20.]），这些试验之间的主要异质性的结果（和）限制了对汇总估计的有效解释。

3.6。公布偏见的评估

在图中显示了Capecitabine关于Capecitabine的Meta分析报告中的研究的漏斗图，作为化疗加上RT作为Neoadjuvant治疗患者的Neoadjuvant治疗12.。没有出版物偏见的证据（所有研究均在垂直轴线上均等分布）。

4。讨论

该荟萃分析比较了Capecitabine Plus辐射的疗效和安全性，在LARC中为Neoadjuvant治疗。鉴于其良好的疗效和低毒性，分析表明，Capecitabine在Neoadjuvant治疗中优于LARC患者的5-FU。Capecitabine Plus RT可能被视为LARC患者的标准Neoadjuvant治疗，考虑其优势。

通过癌症中的荟萃分析组的前一项工作证明是连续静脉输注（CIV）5-FU在肿瘤反应方面优于推注5-FU，基于对晚期结直肠癌的其他研究[24.]。Capecitabine Mimics Civ 5-Fu在体内的药理学作用;它向文明5-FU加白福林对转移性结直肠癌的等效效果，但不使用静脉导管和更好的患者耐受性。两个包括的RCT试验都证实了文明5-FU和Capecitabine在Neoadjuvant ChemorAdiotapy治疗方案中的等价性，为LARC患者。然而，关于结果和毒性评估，异质性仍然存在于不同的研究之间。

该元分析将所有目前可用的数据汇总，将Capecitabine与5-FU Plus Rt用作LARC患者的Neoadjuvant治疗。

所有研究的荟萃分析显示出明显更好的PCR，T下降，N下降，当放射治疗与Capecitabine代替5-FU的LARC的Neoadjuvant治疗时。就不良事件而言，据关注的不良事件，喀布西滨臂中降低白细胞的较高速率较高。然而，手术切除类型和其他不良事件（降低血红蛋白，降低的血小板，恶心，呕吐，腹泻，粘膜炎和辐射皮炎）在这两个方案之间没有统计学不同。由于腹泻的数据，辐射皮炎在合并试验之间存在差异;他们应该谨慎解释。

只有四次试验提到了长期生存;有趣的是，在所有研究中，Capecitabine在DFS和OS中表现出远处转移和非流体，表明，根据X-ACT研究将Capecitabine与推注氟菊酯与植物助剂进行比较，表明与5-FU相比，较大的系统性疗效。III阶段结肠癌。这可以部分地解释Capecitabine组的较高的PCR率。由其他试验证明[25.]患者PCR后化学地理患者具有明显更好的长期结果，而不是患有残留疾病的患者，尽管这可能受到佐剂治疗的影响;需要额外的证据来评估Capecitabine和5-FU的长期预后，在幼RAL的术前组合型疗法中。

手脚综合征在氯硝滨治疗组中占主导地位，但可以通过维生素B6给药和支持性护理轻松管理，而不会中断RT时间表。有趣的是，在Hofheinz等人的审判中，那些开发HFS的患者享有更好的DF和整体生存，而不是那些在Capecitabine Group和整体研究人群中没有发展的人[12.]。

我们的研究有几个局限性，这种元分析的效率可能受到了几个因素的影响。首先，由于通过计算机化搜索确定并非所有相关研究的可能性，有必要将电子材料与手动研究和个人接触结合起来。不幸的是，对此的努力并不是很富有成效。其次，在该荟萃分析中仅包含两个RCT，并且NSABP-R-04患者的数量占近一半;包括的回顾试验的小样本尺寸可能会影响结论。第三，奥沙利铂的使用也可能影响NSABP-R-04试验中的PCR速率。最后，Capecitabine和5-FU的不同剂量和应用可能会影响结果。

总之，作为一种方便的口服氟嘧啶，Capecitabine似乎至少与连续的5-FU一样好，并且是患者Neoadjuvant Chemoraration治疗患者患者的可接受的替代方案。除了HFS之外，它与改善肿瘤反应率和有利的低毒性有关。根据这些结果，我们建议使用Capecitabine与盆腔辐射相结合，作为LARC的Neoadjuvant治疗。

利益争夺

作者宣布没有竞争利益。

作者的贡献

郭晨刘，君平燕，和清，他同样贡献了这项工作。

致谢

作者感谢Kun Zhao在文本修改上的投入。这项工作得到了中国自然科学基金的支持[Grant No。81101591]。

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