结构和MicroRNA在结直肠癌的临床作用

文摘

结直肠癌(CRC)是最常见的类型的恶性肿瘤之一,尤其是个人年龄在50到75之间。CRC的全球发病率一直在稳步上升在很大程度上归因于人口老龄化和生活方式的转变,以及饮食习惯。小分子核糖核酸是一组小、非编码和内源性RNA分子最近成为广泛的病理通路的关键球员。此外,小分子核糖核酸的失调已经涉及癌症发展和转移。本综述的目的是提供一个简要的概述的结构、功能,和临床小分子核糖核酸的角色。特别是,审查将专注于发现,潜在的机械的角色,和诊断以及治疗CRC-specific microrna的潜力。

1。介绍

结直肠癌(CRC)是第三个最常见的癌症和癌症相关的死亡人数排名第四世界各地(1]。像其他癌症,CRC的发病机制很复杂,表现为多个基因突变和信号网络,特异表达与患者个体之间的遗传变异。最近,越来越多的证据表明,小分子核糖核酸(microrna),这是小,非编码单链rna从19到22个核苷酸长度和在进化过程中高度保守的,在调节基因表达方面发挥着重要作用和各种生物过程通过针对mrna。第一个microrna miRNA-lin-4, 1993年被确定秀丽隐杆线虫作为一个关键的调节因子,控制其幼虫发展(2]。从那时起,在成千上万的microrna已确定植物,动物,和病毒(3]。在哺乳动物中,5′末端地区成熟的microrna的特点和高度保守的部分序列较短,通常被称为“种子区域,可以补的(UTR) 3′端非翻译区目标mRNA (4]。然后导致的交互识别和最终目标的功能抑制mRNA RNA-induced沉默复杂(RISC)通过平移压迫,直接退化,或引起不可逆的衰变deadenylation-dependent开瓶(5,6]。由于这些生物事件,研究已经越来越被认为是microrna在许多病理关键球员,包括致癌过程(2,7]。这些发现提供了一个强烈的动机CRC-associated microrna的识别,可用于开发新的诊断和治疗解决方案。

2。microrna的表达CRC的概述

CRC发病机理的初步证据暗示microrna是由迈克尔et al。”年代研究表明,microrna - 143和microrna - 145在癌结直肠肿瘤持续表达下调8]。从那时起,信使rna生物起源的理解增加和技术进步在生物信息学等领域和微阵列分析允许小说CRC-related microrna识别速度加速。

2.1。CRC患者组织microrna的表达

肿瘤组织的最重要的来源是CRC-related microrna的识别。除了上述microrna - 143和microrna - 145, miRNA-21表达式在CRC组织指出在多个研究与肿瘤阶段逐步增加9,10]。刘等人,我们独立等人报道的存在显著相关组织miRNA-21水平升高和穷人之间CRC患者化疗的结果(11- - - - - -28]。此外,miRNA-21调节CRC的基质细胞组织和相关手术治疗后缓解期较短(13]。提升组织表达miRNA-31也被观察到的9- - - - - -11,14],特别是先进的CRC患者[11,14]。52成对CRC组织样本的临床检查许等人提出了一个积极的microrna的表达水平之间的相关性- 135 b和肿瘤细胞分化程度等级10]。这些结果得到另外两个同年发表的microrna的分析研究[15,16]。Akcakaya等人之间的microrna的表达谱相比CRC患者长期和短期生存。他们的研究结果表明,增加microrna的表达- 185和减少癌变组织的microrna的- 133 b水平可以作为预后指标(17]。

迹象表明,microrna经常存在于多顺反子集群和调节致癌途径协同的方式。一个典型的例子是高度保守的,良好的miRNA-17 ~ 92集群,编码六microrna包括miRNA-17 miRNA-18a, miRNA-19a, miRNA-20a, miRNA-19b, microrna - 92 A (18]。超表达miRNA-17 ~ 92及其个体成员一直在CRC (19,20.]。增加miRNA-17水平在结肠癌组织中被报道临床疗效不佳(强有力的预后指标21]。同样,upregulation microrna的表达- 92 a的确认与总生存期(CRC组织和相关负22]。miRNA-20a的过度表达,加上miRNA-21, microrna - 106 a, microrna - 181 b和microrna - 203,确认Schetter et al .结肠的微阵列分析腺癌组织从一群获得84例(23]。

2.2。CRC患者的血清microrna的表达

准确的定量循环血清microrna的水平允许早期检测和提供了一个强大的工具来监控CRC患者肿瘤进展。比较多个microrna的表达水平在88年主要CRC患者和11名健康成人(24),Ogata-Kawata和他的同事透露,let7a, microrna - 1229, microrna - 1246, microrna - 150, miRNA-21, microrna - 223, miRNA-23a显著调节的病人。然而,这些microrna的表达减弱肿瘤切除手术后(24]。在另一项研究中,miRNA-24的血浆水平,microrna - 320 a, microrna的p - 423 - 5显示了存在大大低于一群223 CRC患者比健康的人25]。再次手术切除肿瘤恢复所有三个microrna的表达恢复正常(25]。胡锦涛等人发现血清microrna的-和microrna - 1915之间不同大幅CRC患者显示出良好的临床对治疗的反应和那些反应不佳26]。进一步的调查显示,两个microrna的-和microrna - 1915可以针对3′utr核因子I / X (NFIX)。随后的体外细胞化验表明,过度的microrna的-和microrna - 1915可以采取行动resensitize chemoresistant肿瘤细胞常见的治疗药物分子如氟尿嘧啶和铂,这表明他们有潜力提高CRC化疗的临床疗效。

2.3。CRC患者的粪便microrna的表达

识别和分析粪便microrna近年来吸引了粪便分析越来越多的被用作CRC早期筛查的无创性诊断工具。细胞脱落的CRC组织可以提供有价值的遗传和表观遗传信息来促进肿瘤检测(27]。相比其他常见nucleotide-based分子,microrna是更加稳定和RNase-resistant,使其特别适合目标在凳子上的分析。隔离粪便rna的可行性和量化成熟microrna与rt - pcr最初在Ahmed et al。”年代研究,7 microrna,包括microrna - 320, microrna - 126, microrna - 484 - 5 - p, microrna - 143, microrna - 145, miRNA-16,和microrna - 125 b,在收集的粪便样本中表达下调CRC患者与健康人相比(28]。在另一项研究由链接和他的同事们,独特CRC-associated microrna的签名,这可以作为小说诊断生物标记物,通过比较CRC患者的粪便microrna的表达模式和正常志愿者通过rt - pcr和微阵列分析(29日]。比较CRC患者粪便microrna的资料在198年,199年与息肉,和198名对照使用microrna的表达阵列发现microrna的表达- 221和miRNA-18a稳步增加肿瘤起始和进展(30.]。使用一个类似的方法,吴等人观察到大量upregulation microrna - 135 b的粪便样本中CRC患者,但不是来自那些与炎症性肠病(IBD),这与CRC共享许多相似的症状,是误诊的常见原因31日]。此外,减少粪便miRNA-29, microrna - 223和microrna - 224中也发现了CRC患者。值得注意的是粪便miRNA-29被发现更丰富的比与结肠癌,直肠癌患者建议使用微分microrna的表达模式的可行性作为癌症的指纹32]。

3所示。暗示的microrna CRC的开发和发展

互补的microrna与其目标之间的信使rna只有跨越很短段的核苷酸导致组合管理范式,其中一个microrna可以针对多个mRNA和一个信使rna可以由许多不同的microrna控制(33]。这突显出极端各种miRNA-dependent监管网络的复杂性。事实上,致癌基因和肿瘤抑制microrna CRC患者经常接受反对监管模式。

microrna的机械作用- 145和microrna - 143,前两个microrna与CRC发病机制有关,在许多研究中被广泛研究。葛瑞格森等人进行了微阵列分析探针结肠癌细胞系的基因表达谱DLD-1 overexpressing microrna - 145多个下游信使rna识别和目标。其中,是的和信号传感器和转录激活1 (STAT1),这两个曾经与癌症相关的发展(34),被证实存在(35]。Sachdeva和密苏里州的研究,可拆卸的microrna - 145被发现去抑制转移基因粘蛋白1 (MUC1)的预后CRC和许多其他类型的癌症标记物36]。另一方面,使用微阵列分析紧随其后的实验验证,microrna的表达水平- 143和V-Ki-ras2 Kirsten鼠肉瘤病毒致癌基因相同器官(喀斯特)被证明是彼此负相关(37]。随后发现立即识别DNA甲基转移酶3作为额外的microrna的目标- 143 (38]。最近,张先生和他的同事们指出,microrna的能力- 143阻碍CRC细胞生长和入侵可能涉及转移相关的针对结肠cancer-1 (MACC1) [39]。

其他CRC-associated microrna的下游目标也被发现了。最近的一项研究表明,转染microrna - 382模拟明显受损的CRC细胞的增殖和迁移。绑定的3′utr核受体亚科2 (F组,2)(NR2F2) microrna - 382随后证实了荧光素酶报告实验(40]。NR2F2表达式是显示在CRC显著调节组织,很可能microrna - 382 / NR2F2监管对可以作为治疗目标CRC治疗的工具。microrna的表达- 152被发现在CRC细胞系表达下调,他们的转移性倾向指数呈现负相关41]。恢复正常水平的microrna的表达- 152显著抑制肿瘤细胞增殖和迁移,同时导致细胞凋亡增加。事后调查发现microrna - 152能够抑制phosphoinositide-3-kinase调节亚基3 (PIK3R3)。事实上,他们发现的直接激活PIK3R3导致CRC-suppressing效果类似于观察到由于microrna - 152激活。杨和他的同事证实,过度的microrna - 182增强CRC细胞的增殖和转移能力目标3′utr特殊at富集序列结合蛋白2 (SATB2),导致肿瘤细胞经历epithelial-mesenchymal过渡(EMT) [42]。

miRNA-17 ~ 92集群的发现引起了强烈的兴趣,破译其下游目标。击倒miRNA-17 ~ 92集群增加反血管增生血小板反应蛋白- 1的表达(常会)和结缔组织生长因子(CTGF),导致减少在肿瘤新血管形成来自p53-null colonocytes [43]。击倒实验进行单个集群成员透露,miRNA-19和miRNA-18负责常会和CTGF的抑制,分别。Tsuchida和他的同事证明,microrna - 92能有效地保护针对BCL-2-interacting中介结肠癌细胞凋亡的细胞死亡(BIM) [44]。此外,microrna - 92规范磷酸酶的表达和tensin同族体(PTEN) CRC组织(45EMT),激活,导致增加肿瘤增殖和入侵。综上所述,这些研究结果是一致的一个巨大的概貌和极其复杂的监管网络,连接microrna与癌症发展,进展和转移。

4所示。microrna在CRC诊断和治疗中的应用

4.1。使用microrna CRC的早期检测

目前,CRC检查疑似个人通常始于一个粪便隐血试验(FOBT)和/或粪便免疫化学测试(适合)来捕获微观在消化道的血液。虽然测试被认为是无创和便宜,往往产生不准确的结果(46),需要使用结肠镜检查提供结论性的诊断。然而,结肠镜检查的性能需要改变饮食和结肠清洗前检查。此外,有一个小但是不可忽视的感染的风险,甚至伤害(47]。为了解决这些缺点,microrna已经被提议作为潜在候选人小说的发展,有效的CRC筛选方法可以同时实现诊断精度高和操作方便。有几个潜在的考虑支持这个提议。首先,microrna在许多研究已经发现稳定存在于血清和粪便样本。这是证明了Chen等人的发现血清microrna CRC患者显示非凡的阻力不仅核糖核酸酶消化,还严厉的程序如沸腾、冻融周期,和酸/碱治疗(48]。类似的观测指出艾哈迈德et al。' s粪便microrna提到的研究,尽管凳子的构成比这更多的不利的microrna的检测血(28]。第二,microrna的签名在不同的肿瘤往往非常独特。在一个开创性的研究中,鲁和他的同事创造了一个训练集组成的68分化肿瘤标本,可以正确分类和开发了一个模型系统基于微分分析microrna的表达谱。导致正确分组显示的模型肿瘤组织根据他们的起源,包括那些来自CRC。此外,当用来预测17低分化恶性肿瘤的起源,miRNA-based肿瘤分类方法被发现比传统的更精确的表观遗传方法依靠信使rna生物标志物,强调使用相对较小的子集的microrna的潜力(约200)癌症识别49]。

基于这些优点,microrna的诊断价值CRC检测在许多研究证明。三微阵列研究的荟萃分析微分CRC患者和健康人之间的microrna的表达模式识别25潜在的候选人,其中15例早期CRC组织中特异表达(50]。特别是,microrna - 195和miRNA-20a被确定在所有的三个研究。吴等人报道,miRNA-17-3p和microrna的表达- 92 a显著调节患者患CRC和降低当外科手术切除肿瘤(51]。microrna - 92 a是用于诊断分析180个独立的血浆样品和生产满意的敏感性(89%)和特异性(70%)值。与这些结果一致,microrna - 92 a和miRNA-29a被接收机操作(ROC)特性曲线分析的可靠预测早期CRC当应用于大型验证组59包括100名患者和正常对照组(52]。两个microrna的候选人也显示在相同的研究中能够作为先进的生物标志物腺瘤。

4.2。microrna在对CRC治疗新靶点

目前阵容的癌症治疗方法,包括手术、化疗和放疗,远未足够。手术切除肿瘤需要保证金的切除癌组织,通常是不可能低分化或转移。同时,化疗和放疗常常导致严重的副作用,通常是被药物的出现和防辐射的癌细胞。因此,microrna已经被提议作为肿瘤治疗的潜在治疗靶点。miRNA-based治疗最重要的优势之一在于能够同时目标多种效应器和通路,从而最大化肿瘤特异性而减少阻力的可能性。此外,microrna参与抗肿瘤化疗药物或辐射的发展可以直接目标。

策略用于miRNA-based疗法之一涉及到致癌microrna的抑制。miRNA-21治疗结肠癌的潜在临床应用价值进行了讨论在一些文献报道[53,54]。抑制miRNA-21被透露resensitize chemotherapy-resistant结肠癌细胞的药物如氟尿嘧啶,铂,difluorinated姜黄素(53]。在另一项研究中,可拆卸的microrna - 451被发现阻碍迁移和扩散的CRC细胞系HT-29 [55]。观察到的抗肿瘤效应与5′的脱抑制活化蛋白激酶(AMPK),进而导致了抑制哺乳动物雷帕霉素靶复杂1 (mTORC1)及其监管目标fascin actin-bundling蛋白1 (FSCN1)。Yannan和Haihang进行微阵列分析两个CRC细胞系截然不同转移能力和发现microrna - 499 - 5 - p发挥关键作用在肿瘤转移目标forkhead盒蛋白质O4 (FOXO4)和程序性细胞死亡4 (PDCD4) [56]。中断的microrna的表达- 451确认减弱CRC细胞的入侵和迁移,表明它可能作为抗癌药物致癌目标。

作为一种替代方法,几个研究小组试图包含通过促进肿瘤的扩散和转移cancer-suppressing microrna的表达。王等人报道,microrna - 375可以直接目标3′utr phosphatidylinositol-4的基因编码,5-bisphosphate 3-kinase,催化亚基α(PIK3CA),导致抑制PI3K / Akt通路(57]。后续的动物研究表明,过度的microrna - 375对治疗效果的阻碍肿瘤的生长(57]。施等人发现microrna - 142 - 5 - p的表达在第三阶段CRC组织明显抑制,但调节经导管动脉灌注化疗后(58]。转染的microrna - 142 - 5 - p为HT-29细胞促进了细胞凋亡。综上所述,这些研究结果验证了采用microrna在癌症治疗的可行性并强调了不可思议的多样性miRNA-based治疗方法的广泛的致癌途径效应器,可以有针对性的。

5。前景

microrna继续CRC的前沿研究。未来的发展方向将涉及微分microrna的表达谱的调查在健康个体和CRC患者不同阶段,这将导致CRC发病机制的理解。成功应用的microrna CRC疗法还取决于可行的交付工具的发展,可以实现目标管理microrna的活化剂或肿瘤组织抑制剂。在所有方面,miRNAs-based诊断和治疗策略将扮演越来越重要的角色在提高CRC患者在不久的将来的结果。

相互竞争的利益

没有任何道德和法律冲突参与这篇文章。

作者的贡献

所有作者阅读和批准的内容,并同意提交审议发表在《华尔街日报》。

确认

这项工作得到了国家自然科学基金的资助(81421001,81421001,81320108024)方靖远县。

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