文摘
腹膜转移的一个常见的网站在晚期结直肠癌患者。结直肠癌患者腹膜转移(PM)传统上被认为有不良预后,这表明这是没有益处的采用手术治疗。外科技术的进步,超热状况腹腔内化疗(HIPEC)和多学科治疗近年来,结直肠腹膜转移的认知和治疗策略(CPM)有了显著的变化。预后,CPM缓和下全身治疗显示了一个劣质的结果而nonperitoneal转移。然而,一些CPM患者适合完成腹膜cytoreductive手术(CRS)结合HIPEC可能实现长期生存。CPM的预后因素包括腹膜癌扩散指数(PCI)的完整性cytoreduction得分(CC分数),extraperitoneal转移的存在(肝脏等),腹膜表面疾病严重程度评分(psds),日本腹膜登台,等等。综上所述,文学的数据表明,多重方法相结合完成腹膜CRS + HIPEC,全身化疗和靶向治疗可能是最好的治疗选择下午的结肠直肠癌。
1。介绍
腹膜扩散在晚期结直肠癌患者中是很常见的和被报道在过去与不良预后相关(1- - - - - -3]。大约5.0%的结直肠癌患者呈现同步腹膜转移(PM),约19.0%可能体现metachronous疾病(4,5]。PM经常伴有远处转移的其他器官,如肝脏和肺部。据报道,88%的大肠癌腹膜转移(CPM)有其他伴随的远处转移(6]。点传统上被视为先进的结肠直肠癌的表现,平均生存的5 - 7个月,几乎没有治愈的可能性和外科治疗的价值(1,7,8]。
寻找更有效的治疗目的的CPM,无数的方法已经在过去的几十年。最近,积累的大量的研究CPM,有一个更好的理解的预后CPM和预后影响因素9]。此外,对CPM治疗策略的态度发生了巨大的变化与更新概念的多学科治疗和外科技术的进步和超热状况腹腔内化疗(HIPEC) [10,11]。因此,治疗效果的点已经大大提高,实现更好的点从结直肠癌患者的长期生存12]。
综述我们致力于探索多学科治疗CPM的最新进展。
2。CPM风险发展
定义风险因素CPM需要更好的发展为开发点选择高危患者,因此可能受益于强化辅助治疗方案。
在以人群为基础的研究Segelman et al。3),独立预测因子为发展中metachronous CPM结肠癌,特别是右侧,阶段T3-T4肿瘤,淋巴结状态N1-N2,少于12个淋巴结收获,应急程序,nonradical原发肿瘤的切除(R1和R2)。连续从前瞻性扩大single-institutional数据库有2406患者结直肠癌(CRC),临床和组织学数据独立的风险因素进行了分析,结果表明年龄< 62岁N2-status T4-status,地点主要在左侧结肠或附录的独立的危险因素的发展metachronous CPM (13]。
研究的结果Lemmens et al。2)表明,同步CPM的风险增加先进的T台,先进的N阶段,可怜的分化等级,年轻的年龄,粘液腺癌,右侧原发肿瘤的定位。杰恩和同事的研究(1),53%的患者同步点直肠癌,至于剩下的病人,原发肿瘤位于左侧,横向,结肠在25%,7%,和16%,分别。根据Sadahiro研究et al。14),原发肿瘤通常位于右结肠(),更多的淋巴结转移患者的同步点(),而原发性肿瘤主要是位于左侧结肠(34%)研究Mulsow et al。15]。
3所示。CPM的预后和预后因素
最近的临床研究表明,仅接受姑息治疗系统性,CPM预后差的患者比那些患有nonperitoneal转移。然而,手术治疗方法结合cytoreductive HIPEC和全身治疗可以实现长期生存在适当的患者从结肠直肠的起源点。此外,腹膜癌扩散指数(PCI)的完整性cytoreduction得分(CC分数),肝转移,和其他相关因素CPM患者的预后影响因素。
3.1。CPM的预后
北中央汇集分析癌症治疗组第三阶段试验N9741 N9841招收了2095名患有转移性结直肠癌患者(mCRC)和364包括CPM,接受姑息化疗(5 -氟尿嘧啶、铂或伊立替康)。研究的结果表明,CPM共享显著缩短患者中位总生存期(OS)(12.7和17.6个月,)和无进展生存(PFS)(5.8和7.2个月,)与nonperitoneal mCRC患者(6]。类似的结论也可以画在开罗的研究(以前未经治疗的mCRC患者接受化疗)和CAIRO2研究(以前未经治疗的mCRC患者接受化疗和靶向治疗)。克拉弗et al。16)报道,无论如何单独使用化疗或靶向治疗相结合,中位数OS的病人进行CPM mCRC患者明显低于无腹膜参与。
CPM缓和下系统性治疗的患者被报道与贫穷的结果,但CPM的预后患者将会改变明显有效的外科治疗结合HIPEC。伊莱亚斯et al。17]报道了他们的研究成果在法国古斯塔夫Roussy医院。本研究招募了287名结直肠癌肝转移患者谁执行一个完整的(R0)肝脏病变切除和119例PM腹膜cytoreductive手术(CRS)加上HIPEC从1993年到2009年,不包括患者肝转移和点。结果表明,肝转移组之间没有统计学差异和点组5年OS率(38.5%和36.5%,分别地;)。来自澳大利亚的一项研究也得出了类似的结论,其结果显示,5年操作系统的结直肠癌肝转移患者或点对待R0切除肝脏疾病或CRS + HIPEC,分别是33.3%和32.1% ()[18]。
3.2。CPM的预后因素
3.2.1之上。腹膜癌扩散指数
腹膜癌扩散指数(PCI),量化癌扩散的程度的评分系统,被认为是一个最重要的预后指标的长期结果CPM患者(19- - - - - -22]。腹膜存款记录的大小和分布使用PCI系统所描述的Glehen et al。12]。腹部分为十三个地区:中部地区(0)右上区域(1),(2)上腹部地区,左上区域(3),留下空白区域(4),较低的区域(5),骨盆区域(6),对较低的区域(7)、(8)和右空白地区,和小肠分为四个:上层空肠地区(9),降低空肠地区(10),上层回肠区域(11),和更低的回肠区域(12)12,23]。每一个被赋予一个病变(LS)得分为0,这将是最大的植入病变可视化的代表。LS-0代表没有肿瘤,LS-1表明植入< 0.25厘米,LS-2表明植入0.25和5厘米之间,和LS-3表明植入> 5厘米或融合的疾病(12,23]。PCI分数是最后一个数值得分0-39 [12,24]。最近的一项研究由Faron et al。(2016)展示了一个完美的PCI和操作系统之间的线性关系25]。根据PCI生存分析表明,5年OS率显著高于低PCI患者CPM(< 10)比在一个PCI患者从10到20或PCI超过20(53%、23%和12%,分别地;)[26]。此外,伊莱亚斯et al。10)44%的5年操作系统速度的PCI得分6或更少,7%的得分大于19。PCI也会影响完成cytoreduction的可能性。大多数学者断言,CPM PCI患者> 20肿瘤预后差,因此不适合广泛的CRS腹膜。
3.2.2。Cytoreduction分数的完整性
cytoreduction分数的完整性(CC分数)反映腹膜CRS的彻底性程度。CC得分计算根据残余肿瘤手术后的最大直径:CC-0表示没有残余肿瘤,CC-1代表的最大残余肿瘤直径小于2.5毫米,CC-2代表之间的残余肿瘤最大直径2.5毫米和2.5厘米,CC-3代表的最大残余肿瘤直径> 2.5厘米(27]。对于结直肠癌,一个完整的cytoreduction分数包括CC-0和CC-1: CC-0表明所有可见的肿瘤完全切除,和CC-1礼物,只有少量的残余肿瘤将根除的HIPEC仍不切除28]。完成CRS不仅是一个重要的预后影响因素也必然要求管理的长远利益点。法国多中心试验包括523名病人进行了手术从23中心四个讲法语的国家在1990年至2007年之间,显示的结果非常完整的CRS患者的生存期比在那些不完整的CRS (10]。黄等。29日)发现,CRS +围手术期腹腔化疗可以安全地执行提供鼓励CPM患者的生存利益。因此,CC-0和CC-1一直推荐的标准CRS的研究。相反,CC-2 CC-3手术不应该推荐目前。
3.2.3。肝转移
它仍然是有争议的时候CPM肝转移患者的预后。一方面,伴随肝转移是一个糟糕的预后因子。相关研究表明,CPM肝转移患者的预后明显比患者的CPM (30.]。伊莱亚斯et al。10)报道,在多变量分析中,即使一个完整的CRS可以与努力,获得一个可切除的肝转移在CRS还是消极的CPM患者预后指标。Glehen et al。12)证实,CPM并发肝转移患者与更糟糕的结果。另一方面,系统回顾分析大肠癌肝转移患者的预后接受手术切除,肝外转移的结果表明,与肝切除+腹膜CRS CPM患者,5年操作系统25%的速度可以物化31日]。Kianmanesh et al。32)报道,至于存活率没有明显的差异之间的病人CRS + HIPEC单独点(包括主切除)和那些肝转移切除术(中位数生存,35.3和36.0个月,)。一些研究表明,CPM患者局部点(PCI < 12)和有限的肝转移(少于3转移病灶)可能受益于肝转移切除术和腹膜CRS (30.]。因此,一些作者提出考虑只在PCI患者强化治疗< 12和肝转移(< 330.,33,34]。
3.2.4。其他相关因素
腹膜表面疾病严重程度评分(psds)提出了美国社会的恶性肿瘤腹膜表面(35]。psds由3预后类:(1)临床症状,(2)腹膜传播的程度(PCI决定计算机断层扫描),和(3)原发肿瘤组织学,每个subcategorized根据严重程度(36,37]。psds可以当病人被诊断为CPM执行不需要术中分期(35]。临床分析证实psds有关生存是一个独立的预后指标不仅对病人一个完整的CRS HIPEC,而且对患者全身化疗没有CRS (36,38- - - - - -40]。然而,尽管psds是一个非常有趣的系统最近的一个命题,它是不习惯在一个常见的做法,而不是一个规则等效为PCI。
结肠和直肠的日本社会对癌症(JSCCR)将点分为三个亚组:P1表明转移相邻腹膜,P2代表一些遥远的腹膜转移,和P3代表许多遥远的腹膜转移。相关研究证明P不同阶段是不同的预后显著相关(5,41]。
4所示。CPM治疗
4.1。腹膜CRS
结直肠腹膜转移性损伤和器官涉及CRS期间应手术切除。除了腹膜、大网膜、小网膜,胆囊,附件,和卵巢可能经常被切除,有时小肠的一部分,直肠和乙状结肠,子宫、脾脏和远端胃,等等。外科医生应该试图删除所有可见的肿瘤中获得一个完整的cytoreduction腹膜CRS (34]。基于当前的文学,CPM切除的原则应满足标准的肿瘤和器官功能的标准。肿瘤的标准包括三个方面:(1)PCI < 20岁(2)手术切除的腹膜转移或残余肿瘤的最大直径< 2.5毫米(CC-0和CC-1),和(3)R0切除原发肿瘤和nonperitoneal转移(肝脏、肺或卵巢)。器官功能的标准包括两方面:(1)年龄< 75和KPS > 70岁,(2)小肠肠系膜没有严重的挛缩和严重的小肠梗阻。CPM手术的术前评估应该包括肿瘤学和功能评价。肿瘤评估如下:(1)肿瘤抗原(CEA、CA19-9和CA125),(2)成像评价腹膜转移(增强多层螺旋计算机断层扫描(CT)扫描加多平面重建,增强磁共振成像(MRI),或正电子发射tomography-computed断层扫描(磁共振)的腹部和骨盆),和(3)成像技术评价原发性肿瘤和extraperitoneal转移。功能评估包括胃肠道的动态对比检查或增强CT腹部和骨盆找出是否有执行multisegmental小肠障碍由于小肠肠系膜挛缩。
4.2。HIPEC
HIPEC指术中交付chemotherapic代理的再循环灌注腹腔超热状况的条件下(42]。除了传统的优越性的腹腔内化疗(腹部局部高浓度、低浓度的外周血,和温和的系统性毒性),HIPEC还具有以下优点:(1)高热的直接造成影响,(2)高热化疗增感效应,和(3)机械灌溉的冲洗效果。它可以执行在一个封闭或开放的方法,手术之前或之后。打开的方法使其更均匀的分布和热化疗药物,但是操作相对方便和放热的存在。对于封闭的方法,它可以减少医务人员的接触化疗;其性能相对比较简单;和腹压增加可能导致腹腔化疗药物的渗透,而问题是,热量和药物不均匀分配。目前,没有黄金标准化疗药物用于HIPEC。腹膜表面的美国社会恶性肿瘤(ASPSM)建议患者接受40毫克丝裂霉素腹腔内灌注在90分钟42°C (43]。伊莱亚斯et al。44从法国古斯塔夫Roussy癌症患者校园还公布了一系列铂灌注液在460毫克/米2在2 L / m2在30分钟43°C,后来报道另一个协议与铂360毫克/米2加伊立替康360毫克/米2在2 L / m25%的葡萄糖。在同一时间,患者接受静脉管理5 -氟尿嘧啶(400毫克/米2)和亚叶酸(20毫克/ m2)。
4.3。全身化疗
CPM患者预后较差,中位数生存没有化疗是大约6个月1,7]。全身化疗,没有区别CRPC病人和其他nonperitoneal转移病人,但全身化疗的效果更糟在前的价格相比后者。在过去的几年中,新药引入系统性化疗。靶向治疗药物的应用贝伐单抗、西妥昔单抗等进一步提高腹膜转移癌的疗效。在回顾性研究中,接受化疗结合靶向治疗可以显著延长CPM病人的OS 18.2个月,仍比的影响患者的肝或肺转移(45]。
5。多学科对CPM治疗策略
完成腹膜CRS + HIPEC和系统性治疗(包括化疗和靶向治疗)目前多学科治疗的最佳形态CPM的病人。在CRS,所有可见的肿瘤都应该获得一个完整的腹膜CRS删除。除了cytoreductive手术,HIPEC消除小和微观管理腹膜疾病。全身化疗一直是重要的因为点常常是全身转移的一部分。这三个方面的结合应用可能会提高大肠癌的预后腹膜转移癌。
根据美国国家综合癌症网络(机构)的指导方针,结合腹膜CRS和HIPEC没有定期对CPM病人推荐。尽管如此,机构指南还建议进行更精心设计的临床试验。相比之下,欧洲社会医学肿瘤学(ESMO)指南持有更积极的态度。ESMO指南建议CPM低PCI患者应该接受手术+ HIPEC当一个完整的CRS可以获得。在日本,一个完整的CRS已经推荐给患者P1阶段CPM和P2阶段CPM如果技术上可能的(5]。在中国,联合腹膜CRS和HIPEC也被专家推荐的CPM PCI患者< 20。
随机临床试验已经证实合并腹膜CRS HIPEC +全身化疗优于姑息系统性治疗CPM患者(中位数生存,22.3和12.6个月,分别地。)[19]。这些患者的5年存活率是45%的人一个完整的CRS实现(46]。合并腹膜CRS的优越性和HIPEC +全身化疗也可以澄清的回顾性研究相比,患者接受CRS + HIPEC可比同期控制姑息化疗治疗但没有受益于CRS + HIPEC因为技术中心不可用。5年操作系统的患者接受联合腹膜CRS和HIPEC加全身化疗患者显著高于姑息系统性疗法(分别为51%和13%,分别地。)47]。
CPM PCI患者> 20,腹膜CRS目前不适合他们。然而,更有效的化疗和靶向药物的出现,就有可能实现PCI的减少化疗有效,从而创造进一步手术的可能性。因为高术后腹膜转移复发的风险,它是认为CPM PCI患者< 20可能受益于围手术期化疗的形态。
6。有争议的问题和最新进展
6.1。Diffusion-Weighted核磁共振
术前MRI和CT腹部和骨盆中发挥关键作用的评估患者的腹膜和内脏疾病的程度正在考虑CRS, HIPEC CPM (48]。MRI与CT相比,使用不同类型的图像对比度来创建图像更敏感的检测腹膜病变(49- - - - - -51]。主要改进的硬件和软件,功能磁共振成像等diffusion-weighted核磁共振技术(驾车)已成为可能。各种肿瘤开动限制扩散水的质子可以评估酒后驾驶,导致面积改变信号在酒后驾车48]。描绘腹膜肿瘤的敏感性酒后驾车已经打开了门,潜在的进步检测腹膜转移性疾病传播。最近,有几个非常有趣的研究关于醉酒驾车(52]。2012年,低和巴龙[53)计算基于醉酒驾车的PCI手术前患者35腹膜转移性疾病。手术部位的研究结果相比,整体的敏感性和特异性分别为88%和74%。此外,埃斯帕达et al。54)开发了一个评分系统诊断的准确性91%通过评估驾车点检测的34个病人。在最近的一份报告中(48),术前醉酒驾车和CT扫描,以确定在22点的患者接受PCI进行CRS,酒后驾驶证明预测的准确率为91%,83%,94%,总体类别,低到中等程度的肿瘤负荷(PCI≤20),和大型肿瘤负荷(PCI > 20),而CT与相应的预测精度为50%,50%,44%。值得注意的是,据报道在2012年酒后驾车和18 fluoro-deoxy-glucose正电子发射tomography-computed断层扫描(18摄影/ CT)显示出类似的高精度诊断腹膜转移癌(55]。此外,酒后驾车出现比PET / CT在supramesocolic区域更敏感;然而,低灵敏度的限制在小植入物的检测仍然存在在酒后驾车55]。比较有趣的是,未来的CT、PET / CT,全身醉酒驾车32例由Michielsen et al。56]在2014年指出91%的精度检测腹膜疾病CT醉酒驾车而75%和71%正/ CT、手术的参考标准在所有情况下。需要提高腹膜植入物的检测和表征的同时使用18摄影和醉酒驾车,这还有待未来的研究证实了(57,58]。
6.2。荧光成像技术
术中荧光成像技术(FI)引导手术是一个新兴技术对癌症的战争已经证明提高肿瘤检测在不同肿瘤类型(59- - - - - -61年]。在不同探测器用于识别肿瘤、吲哚菁绿(ICG)介绍了作为一个安全的和有用的指标(61年]。到目前为止,只有少数临床研究分析了火灾的潜在作用的点(62年]。Liberale et al。62年]在试点研究的敏感性和特异性ICG-FI nonmucinous CPM患者分别为87.5%和100%;相反,粘液性肿瘤中,ICG-FI的敏感性为0%。出乎意料,14 4例(29%),额外的点没有发现使用可视化和触诊术中手术中发现改进ICG-FI [62年]。
6.3。Catumaxomab
Catumaxomab是个三功能性的单克隆抗体,mouse-derived anti-EpCAM Fab片段antigen-binding地区和一只老鼠anti-CD3工厂(63年]。Catumaxomab证实了体外抗肿瘤的活动,特别是恶性腹水,导致下降的EpCAM +细胞和促炎细胞因子的释放(干扰素-γ肿瘤坏死因子-α、白介素- 2 (IL)和IL - 6),使肿瘤细胞的点被通过anti-EpCAM-binding catumaxomab明确具体的网站(64年,65年]。因此,腹腔内catumaxomab疗法代表了对点的有针对性的免疫疗法(66年]。随机II期和III期试验在258年进行了有症状的恶性腹水患者继发于EpCAM +癌,腹腔内catumaxomab治疗的有效性和安全性评估(67年]。在这项研究中,患者被随机分配到穿刺术+腹腔catumaxomab或独自穿刺术。主要终点是puncture-free生存用来评估腹腔内catumaxomab管理的功效。Puncture-free生存显著延长catumaxomab治疗组比对照组(46和11天,)。两组之间的平均总体存活率相似(72和68天,)。
6.4。系统重新审视手术和HIPEC
系统重新审视手术和HIPEC CRC高危患者被认为是发展中点引起了科学界的兴趣越来越大。CPM诊断通常是在其先进的阶段,因为后期的症状出现,低敏感的成像技术,肿瘤标记物。因此,早期干预的概念出现了。重新审视在病人手术和HIPEC高的风险点提出了CRC的治疗手术治疗,但这将是有限的一小部分患者(68年]。在未来的研究中,伊莱亚斯和他的同事报道29下午选择高危患者发展没有任何复发的迹象在成像研究进行了重新审视手术切除的原发性肿瘤后13个月。在55%的患者,持续的腺癌是记录。记录患者疾病第二16 9患者无病看27个月的随访中值(69年]。此外,患者有或没有宏观点在重新审视手术治疗CRS腹膜复发和HIPEC开发出一种低(17%的平均随访30个月)(70年]。一个正在进行的前瞻性随机临床试验的目的是在法国。所有病人的风险将收到的黄金标准全身辅助化疗与FOLFOX 6超过6个月。消极的后续将患者随机分配到监视或重新审视剖腹手术和HIPEC。临床试验的目的是评价腹膜复发率为3年。
6.5。HIPEC的必要性
CRS + HIPEC越来越多地用于治疗大肠癌的起源点。然而,它仍然是有争议的HIPEC是否不可或缺的基石的最佳形态的多学科治疗CPM (71年]。尚不可能评估相关的发病率和死亡率HIPEC单独独立于CRS,作为程序执行共同在同一手术。只有那些病人接受CRS可以接收HIPEC。发布的死亡率在CRS + HIPEC范围从0到11%(平均4 - 6%)71年]。存活率报告更好的患者接受CRS + HIPEC与那些接受全身化疗(72年]。试图阐明的真正作用的上下文中HIPEC激进疗法相结合,一个多中心、随机、开放研究目前在第三阶段(PRODIGE 7)设计与并行组和两个治疗手臂比较CRS + HIPEC +全身化疗前或手术后和CRS +全身化疗手术之前或之后。最后收集日期主要结果测量指标是2015年12月完成。一旦实现了这项研究的结果,我们应该有更多的证据关于这种治疗方式的疗效[71年]。
7所示。结论
完成腹膜CRS + HIPEC和系统性治疗(包括化疗和靶向治疗)可能是最好的多学科治疗CPM的形态。患者适合积极的治疗经历完成腹膜CRS + HIPEC和系统性治疗可以得到更好的长期结果。PCI和CC的分数是重要的CPM患者的预后指标。越来越多的设计良好的临床试验在可怕的需要找出最好的多学科治疗CPM的形态。
相互竞争的利益
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
确认
这项工作是支持的部门结直肠手术,复旦大学上海癌症中心。