停用维生素K拮抗剂治疗内脏静脉血栓后复发血栓事件:一项多中心回顾性队列研究

抽象

一般建议内脏静脉血栓形成患者至少接受3个月的抗凝治疗。然而，关于血栓复发事件的长期风险的信息很少。本研究的目的是评估SVT患者停用维生素K拮抗剂(VKA)后发生静脉和动脉血栓的风险。我们收集了截至2013年6月，在意大利37家抗凝诊所接受VKA治疗的一组SVT患者的回顾性资料。只有停止VKA并没有接受任何其他抗凝药物的患者被纳入这项研究。随访期间的血栓事件由中央裁决。90例患者包括:33例无源性SVT, 27例继发于短暂危险因素的SVT, 30例永久性危险因素的SVT。在平均1.6年的随访中，有6例静脉血栓和1例动脉血栓形成，发生率为3.3/100病人年(pt-y)。复发率最高的是停用VKA后的第一年(8.2/100'pt-y)和有永久性危险因素的患者(10.2/100'pt-y)。肝硬化显著增加复发风险。 In conclusion, the rate of recurrent vascular complications after SVT is not negligible, at least in some patient subgroups.

1.简介

内脏静脉血栓形成（SVT）涉及一个或多个腹部静脉（门户，肠系膜，脾，肝上和静脉）[1，并具有肠缺血和慢性门脉高压的重大风险。据报道，静脉血栓栓塞(VTE)复发的风险为每100名患者年2.3至3.5人[2,3.]，其中大约一半的这些事件涉及内脏静脉和涉及肢体静脉或肺动脉的另一半。此外，心肌梗死和缺血性中风也是SVT患者和动脉和静脉血栓事件的累积发病率普遍SVT后已估计为5.5每100名患者年[4]。然而，这些数据既包括对治疗的患者和非治疗的患者。

SVT二级预防的最佳持续时间仍有争议。在以往的研究中，血栓前状态(如嗜血栓性异常、骨髓增生性肿瘤或激素治疗)是复发的危险因素，但对于抗凝治疗的作用尚未达成一致[5]。在挑动可逆风险因素的存在（例如，近期手术，口服避孕药，和腹部败血症），目前的指南建议3个月后停止抗凝治疗，对于常用的部位VTE [6]。反之亦然，在持久性风险因素（例如，骨髓增生性肿瘤）或无端SVT的存在，或在患者特别严重的血栓形成（例如，布加综合征），扩展抗凝建议，与出血风险的定期评估[6,7]。

这项研究的目的是在患者的内脏静脉血栓形成的维生素K拮抗剂（VKA）治疗停药后，以评估经常性血栓性事件的风险。

2.材料和方法

2.1。研究人口和成果

这项研究是一个项目的一部分[8，涉及意大利抗凝诊所联合会下属的37个中心(参见附录，提供FCSA中心和合作者的完整参与名单)。请FCSA中心回顾性回顾所有经VKA治疗并到2013年6月在抗凝诊所就诊的客观诊断为SVT(门脉、肠系膜、脾或肝上)的成人患者的病历。为了本次亚研究的目的，我们只纳入了在主要研究结束前停止VKA治疗的患者。排除标准为VKA期间发生的重大出血事件和停用VKA后使用任何其他抗凝药物(如低分子肝素)。接受抗血小板药物治疗的患者符合条件。

在这个开放的队列研究，后续在VKA中断的时间（2000年至2013年5月之间发生的）2013年6月开始，它是第一个血管事件后停止或死亡发生后，在研究结束时（），或者当患者重新开始对抗凝治疗的任何其他原因。

收集SVT诊断时患者的基本特征(人口统计学特征和危险因素)，以及临床发病和受累静脉的信息。SVT被分为继发于短暂危险因素(近期手术、腹腔内感染、激素治疗和腹部创伤)、继发于永久性危险因素(实体癌、骨髓增生性肿瘤、肝硬化和炎症性肠病)或无缘无故。有短暂和永久危险因素的病人被考虑在第二类。使用REDCap电子数据采集软件收集和管理研究数据[9]。

随访期间所有血管并发症均由独立评审委员会进行中央审查，并分为静脉血栓性事件(再通或以前未介入静脉的SVT复发、深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE))或动脉血栓性事件(急性冠状动脉综合征、卒中和短暂性脑缺血发作)。

本研究是在加强观察性研究报告的流行病学(STROBE)声明后报道的[10]。

2.2。统计分析

连续变量以中位数(IQR)报告，分类变量作为计数和百分比。随访时间被认为是“非治疗”，从VKA停止到第一次血管事件或死亡、研究结束(2013年6月)，或患者因其他原因重新开始抗凝治疗。

血管并发症的数量表示为累积发病率和作为发病率，为每100患者 - 年的观察事件的95％置信区间（CI）的数目来计算。Kaplan-Meier曲线被用来估计VKA停药后的血管并发症的累积发生率。

为了确定血管并发症的预测，我们使用落后的逐步消除（与水平进行多变量Cox回归分析包容和排除）。我们从以下变量：年龄，男性，VTE的个人史，静脉血栓栓塞症的家族史，无端的成因，SVT继发于瞬时危险因素，恶性肿瘤（实体癌或MPN），肝硬化，以前VKA治疗的持续时间，以及随访期间使用抗血小板治疗。用变量值多变量分析0.05为有统计学意义。

抗血小板药物对复发性血栓性事件的发生率的潜在影响是专门用一个额外的单变量的Cox回归分析。

所有分析均使用STATA SE 12 (StataCorp LP, College Station, TX, USA)进行。

3.结果

3.1。人口特征

在375例接受VKA治疗的SVT患者中，112例(29.9%)停止了口服抗凝治疗。22名患者被排除在这项研究之外，因为他们随后接受了低分子肝素治疗，从而留下90名患者进行分析。本研究纳入患者的流程图及排除原因见图1。

平均年龄为50岁（IQR 39-62）;患者52.2％为男性。VTE的个人史报道在7.8％左右，而VTE的家族史据报道，8.9％。在27例SVT继发于瞬时危险因素，30例患者是继发于永久性的危险因素，并在33例SVT被列为无端。对于最常见的风险因素详细信息，血栓形成，和其他基线特征的网站报告表1。

所有患者先前接受与华法林抗凝血剂治疗的12.4个月（IQR 7.1-23.8）的中值持续时间，并用62％的治疗范围内的中位时间（IQR 56-75.5）。在规定的INR范围为2.0-3.0的患者93.3％，而较低的范围是在5.6％和更高的1.1％规定。

3.2。随访和血栓事件

总随访离治疗为211.8患者年，中位1.6 (IQR 0.5-3.3)年。随访期间，14例患者(15.6%)接受了一段时间的抗血小板治疗。

中央评审过程后，6个静脉血栓形成事件（3 SVT复发，深静脉血栓症2下肢，及1肾静脉血栓形成）和1个动脉血栓形成事件（急性冠状动脉综合征）被记录在案。对于血栓性事件的详细资料报告表2。随访期间发生血管事件的患者特征总结于表中3.。

血栓事件的累积发生率为7.8％，总发病率为3.3（95％CI 1.6-6.9）每100名患者年。血栓形成事件的发生率是8.2（95％CI 3.7-18.3）每100患者 - 年期间每100此后患者年VKA停止和0.7（95％CI 0.1-5.1）后的第一年（图2)。

值得注意的是，无源性SVT患者的复发率为2.4 (95% CI 0.6-9.6) / 100个患者年，具有永久性危险因素的患者复发率为10.2 (95% CI 4.2-24.4) / 100个患者年，而具有短暂危险因素的患者未发生血栓事件(图)3(一个))。

在多变量分析中，肝硬化成为血栓形成并发症（风险比（HR）7.9的独立预测因子; 95％CI，1.8-35.9;)。肝硬化患者的血管复发发生率为19.1(95%可信区间6.2-59.1)/ 100患者年，非肝硬化患者的血管复发发生率为2.0(95%可信区间0.8-5.4)/ 100患者年(图)3 (b))。

停用VKA后抗血小板药物的使用不影响血管并发症的复发率(HR 2.2;95%置信区间,0.4 - -11.3;)。

四名患者在随访期间死亡，相当于1.9每100名患者年发病率（95％CI 0.7-5.0）。这些死亡的无归因于血栓性事件和死亡的原因是恶性肿瘤（)、脓毒症()及肝硬化()。

所有患者签订的观察期按计划进行，没有任何损失的后续行动。两名患者重VKA超过一个经常性事件等原因，他们只分别占到了他们的休息时间处理。

4。讨论

在这项研究中，我们特别旨在评估SVT患者停止VKA治疗后复发血栓事件的风险。在平均1.6年的随访中，我们发现包括静脉血栓和动脉血栓在内的血管事件的总发生率为每100名患者年3.3(95%可信区间1.6 - 6.9)。大部分血栓事件发生在VKA停药后不久，从VKA悬架到复发的中位时间为0.5年，第一年的发生率为每100名患者年8.2(95%可信区间3.7-18.3)。

我们的研究具体包括不同病因SVT，从而提供在谁停止维生素K拮抗剂比出血并发症等原因患者的总人口经常性血栓性事件的风险的估计。前两个回顾性研究评估复发性动脉和静脉血栓事件的风险，但他们只包括患者的非恶性非肝硬化门静脉血栓形成（PVT）。Spaander等。1年的3％，复发性血栓性事件的报道率，5年8％，10年为24％，与PVT诊断。7年[复发的中位时间11]。尽管抗凝治疗正朝着减少血栓复发（HR 0.2的具有相关联的趋势和)，未提供分治和治疗后的单独发病率[11]。Condat等人报告的总发病率为每100名患者年5.5人，呈持续趋势(第一年为3.4人/ 100名患者年，第二年为6.4人/ 100名患者年，第三年为7.7人/ 100名患者年)[4]。然而，在这项研究中的患者和无抗凝治疗单独税率报告只对结果反复PVT（0.64与1.87每100名患者年，RESP。）4]。

在本项目的第一部分中，我们描述了375名接受VKA治疗的SVT患者，在平均1.98年的随访中，我们报告了每100名患者年血管事件发生率为1.37 (95% CI 0.84-2.23)，包括9起静脉血栓事件和7起动脉血栓事件[8，而不接受治疗的发病率大约高出2.5倍(每100个病人年3.3例)。因此，在我们的队列中，复发率与之前在更多选择的人群中所报道的相似，尽管大多数复发血栓事件发生在VKA停止后不久，这表明停止VKA的SVT患者可能从密切随访中获益。

在我们的研究中另一个有趣的发现是维生素K拮抗剂治疗的前持续时间。我们的研究包括SVT患者，谁被规定与维生素K拮抗剂为一定时间段的选择群。因此，谁被要求停用口服抗凝药，因为大出血的患者被排除，以及与长期VKA规定的患者。与此相反，以常用的部位VTE，其中的大约30％患者进行治疗3个月或更小，3和6个月之间。约50％12，我们队列中半数的SVT患者接受了至少一年的治疗。虽然目前的指南建议对部分SVT患者，特别是有短暂危险因素的患者进行明确的治疗时间，但在实际临床实践中，不寻常部位静脉血栓栓塞的治疗时间通常较长。

识别其中的SVT患者可安全地中止VKA是最重要的。虽然我们的样本量和事件的数量很小，我们发现病人有短暂的危险因素没有发展的后续过程中的任何血栓事件，而发病率适中的无端SVT（2.4每100名患者年，95％CI 0.6-9.6）和高患者的持续性危险因素（10.2每100名患者年，95％CI 4.2-24.4）。特别地，肝硬化用约显影血栓形成事件的风险8倍增加有关。肝硬化患者已被排除在大多数以前的研究在内脏静脉系统血栓形成评估的[4,11，但是最近它们被纳入了特定的试验。Delgado等人在一组55名患有PVT的肝硬化患者中报告，即使在完全再通的患者中，SVT的复发率也很高(38.5%，停用抗凝治疗后平均复发期为1.3个月)[13]。作者认为抗凝治疗应终身维持在肝硬化患者，由于持续的潜在病理生理学机制[13]。Villa等在晚期肝硬化患者中进行了一项随机对照试验，比较了低分子肝素(依诺肝素4000 U日)与不治疗的一级预防[14]。他们发现，依诺肝素是有效预防PVT的发展和肝功能失代偿的发生，无出血并发症的风险增加显著，并建议PVT预防可能比肝硬化患者[SVT治疗危害较小14]。

我们的研究有需要承认的潜在局限性。首先，我们纳入了经过多次抗凝治疗后停止VKA的SVT患者。因此，选择偏差是可能的，我们的发现可能不能推广到整个SVT患者群体或未抗凝的SVT患者。此外，在反映现实临床实践中SVT管理的回顾性队列研究中，是否停止抗凝治疗由主治医师决定。因此，也可能出现指征偏倚的混淆，因为更有可能发生血栓复发的患者并没有终止VKA，因此不包括在内。因出血并发症暂停VKA的患者也被排除在这项研究之外，因为他们可能增加血管事件的风险。

第二，我们队列的小样本量导致了较大的置信区间，并且可能缺乏先前报道的与SVT复发相关的其他危险因素(如激素治疗或骨髓增生性肿瘤)的统计显著相关性。第三，由于我们的研究是回顾性设计的，只在少数患者中检测了其他潜在的血栓危险因素(如JAK2突变)。然而，隶属于意大利抗凝诊所联合会的参与中心有着高标准的护理，并定期收集病人的临床信息。因此，除了基因突变外，没有其他关于危险因素的信息缺失。

我们研究的主要优势在于多中心设计，包括几个意大利抗凝诊所，以及特别关注在停止VKA后未接受治疗的一组SVT患者的非治疗期。

5.结论

SVT后血管事件的复发率，包括动脉和静脉血栓事件，是不容忽视的。在停用VKA后的第一年和有永久性危险因素的患者中，发病率尤其显著。肝硬化与8倍的复发风险显著相关。我们的发现需要在更大的前瞻性研究中得到证实。

附录

下面的调查和抗凝诊所的意大利联合会（FCSA）的中心参加了这项研究（至少一个病人入选）：（一世）达妮埃拉·波利，心脏血管科血栓中心，AOU Careggi，费伦泽。(2)Sophie Testa, Oriana Paoletti，血流与血栓中心，奥斯皮塔里医院，克雷莫纳。(3)瓦雷兹因苏布里亚大学临床和实验医学系，沃特·阿格诺，埃琳娜·兰坎。（ⅳ）小威Rupoli，艾琳费德里奇，露琪亚Canafoglia，血液学，止血和血栓形成中心，AOU Ospedali里尤尼蒂纺织厂翁贝托一世，G.M.司Lancisi，G. Salesi，意大利安科纳。(v)丽塔·桑托罗，血友病中心，止血和血栓形成单位，Azienda与Ospedaliera“PUGLIESE-Ciaccio”，卡坦扎罗。（ⅵ）Teresa Lerede, Anna Maggioni和Anna Falanga, Bergamo Papa Giovanni XXIII医院免疫血液病和输血医学系。(七)安东尼塔皮亚纳，内科，奥斯佩达莱（Ospedale）圣马蒂诺，热那亚。（ⅷ）莫妮卡Carpenedo，血液科和移植单位，AO圣赫拉尔，蒙扎。（ⅸ）Alberto Tosetto，止血与血栓中心，血液科，Bortolo医院，维琴扎，意大利。(x)阿尔贝托Nicolini，内科，Arcispedale新圣玛丽亚，雷焦艾米利亚。(十一)PIERA玛丽亚菲利尼，Dipartimento Emergenza-Urgenza E片区本草ēSpecialistica，AOU帕尔马，帕尔马。(十二)朱丽安娜·马提尼，Spedali由伊朗伊斯兰共和国di Brescia酒店，布雷西亚。(十三)卡特罗·曼乔内，奥斯佩代尔·迪·加拉提娜，加拉提娜。（XIV）劳拉蒂诺，Dipartimento致癌EmatologicoèMEDICINA Specialistica，Azienda与Ospedaliera国立SS。安东尼奥·ê比亚焦é切萨雷萨基，亚历山德里亚。（XV）卡罗BONFANTI，输血医学和血液，卡罗波马医院，曼托瓦系。（XVI）佩鲁贾大学内科的保罗·格雷塞雷。（XVII）西蒙娜佩特里尼，Morandini罗塞拉，实验室服务，因诺琴蒂基金会Ospedaliero基金会Poliambulanza，布雷西亚。（XVIII）露西娅·马里戈，乔瓦尼·南特，老年医院，帕多瓦大学，帕多瓦。（XIX）PIERA Sivera，A.O.O ORDINE Mauriziano，都灵。(xx)萨曼莎帕斯卡，中心出血和血栓性疾病，大学医院，乌迪内。(第二十一章)Giuseppe Malcangi, Cosimo Pietro Ettorre, Trombosi中心，Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico, Bari。（XXII）Cavallero Giobatta, Medicina Interna, Azienda Ospedaliera S. Croce e Carle, Cuneo。(二十三)Pietro Falco，血栓中心，圣马可医院，拉丁。(二十四)露西亚·鲁科，比萨西斯内洛医院血栓中心。（XXV）卡梅洛·帕帕罗，肉学家，奥斯佩代尔·马焦雷，基耶里。（XXVI）欧亨尼奥Bucherini，血管学单位，市民医院，法恩莎。(29)卢西亚诺Suriano，王鸣Crisantemo，SERVIZIO迪ImmunoematologiaēMEDICINA Trasfusionale，奥斯佩达莱（Ospedale）L. Bonomo，安德里亚。(二十八)路易吉RIA，内科，奥斯佩达莱（Ospedale）圣心迪隔宿，加利波利。(制造)安德烈托马，UOC迪PatologiaCLÍNICA，O.C.ARZIGNANO，ARZIGNANO。（XXX）安东尼奥·英萨纳，蒙卡利里S. Croce医院临床病理科。(章)尼洛·扎那塔，法国医疗一司，科内利亚诺总统，科内利亚诺。（XXXII）尼科洛Zammataro，UO二PatologiaCLÍNICA，奥斯佩达莱（Ospedale）民事审判权迪Cuorgne的，Cuorgne的。(三十三)安吉拉·玛丽亚·伊安内，特兰斯福纳医学免疫疾病专家，莫菲塔，莫菲塔。(会)文森佐奥丽安娜，炫酷Emofilia，Azienda与Ospedaliera B.M.莫雷利，雷焦卡拉布里亚。(第45)Mario Piergiulio Pezzo, Trombosi, Ospedale di Suzzara, Suzzara。(38)朱塞佩ISU。血栓中心，临床病理，N.S.系博纳里亚医院，S. Gavino蒙雷阿莱。(37章)莫里吉奥Molinatti，炫酷Trombosi，CLÍNICA切利尼，都灵。

利益冲突

作者有没有相关的冲突有关本文申报。

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