两种多态性的影响rs2910164 mir - 146 a和rs11614913 mir - 196 - a2胃癌易感性

文摘

背景。单核苷酸多态性(SNPs)基因编码小分子核糖核酸可能在胃癌的发展发挥着重要作用。据报道,常见snp rs2910164 mir - 146 a和rs11614913 mir - 196 - a2与胃癌易感性有关。公布的结果仍然是不确定的,甚至有争议的。元分析是定量评估潜在的协会进行两个常见的单核苷酸多态性与胃癌之间的风险。方法。在多个网络进行全面的文献检索电子数据库。提取数据从12项合格研究估计集中优势比(ORs)和95%置信区间(95% CI)。结果。C等位基因的杂合子rs2910164能降低胃癌风险模型和主要模型而rs11614913表示没有显著关联。rs2910164亚组分析表明,C等位基因和rs11614913可能会降低易感性弥漫型胃癌的主要模型和隐性模型,分别,而rs11614913增加肠型胃癌的主要模型。结论。snp rs2910164和rs11614913可能影响胃癌风险在某些遗传模型和特定类型的癌症。精心设计的进一步研究应考虑验证潜在影响。

1。介绍

胃癌是全世界癌症相关死亡的主要原因之一。据估计,在2008年新确诊的989600例胃癌在一年内,造成738000人死亡。胃癌占癌症病例总数的8%和10%的癌症相关死亡(1]。尽管降低胃癌的发病率在发达国家,全球胃癌仍然是一个主要的健康问题,特别是在东亚,东欧,南美,这可能是由于特定的饮食模式,患病率高幽门螺杆菌感染,和有限的可用性适当的储存食物2- - - - - -4]。胃致癌的机理仍然是难以捉摸的。流行病学研究已经阐明胃癌的危险因素包括生活方式因素、环境致癌物,而且,重要的是,幽门螺杆菌感染(5,6]。然而,这些危险因素不能完全解释胃癌的发展以来,只有少数暴露人口最终患上胃癌,表明风险因素之间可能的相互作用和个人背景包括遗传易感性7]。

近年来,潜在的单核苷酸多态性(snp)与胃癌的风险报告(8]。在所报告的snp, snp位于基因编码之间的相关性小分子核糖核酸(microrna)或他们的结合位点是极大的兴趣(9,10]。microrna是小非编码,大约22个核苷酸组成的单链RNA分子。microrna互补序列3′翻译信使rna和稳定或起负调控的转化效率,因此调节基因转录后的活动(11- - - - - -13]。据报道,异常的函数或microrna的表达在胃癌扮演重要的角色。因为一个microrna的可能有很多目标,即使很小的microrna的变化可能导致广泛的变异基因表达,包括许多癌基因和肿瘤抑制基因(7,14]。snp的microrna也可能参与了胃癌易感性通过改变microrna的表达或功能,随后导致异常的一组基因的表达(7,15]。

snp rs2910164 mir - 146 a和rs11614913 mir - 196 - a2已报告的生物标志物胃癌风险(16- - - - - -27]。然而,这些研究的结果是有争议和不确定。自从snp microrna在胃癌易感性的影响可能是轻微的,个体协会研究的样本量可能不足以检测胃癌风险进行小的修改。在这项研究中,我们进行了分析,系统地评估潜在的关联rs2910164 / rs11614913与胃癌易感性所有可用的证据。

2。方法

2.1。搜索策略

进行了系统的文献检索使用以下术语的组合:“mir - 146 A,”“mir - 196 - a2,”“mir - 196 - 2”,“rs2910164”,“rs11614913”,“胃癌”,“胃癌”,“胃腺癌”,“胃癌”,“胃癌,”和“胃腺癌”在多个数据库包括PubMed、EMBASE, ISI的网络知识,Cochrane图书馆、ScienceDirect,施普林格链接时,威利在线图书馆,中国国家知识基础设施(CNKI) Wanfang数据库,和VIP信息数据库。两个调查员(清镍和Anlai霁)独立进行数据库搜索。出版语言、日期和出版形式(长篇文章或抽象/通信)没有限制。所有的搜索结果都是导入到尾注X6参考管理软件和重复的记录被移除。的参考书目中手动搜索可能入选的研究。两个调查人员反复核对搜索结果,达成共识。

2.2。文献选择

我们选择合格的研究基于以下标准:(1)病例对照研究;(2)调查rs2910164之间的关联和/或rs11614913与胃癌易感性;(3)提供足够的数据snp等位基因和基因型频率的或必需的信息可以计算;(4)如果串行研究相同的人口发表,只有最近的研究包括;(5)适当的设计方法。质量评估方法的病人之间(1)类似的人口特征和控制人口;(2)适当的胃癌的诊断;(3)基因型确定适当的方法和质量控制;(4)哈迪温伯格平衡中达到对照组;(5)使用适当的统计方法。 Two independent investigators (Qing Ni and Anlai Ji) performed study selection and reached final consensus. The details of literature search and selection were shown in Figure1在标准棱镜流程图样式。

2.3。数据提取

数据分析是由两个独立的调查人员从合格的研究(清镍和Anlai Ji)。研究的作者、出版年,起源的国家,种族的人口研究,研究设计(基于医院的,HB、或基于人口、铅),基因分型方法,收集和等位基因和基因型频率。两个调查人员反复核对的结果数据抽象和讨论他们通过讨论达成共同协议。

2.4。统计分析

定量数据的合成是由审查经理5.2.11(哥本哈根:北欧科克伦中心,Cochrane协作)。统计所估计的研究之间的异质性的测试。一个值小于0.1测试显示显著的统计学异质性的存在(28]。如果没有检测到显著的异质性,集中优势比(ORs)与相应的95%置信区间(95% CI)估计的Mantel-Haenszel固定后果模型(29日]。否则,DerSimonian-Liard随机模型用于计算池口服补液盐(30.,31日]。异质性被测量的量统计(32]。值小于25%,在25%和50%之间,超过50%表示低,温和,分别和高异质性。口服补液盐是由池的统计学意义测试。一个值被认为具有统计显著性测试小于0.05。森林土地提供了生成总结荟萃分析的结果。的强度关联单核苷酸多态性与胃癌的风险确定下以下遗传模型:(1)等位基因频率(C与G rs2910164和C与T rs11614913);(2)杂合的模型(GC和GG rs2910164和TC和TT rs11614913);(3)纯合模型(CC和GG rs2910164和CC和TT rs11614913);(4)主导模式(GC + CC和GG rs2910164和TC + CC和TT rs11614913);(5)隐性模型(CC和GG + GC rs2910164以及CC和TT + rs11614913 TC)。

敏感性分析是由不含个人研究进而观察是否异质性的重要性测试和汇集口服补液盐发生了变化。子群分析的分层分析根据劳伦的胃癌的组织学分类(肠道或分散),心脏或非心脏胃癌淋巴结状态(N0和N1)当足够的数据。

2.5。发表偏倚

包括研究的发表偏倚评估漏斗图生成的审查经理。Begg的测试和食叶蛾的使用占据11软件进行测试。对称图显示没有明显的发表偏倚。

3所示。结果

3.1。包括研究的特点

总共有582篇论文检索后电子搜索和重复的删除。如图1初步筛选和审查全文后,在这个荟萃分析中12的研究(16- - - - - -27]。包括研究的特点提出了表1和2。在mir - 146 a rs2910164 9组成的研究分析了4468例和6844例对照(16,17,19- - - - - -22,24,25,27]。rs11614913, 9研究涉及3992例和5418控制包括(16- - - - - -20.,23,25- - - - - -27]。基因分型方法,这些研究包括聚合酶链reaction-restriction片段长度多态性(PCR-RFLP),与面对两双引物聚合酶链反应(PCR-CTPP)和TaqMan probe-based基因分型。

3.2。联系rs2910164 mir - 146 - a和胃癌易感性

rs2910164和胃癌的风险之间的关系进行了分析基于数据从9研究[16,17,19- - - - - -22,24,25,27]。该报告从周et al。24)是由两个独立的种群。在这个分析中,分别包括两个人群。结合体显著异质性检测等位基因频率模型,模型,和隐性模型和随机模型来计算池CIs在这些比较口服补液盐和95%。荟萃分析的结果总结了rs2910164在桌子上3。杂合的C等位基因载体显示降低胃癌风险相比,GG基因型(或= 0.89,95% CI 0.81 - -0.99,,图2(一个))。同样,在主导模式,GC和CC基因型与胃癌易感性比GG载体(或= 0.88,95% CI 0.80 - -0.97,,图2 (b))。没有重大协会证明在等位基因频率模型中,纯合子模型和隐性模式。有趣的是,在敏感性分析中,切除后大久保et al。年代研究,统计学异质性在等位基因频率模型中,纯合子模型,和隐性模型都成了无意义的和联合口服补液盐与统计显著性降低胃癌的风险。因此,研究大久保等人可能代表局外人纳入研究的特征。我们下一个表现子群分析劳伦的组织学分类分层的主要模型和隐性模型(表5)。结果表明,在占主导地位的模型中,GC和CC运营商降低弥漫型胃癌的风险(或= 0.86,95% CI -0.99 = 0.74,,图2 (c))。没有明显的协会建议在其他模型和肠型胃癌。

3.3。联系rs11614913 mir - 196 - a2和胃癌易感性

潜在rs11614913与胃癌易感性之间的关系是评估使用数据报告9研究[16- - - - - -20.,23,25- - - - - -27]。王等人的研究(23)包括两套独立的情况下和控制分析作为独立的人口在这个荟萃分析。异构性测试在所有的遗传模型显示统计学意义和随机影响模型使用。比较的结果列在表中4。令我们吃惊的是,rs11614913 mir - 196 - a2演示与胃癌风险没有显著联系任何遗传模型测试。虽然排斥的研究从Dikeakos et al ., Kupcinskas et al .,和王et al .,分别统计异质性减弱杂合子模型(TC和CC),汇集口服补液盐仍是无足轻重的。在亚组分析(表5),rs11614913并不与心脏或非心血管病变有关。在隐性的模型中,这个SNP还没有与淋巴结转移有关。有趣的是,CC基因型可能与降低胃癌的风险分散在隐性的模型中,建议由池或= 0.83 (95% CI 0.71 - -0.97,,图3(一个))。TC和CC基因型可能使载体易患肠道类型癌症的主要模型(或= 1.27,95% CI 1.03 - -1.55,,图3 (b))。

3.4。发表偏倚

漏斗图的分布研究rs2910164是对称的分析,表明没有证据明显的发表偏倚。Begg的测试和食叶蛾试验的荟萃分析显示显著的结果还建议在这些比较没有统计学意义发表偏倚(GC和加贝:Begg的测试和食叶蛾的测试;GC + CC和GG: Begg的测试和食叶蛾的测试)。然而,rs11614913的漏斗图显示不对称分布。可能存在发表偏倚的研究潜力rs11614913与胃癌易感性之间的关系。

4所示。讨论

最近的研究在microrna导致胃癌发展的新洞察分子机制(10,33,34]。microrna的变化可能对个体的易感性有深远的影响通过调节广泛胃癌癌基因和肿瘤抑制基因。miRNA-coding基因的单核苷酸多态性及其对胃癌风险影响备受关注和相关胃癌的结果可能有助于拓宽我们的视野。更好地了解snp的microrna能改善当前管理这种有害的疾病的早期发现胃癌高危人群(35]。功能性snp rs2910164 mir - 146 a和rs11614913 mir - 196 - a2据报道,与胃癌易感性虽然结果不确定,甚至有争议(16- - - - - -27]。在本研究中,我们进行了一项荟萃分析的定量综合数据发表论文12展示潜在影响这两种常见的单核苷酸多态性在胃癌易感性。

位于茎地区相反成熟mir - 146 -一个序列,rs2910164 G > C多态性改变G:你对C: U mispair干地区的mir - 146 a的前兆。C等位基因rs2910164导致减少生产成熟mir - 146 a,随后降低了多个目标基因的抑制甲状腺细胞和肝细胞癌(36,37]。相比之下,另一个两个研究报道,C等位基因rs2910164 mir - 146 a的表达水平升高在乳腺癌细胞和宫颈癌组织(38,39]。这个SNP的不同调节成熟mir - 146 a可能反映了不同组织之间的复杂的基因背景。mir - 146 a的基因影响包括il - 1 receptor-associated激酶1 (IRAK1), TNF receptor-associated因子6 (TRAF6),乳头状甲状腺癌1 (PTC1) [36]。有趣的是,IRAK1和TRAF6参与toll样受体(地)通路的规定,这在先天免疫力有重要的作用幽门螺杆菌(40,41]。Hishida et al。的确阐明mir - 146 a rs2910164之间的交互和TLR4 + 3725多态性。他们的研究发现GG基因型的rs2910164和TLR4 + 3725 C等位基因严重胃萎缩的风险增加幽门螺杆菌来华的日本人口21]。mir - 146 a在癌症细胞增殖(本身也有重要的作用37]。rs2910164与胃癌易感性之间的关系已被报道(17,20.,22,24];然而其他研究证明没有相关性的SNP与胃癌风险(16,19,21,25,27]。

在这个荟萃分析,总共有9个病例对照研究系统地总结了生成综合评价之间的联系rs2910164 mir - 146 - a和胃癌易感性。我们的结果表明,rs2910164 GC基因型显示相比GG运营商降低胃癌的风险。在占主导地位的模型中,GC和CC基因型也显示减少对胃癌有统计学意义。这种联系并不是发现在其他基因模型。然而,这项研究从大久保et al。17)对合并口服补液盐有显著影响。在敏感性分析中,删除此研究不仅减少了统计研究中包括的异质性,也改变了联合口服补液盐对等位基因频率显著降低胃癌的风险模型(C和G),纯合子模型(CC和GG)和隐性模型(CC和GC + GG)。这项研究可能与潜在的偏见和异质性的来源可能导致重大失真分析rs2910164和胃癌的风险之间的联系。rs2910164的可能影响胃癌易感性的等位基因频率,纯合子模型和隐性模式不应排除。在亚组分析,我们的结果显示出显著减少扩散类型癌症的主要模型。这个结果是相当重要的自扩散类型胃癌与预后差(42]。C等位基因rs2910164可能代表一个保护性因素对扩散类型癌症,可以作为参考的筛查高危人群。

另一个SNP进行这项研究是rs11614913 mir - 196 - a2。这是最初报道作为非小细胞肺癌的预后因子(43]。rs11614913在食道癌的作用44),肝细胞癌(45,头部和颈部癌症(46也证明了。rs11614913的C等位基因的表达增加成熟mir - 196 - a2在肝细胞癌组织(47),可能会导致异常的下游基因的表达,包括几个carcinogenesis-related如同源框基因HOX家族,膜联蛋白A1 (ANXA1)和高机动组AT-hook1 (HMGA1) [48]。变异在HOX家族转录因子发挥了重要作用,胃致癌具备干细胞和癌症(49]。作为中介的细胞凋亡和增殖的抑制剂,ANXA1参与许多人类疾病的病理过程50- - - - - -52]。放松管制的ANXA1在胃癌癌前病变和胃癌(53,54]。同样,HMGA1还保留在胃癌细胞增殖(报道55]。因此,SNP rs11614913 mir - 196 - a2可能导致多个胃癌症相关基因表达变化,为胃癌的易感性。

我们荟萃分析系统地总结了数据从9研究涉及10研究人口和令我们吃惊的是,rs11614913 miR196a2没有任何基因与胃癌风险模型进行测试。然而,在子群分析,CC基因型rs11614913发现减少隐性弥漫型胃癌的风险模型与TT和TC运营商。有趣的是,TC和CC运营商显示肠道类型癌症的主要模型的风险更高。这些发现并不建议在肿瘤位置比较(心脏或非心血管病变)和淋巴结状态。

4.1。比较与其他荟萃分析

在这个荟萃分析之前,从其他作者已发表数篇论文rs2910164和rs11614913对癌症风险的影响(56- - - - - -68年]。然而,大多数这些研究没有区分类型的癌症和调查总体效果的单核苷酸多态性在所有类型的癌症56- - - - - -59,62年]。一些文件缩小研究消化系统癌症的目的或胃肠道癌症,但仍包括几位来自不同组织的癌症60,61年,64年- - - - - -66年]。一个主要担忧是来自不同组织的不同癌症的起源有不同的发病机制。这种固有的差异带来的临床异质性可能扭曲荟萃分析的结果。只有一个来自华等人的研究总结了潜在影响这两个常见snp在胃癌的荟萃分析(7]。他们的研究没有发现rs2910164 rs11614913和胃癌易感性之间的联系。一些额外的研究报告了他们的论文发表后,添加到这个更新的荟萃分析。因此,本研究包括所有可用的最新证据,提供最全面的分析对这两个常见的单核苷酸多态性的影响胃癌的风险。除此之外,我们也进行亚组分析探索潜在的单核苷酸多态性与肿瘤组织学类型、位置、肿瘤和淋巴结状态。我们的结果可能扩大我们的知识rs2910164 rs11614913和他们的角色在改变胃癌的风险。

4.2。限制

值得注意的是,这个荟萃分析有其局限性和结果进行解释时应特别谨慎。首先,尽管我们在类似的背景进行了比较,显著的异质性仍然存在,尤其是在rs11614913的分析。大久保等人的研究(17)带来了统计学异质性rs2910164比较的意义。异质性可能扭曲这项荟萃分析的结果和潜在rs2910164与胃癌易感性之间的关系不应该排除遗传模型,没有统计学意义。其次,由于数量有限的研究,即使他们子群分析应该小心谨慎的解释表示积极的结果。这些snp在不同组织学类型的角色应该进一步探讨。第三,在研究rs11614913存在发表偏倚,这意味着rs11614913可能不是完全的真实效果发现或报道。

总之,尽管限制,这项荟萃分析表明rs2910164 mir - 146 a和rs11614913 mir - 196 - a2可能降低胃癌的危险在某些癌症遗传模型和组织学类型。更多的与好的方法设计未来的研究是必要的。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

作者的贡献

清镍和Xinnong刘本研究设想。清倪,Anlai霁,Junfeng阴王Xiangjun收集的数据。Anlai霁,Junfeng阴王Xiangjun分析数据。清倪,Anlai霁,Xinnong刘组成。所有的作者都看报纸,并最终批准出版。清镍和Anlai霁这项研究同样起到了推波助澜的作用。

承认

这项研究是由扬州医学重点学科/实验室和关键省级人才计划。

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