内皮功能障碍与肝纤维化在慢性丙肝病毒感染

文摘

背景。丙型肝炎病毒(HCV)感染可以施加proatherogenic活动由于其直接作用在血管壁和/或通过肝脏慢性炎症过程。的目标是。澄清丙肝病毒的作用在动脉粥样硬化发展monoinfected丙型肝炎患者在不同程度的肝纤维化和无冠状动脉疾病的危险因素。方法。45例患者包括在内。临床、血清学和人体测量参数,肝纤维化(瞬态肝脏elastometry血小板比率指数(fibroscan)和天冬氨酸转氨酶(APRI)),颈动脉内膜中层厚度(c-IMT)和肱动脉血流介导的血管舒张(FMD)进行评估。病人被分成3 tertiles根据fibroscan值。结果。病人在第三tertile (fibroscan值> 11.5 KPa)显示口蹄疫值明显低于第二和第一tertiles (与,)。手足口病值呈负相关肝脏弹性值。c-IMT值是正常的。内皮功能障碍的风险开发第三tertile (6.9)高于第一tertile。fibroscan值> 11.5 KPa了积极的预测能力等于79%,内皮功能障碍。结论。丙肝病毒晚期肝纤维化促进动脉粥样硬化的独立诱导内皮功能障碍常见的心血管疾病的风险因素。

1。介绍

尽管重大进展治疗冠状动脉疾病(CAD),这种情况仍然是全世界死亡的主要原因(1]。除了传统的心血管危险因素(年龄、性别、血脂异常、糖尿病、高血压、肥胖、吸烟、和缺乏身体活动)、c反应蛋白水平升高和同型半胱氨酸水平,改变凝固和纤维蛋白溶解监管因素,代谢综合征、系统性炎症条件现在被认为是新的心血管风险因素(2- - - - - -4]。

系统性炎症的作用在动脉粥样硬化的成因是由研究慢性感染(5)和慢性炎症性自身免疫性疾病(桥本氏甲状腺炎、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病关节炎,强直性脊柱炎,和炎症性肠病)(6,7]。

关于慢性肝脏疾病,现在已经知道,非酒精性脂肪肝与CAD (8]。然而,冲突的CAD数据之间的关系和丙型肝炎病毒(HCV)相关的慢性肝炎。一个横断面研究和三个病例对照研究发现动脉粥样硬化的风险增加(通过评估颈动脉内膜中层厚度(C-IMT))在丙肝患者9- - - - - -12]。因此,丙肝病毒肯定可以被视为一个风险因素对CAD (13,14),虽然在文学相互矛盾的数据关于这样一个问题15,16]。

内皮功能障碍是动脉粥样硬化进程和最早的事件发生在它还没有一个明显的形态学病变的血管壁17]。其在早期识别是一个有用的工具分层的患者心血管事件的风险(18- - - - - -28]。内皮功能障碍包括减少endothelium-dependent血管舒张反应缺血和促炎和修改后的促凝血的细胞活动。这些变化是归因于过度的氧化应激和降低一氧化氮(NO)的生物利用度,也就是说,内皮功能的最重要的中介6]。内皮功能的评估可以执行使用一种非侵入性技术:肱动脉血流介导血管舒张”(手足口病)29日]。

内皮功能障碍的早期迹象的重要性在检测相关的可逆性病理条件:适当的疗法(血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、他汀类药物,抗氧化剂,甚至持续气道正压)能够恢复血管内皮细胞的保护作用,从而必然地扭转患者的心血管风险30.]。

在我们所知,只有两项研究评估内皮功能障碍与丙肝慢性肝炎,尽管艾滋病毒合并感染患者登记(31日,32]。

我们的研究是第一个试图无创评估(通过手足口病和C-IMT)早期损伤心血管风险预测丙肝病毒monoinfected患者在肝纤维化的不同阶段,瞬态肝脏弹性成像评估血小板比率指数(fibroscan)和天冬氨酸转氨酶(APRI)(两个参数被广泛接受为间接索引肝纤维化)(33,34]。严格的选择标准是为了招收丙型肝炎患者没有任何其他心血管危险因素。

2。材料和方法

2.1。研究设计

本研究进行了2012年4月至2013年4月在胃肠病学单位和与心脏的血管学部分单位合作,Ospedale亲自到,意大利巴里大学。380连续对象与丙肝慢性肝炎和作为门诊病人被认为是。

入选标准如下:丙肝病毒monoinfection,没有抗病毒治疗在过去的12个月里,和年龄在40至75年之间。排除标准如下:乙肝病毒或艾滋病毒合并感染、酗酒、年龄< 40岁或> 75年,抗病毒治疗进展或暂停不到1年,肝细胞癌和肝衰竭,共存的其他慢性炎性疾病、自身免疫性疾病和心血管疾病风险的存在。心血管风险因素(之前记录的心血管疾病、心肌梗塞或中风,外周动脉疾病,冠状血管再生的历史过程,是严重慢性肾功能衰竭、高血压、血脂异常、糖尿病)定义根据欧洲心脏病学会指南(35]。欧洲低风险图表(分数)是为了识别概率> 5%的患者经历了一个致命的心血管事件超过10年(36]。

与我们严格的选择标准,只有45个病人患有与丙肝慢性肝炎纤维化的不同阶段和低心血管风险终于录取了。

特别是,最后得到的患者数量如下:7病人拒绝同意被纳入本研究;4拒绝接受手足口病评估;27例< 40岁或> 75岁;20名患者患有冠状动脉心脏病(定义为先前的冠状动脉造影显示显著的冠状动脉狭窄,即。狭窄> 50%,血管再生疗法通过经皮介入,和/或冠状动脉搭桥手术);9个病人患有自身免疫性疾病。此外,当考虑肝脏疾病,我们排除了以下的患者人数:35人被排除在外是因为酒精成瘾;48个病人患有乙肝病毒和丙肝病毒合并感染;62显示肝细胞癌形成的一个或多个结节在肝脏。最后,123名患者接受了抗病毒治疗在去年之前报名。因此,从最初的380名患者的数量,登记患者的最终数量是45。

知情同意是入学前获得每个病人。这项研究是在协议执行赫尔辛基宣言的道德准则和接收当地伦理委员会的批准。

每个病人评估根据年龄、血压、体重指数(BMI)、腰围,和正在进行的治疗。此外,转氨酶、总胆固醇、血小板、定量HCV-RNA, HCV-RNA基因型进行了评估。表1收集所有的人口研究的主要特点。

2.2。肝脏刚度评价

肝脏在招生阶段刚度评估的评估瞬态肝脏elastometry(肝脏硬度),用fibroscan 502设备(Echosens、巴黎、法国),和APRI。

据执行Fibroscan Sandrin et al。33),使用至少10有效测量。考试被认为是可靠的只有四分位范围(差)< 30%,成功率(SR) > 60%。

我们称为Tsochatzis等人到肝纤维化阶段fibroscan (37]。他们发现了下列范围与丙肝慢性肝炎:F0-F1 (< 7.6 KPa), F2(7.6和10.9 KPa)之间,F3(10.9和15.3 KPa)之间,和F4 (> 15.3 KPa)。

根据fibroscan值,患者分为三个tertiles。第一个由15个患者fibroscan值从3.5到6.2 KPa(的意思KPa),第二个tertile是由15个患者fibroscan从6.6到10.9(的意思KPa),第三个是由15个患者从11.5到47.6 KPa fibroscan(的意思KPa)。

2.3。评价血流介导扩张(FMD)

温度、食物、压力、毒品和交感神经刺激影响手足口病。这项研究是与受试者空腹至少8 - 12小时,在一个安静的空调房间(22 - 24°C),清晨。受试者被要求玩运动或令人兴奋的物质不像咖啡/茶,巧克力可能会损害血管内皮功能和考试前至少4 - 6小时。初步探讨了扫描解剖学和识别地标,关注质量差的图像,动脉粥样硬化斑块的存在,钙化,动脉弯曲度,或扭结。右肱动脉被评估在长轴投影之间的5和10厘米以上肘部使用7.0 MHz或更高的线性探针。研究了使用一个高分辨率超声(5500年飞利浦Sonos)连接到一个图像分析系统,注册的CNR比萨(MVE II) (38),实时计算肱动脉直径的b型超声图像分析,制定积极的测试值小于5%。所有的超声波检查由同一医生为了减少偏见。主题在仰卧位至少10分钟,手臂定位舒适为了得到好肱动脉的图像。选中的动脉段显示高于肘前的窝在纵向平面上,识别前部和后部的部分内膜的腔和血管壁之间的接口清晰。一个血压计袖带放置在远端站点的动脉,在前臂上的肱动脉的情况下。1分钟后流图像基线收购,动脉闭塞了膨胀的袖口的200 - 220毫米汞柱压力5分钟。袖带放气时,它引起一个短的高流量(前臂微循环中反应性充血)通过肱动脉适应减少下游ischemia-induced扩张所造成的阻力。由此产生的剪切应力增加为肱动脉的扩张提供了刺激。15秒内缺血,流量测量,然后充血的程度。动脉的形象记录缺血后连续2 - 3分钟。 Reactive hyperemia was calculated as the ratio of the change in diameter (maximal dilatation after deflation baseline) divided by the baseline value, which corresponds to the maximum FMD recovery value. FMD was analyzed as the percentage increase in brachial artery diameter after the application of a pressure stimulus [39]。

为了减少偏见,只有一个有经验的医生进行超声波分析。Intraobserver可变性的超声波扫描测量是评估通过组内相关系数(国际刑事法庭,如果> 0.80)[40]。特别是,手足口病测量显示良好的再现性的ICC 0.95。

2.4。评价颈动脉内膜中层厚度(C-IMT)

超声多普勒研究echo-color左和右颈总动脉进行双边由同一医师飞利浦Sonos 5500使用7.5 MHz高分辨率探头。病人被安置在仰卧位,颈部扩展和旋转侧45°,和颈总动脉检查在矢状轴横向视图。C-IMT被定义为低回声的灰色带不项目进入动脉腔和测量在end-diastole根据Pignoli描述的方法:通过和冻结图像聚焦在颈总动脉远端墙的纵轴,C-IMT的主要边界之间的距离是第一第二高回声线,此线,由空间呈“双轨模式”(41]。测量进行双边检查颈动脉球1厘米,三次,然后C-IMT价值计算的算术均值。C-IMT测量总是在动脉段没有动脉粥样硬化斑块的定义根据曼海姆颈动脉内膜中层厚度一致(2004 - 2006)作为C-IMT大于1.5毫米或焦结构侵犯的动脉腔至少0.5毫米或周围C-IMT价值的50% (42]。

为了减少偏见,只有一个有经验的医生进行超声波分析。ICC显示良好的再现性价值等于0.98 [40]。

2.5。统计分析

连续变量表示为意味着±标准差和方差分析。单因素方差分析时拒绝的假设意味着平等在团体中,图基测试申请的比较不同组的方法。这是一个比较使用的标准。

手足口病和瞬态elastometry值之间的相关性被皮尔逊相关系数的计算。被认为是弱的相关性值< 3,适度值≥3和< 7,强值≥7。一个值< 0.05被认为是具有统计学意义。

叉状分枝的变量表示为百分数并与卡方测试。一个值< 0.05被认为是具有统计学意义。

为了执行逻辑回归计算比值比(或);收到运营商C (ROC)曲线分析也执行和敏感性,特异性和预测能力进行了计算。

样本大小的计算。在目前的研究中我们计划一个连续变量的分析(手足口病)独立的团体。以前,我们已经证明,在每组的受试者,手足口病是一个变量,是正态分布的标准偏差为1.4%43]。因此,如果集团之间的真正差别意味着是1.5%,我们需要学习小组15受试者能够拒绝零假设的人口意味着与一个概率是相等的(权力)的80%。错误概率与测试相关的零假设是0.05。

3所示。结果

如表所示1的三个tertiles患者的纤维化程度明显不同,根据fibroscan和APRI值()和天冬氨酸转氨酶(AST)的水平()。没有区别观察根据性别、年龄、收缩压、腰围、总胆固醇、甘油三脂、丙氨酸转氨酶(ALT)、HCV-RNA量化,和流行的基因型1。

根据手足口病的价值观,我们观察到的一个进步显著减少从第一到第三tertile ()(表2)。特别是,手足口病在第三tertile显著降低比第一和第二tertile图基的性能测试(后和、职责)。没有发现显著差异第二和第一tertiles之间。当我们评价内皮功能障碍(即患者的百分比。,FMD < 5%), we found a statistically significant difference among the three groups: the percentage of patients showing an FMD value <5% progressively increased with the progression of liver fibrosis ()(表2)。最后,图1显示手足口病和fibroscan值之间显著负相关(,)。

所有C-IMT值在正常范围内(< 0.9毫米)和三tertiles之间并没有统计上的不同(在我tertile,在II tertile,三世tertile)(见表2)。

报告的数据图2证明了风险发展晚期肝纤维化患者内皮功能障碍(第三tertile)高出6.9 (95% C.I. 1.4 - -35.1,)比最低程度的患者肝纤维化(拳头tertile)。第二和第一tertile之间的比值比为1.9,但这并没有达到统计学意义(95% C.I. 0.4 - -9.0,)。最后,采用ROC曲线分析确定fibroscan价值能够预测内皮功能障碍发现值> 11.5 KPa能够达成积极的预测力为79%(图3)。

4所示。讨论

有人建议,丙肝病毒proatherosclerotic活动由于其本地行动在动脉壁(HCV-RNA序列被发现在动脉粥样硬化斑块)(44)和刺激促炎的物质(白细胞介素- 6 (il - 6)和肿瘤坏死因子α(肿瘤坏死因子α))(45]。

我们所知,这是第一个研究旨在评估monoinfected丙肝病毒患者的内皮功能障碍(CAD、没有任何风险因素不同程度的肝纤维化)为了澄清丙肝病毒的作用在动脉粥样硬化的发生和发展过程。特别是,肱动脉手足口病和C-IMT允许我们评估的早期迹象在血管内皮功能和形态变化的性能。口蹄疫是能够提供珍贵的不正常血管损伤的照片相比C-IMT作为它的改变通常在早期开发比形态学病变与颈动脉壁(46]。

排除标准采用允许我们从我们的分析排除一些混杂因素,为了专门评估慢性丙型肝炎的作用显然心血管健康个体的心血管风险。人口的影响,血清学和人体测量参数是排除在外,因为这些因素在统计学上没有显著不同的三组(表中1)。唯一不同的参数时,3 tertiles AST水平明显高于第三tertile相比第一和第二tertile。然而,这样的增加,在没有ALT耀斑(数据未显示),被认为只是一个稳定的肝损伤的标志不是影响肝脏硬度(47]。此外,fibroscan测量与APRI值在这组患者,排除这样一种可能性,即前一种方法可能高估了第三tertile纤维化的程度。

表达了手足口病,内皮功能障碍是显著影响肝纤维化的进展以来平均口蹄疫价值观逐步从第一到第三tertile下降。这些结果进一步证实了口蹄疫和fibroscan值之间显著负相关发现。进一步确认这个数据来自于观察手足口病的患者的比例< 5%显著增加从第一到第三tertile组。

我们也计算了风险开发第三tertile内皮功能障碍,相比高出6.9倍的第一tertile。最后,fibroscan值> 11.5 KPa,代表患者的截止第三tertile高度预测的内皮功能障碍。

Masia et al。31日)已经研究了口蹄疫和丙肝病毒感染之间的关系。然而,他们进行评估从HCV-HIV合并感染患者,在肝纤维化的不同阶段,而我们只招收mono-HCV感染病人。他们发现类似的口蹄疫值相比HCV-HIV合并感染艾滋病毒monoinfected病人,而循环粘附分子(CAM),视为间接标记的内皮功能障碍,增加在丙肝病毒的存在31日]。进行的另一项研究探索内皮功能障碍,HCV-HIV合并感染的病人,在肝纤维化的不同阶段,得出的结论是,HCV-HIV合并感染患者有更高水平的凸轮与健康的话题,这些高水平的存在HCV基因型1和先进的纤维化[32]。

我们排除了存在明显的形态学改变血管壁C-IMT值为代表的三组。这个结果与文献数据对比(9- - - - - -12]。然而,缺乏病理C-IMT在肝纤维化的不同阶段我们的人口可以归功于严格的选择标准能够发现一个完全健康的人口根据心血管风险。动脉粥样硬化损伤的患病率越高在慢性丙肝病毒感染患者在其他文学研究可能与其他研究中采用的广泛的入选标准,因此,混杂因素能够产生负面影响的结果之前的研究(9,11,12]。

我们的发现属性丙肝病毒感染致病的作用在动脉粥样硬化的起源过程中通过慢性炎症和肝纤维化的发展与病毒感染有关。然而,似乎炎症引起的系统性过程丙肝病毒本身无法确定形态动脉损伤,虽然能使内皮损伤早期的内在功能。

我们研究的一个限制是由这一事实我们没有评估炎症标记物(如c反应蛋白)和凸轮在我们的病人的剂量。然而,本研究的目的是将口蹄疫和C-IMT肝纤维化阶段。

我们的人口的小样本大小是我们研究的进一步限制。然而,应该考虑我们最初认为380例患有与丙肝慢性肝炎。需要减少的混杂因素使我们采取严格的选择标准,极大地减少了样本容量的人口虽然这让我们摆脱偏见就会有结果。

5。结论

与丙肝慢性肝炎有在动脉粥样硬化过程中的作用,因为它导致内皮功能障碍,患者动脉粥样硬化的早期迹象流程开发免费从其他心血管危险因素。

利益冲突

所有作者声明没有利益冲突。

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