评估瘦素对扑热息痛中毒肝损伤的影响

摘要

背景目的．在大剂量的对乙酰氨基酚摄入的情况下，活性代谢物不能与谷胱甘肽结合，从而通过与胞质蛋白结合诱导细胞坏死。本试验通过组织学和生物化学研究瘦素是否对毒性剂量下扑热息痛引起的肝损伤具有保护作用。材料和方法．本实验选用30只雌性大鼠，分为5组。致扑热息痛中毒组大鼠1h后给予IP瘦素治疗。各组分别为:第1组:对照组，第2组:20例µ3组:2 g/kg对乙酰氨基酚，4组:2 g/kg对乙酰氨基酚+ 10µ5组:2 g/kg对乙酰氨基酚+ 20µ克/公斤瘦素。结果．PARA 2 g/kg组的改善最为显著，而PARA 2 g/kg + LEP 10组的改善最为显著µ克/公斤集团(p< 0.05)。PARA 2 g/kg组的谷胱甘肽(GSH)降低最显著，而PARA 2 g/kg + LEP 10组的改善效果最好µ克/公斤集团(p< 0.05)。结论．扑热息痛中毒引起的肝损害表现为炎症和氧化应激导致的肝细胞破裂。瘦素可以防止这种损害，因为它具有抗氧化和抗炎的功效。

1.介绍

长期以来，人们都知道，大剂量的对乙酰氨基酚会导致肝、肾损害和死亡。虽然肝肾损害的确切机制尚不清楚，但氧化应激是最常见的。对乙酰氨基酚代谢为其毒性反应代谢物n -乙酰-对苯醌亚胺(NAPQI)。在大剂量的对乙酰氨基酚摄入情况下，活性代谢物不能与谷胱甘肽结合，从而通过与胞质蛋白结合诱导细胞坏死[1］．

瘦素是肥胖基因的167个氨基酸激素蛋白产物，被发现后已被彻底研究[2］．瘦素最初被描述为与燃料和能量平衡有关，后来被认为是一种抗肥胖因子，在脂肪细胞释放后对下丘脑产生反馈作用。另一方面，研究结果表明瘦素参与各种生理活动，如新陈代谢的调节、性发育和生殖[3.］．已知瘦素在先天免疫和后天免疫中有重要作用。感染/炎症期间瘦素水平的增加表明它是宿主对炎症反应的一个重要因素。在感染过程中观察到的厌食症，被认为是宿主的急性期反应。细菌/病毒产物也刺激促炎细胞因子(白细胞介素、tnf - α和干扰素)的产生。细胞因子增加脂肪组织中瘦素的表达。微生物产物以及由此产生的细胞因子和瘦素都会减少食物摄入量。因此，特别是TNF-alpha、白细胞介素-1 (IL-1)和IL-6被认为是感染期间发生炎症和厌食症的原因，而瘦素被认为部分介导了这些细胞因子的作用[4］．研究表明，除了各种代谢作用外，瘦素还可能参与调节氧化剂/抗氧化剂的平衡。一些体内和体外试验表明，瘦素缺乏与抗氧化剂缺乏有关。此外，有研究表明，全身给药瘦素可以提高抗氧化功效，这在瘦素基因突变的人和瘦素缺乏的ob/ob小鼠血浆中被认为是不充分的[5］．越来越多的证据强调瘦素的重要性，瘦素是一种激素，在调节动物和人类的体重和食物摄入方面都非常重要[6］．本试验通过组织学和生物化学研究瘦素是否对毒性剂量下扑热息痛引起的肝损伤具有保护作用。

2.材料和方法

本实验选用30只雌性大鼠，分为5组。致扑热息痛中毒组大鼠1h后给予IP瘦素治疗。各组分别为:第1组:对照组，第2组:20例µ3组:2 g/kg对乙酰氨基酚，4组:2 g/kg对乙酰氨基酚+ 10µ5组:2 g/kg对乙酰氨基酚+ 20µ克/公斤瘦素。试验在给予扑热息痛24小时后终止，对动物的组织和血液样本进行生化和组织病理学检查。

2．1．实验动物

本实验使用阿塔图尔克大学实验研究应用中心实验动物实验室提供的白化Wistar大鼠30只，体重195 ~ 205克。大鼠自由喂食和饮水(喂食机构标准大鼠饲料)。实验前，实验动物在实验室的室温(22℃)下分组饲养和喂食。这项研究对伦理规则的遵守得到了“阿塔图尔克大学动物实验地方伦理委员会”的批准。

2．2．药物及化学物质

将2克扑热息痛(Doğa İlaç Hammaddeleri Ticaret Ltd. Şti.)溶于1%羧甲基纤维素(CMC)的PBS(磷酸盐缓冲溶液)中，微热混合。通过IP途径给大鼠注射。

瘦素，l5037 - 1mg (Sigma Aldrich)重组蛋白，表达于大肠杆菌,冻干;用1x PBS溶解10cc。10µ克/公斤,20µg/kg剂量，经IP途径给药。

硫喷妥钠(IE Ulagay)， 50 mg/kg，经IP途径实施安乐死。

2．3.肝组织分析

宏观分析后，将大鼠组织保存在−80°C。每只大鼠取100 mg组织，用Ultra-Turrax在特定的匀浆缓冲液(适当的缓冲液)中匀浆，置于冰上，然后按照相关指示离心。采用高灵敏度Cell Biolabs OxiSelect TBARS Assay Kit (MDA Quantitation) STA-330和Cell Biolabs OxiSelect Total glutathione (GSSG/GSH) Assay Kit STA-312 ELISA试剂盒分别检测各组上清中丙二醛(MDA)和谷胱甘肽(GSH)水平。专门为每个大鼠肝脏设计的相同的大鼠组织。此外，所有数据均以所有肝脏上清液中每mg蛋白质的平均值±标准差表示，用适当的缓冲液均质。

2.3.1。蛋白质的测定

采用商业蛋白标准(Sigma Aldrich, Total protein kit-TP0300-1KT, USA)，采用Lowry法测定蛋白浓度。

2.3.2。血清分析

tnf - α测定:将血液转入含edta的生化管，在+4°C下4000 rpm离心10分钟。样品在−80℃下保存至分析。使用高灵敏度双联ELISA试剂盒(Invitrogen-KRC3011-USA)测定每个样本的tnf - α水平。

２.４.AST和ALT测定

转入含edta生化管的血液在+4°C, 4000rpm离心10分钟。样品保存在−86℃，直至分析。使用高灵敏度双联ELISA试剂盒(USCN Life Science-E90207Ra, E91214Ra(中国))测定每个样本的AST和ALT水平。

2．5．组织学分析

所有组大鼠的肝组织都进行编码，并放入含4%甲醛的瓶子中。它们被保存在浓度不断增加的酒精系列中，然后用二甲苯清洗，然后在烤箱中保存在石蜡珠中。然后将组织包埋在石蜡块中，准备切片。4－µ使用切片机(德国徕卡Dsc)从石蜡块上切下m片，转移到载玻片上，并用苏木精和伊红染色(默克©，德国)。准备调查的切片在装有奥林巴斯BH 40相机的光学显微镜下进行调查，并为所有相关组拍照。

2．6．统计分析

采用SPSS 18.0软件对组织学研究进行统计评估。计算坏死细胞的数值强度。数据以均数±标准差表示。对配对试验组采用单因素方差分析(ANOVA)检验和“Tukey检验”进行统计分析。下面的值被认为是重要的。

生化研究采用SPSS 18.0软件进行统计分析。采用单因素方差分析(ANOVA)检验和事后检验“Duncan”技术对参数数据进行分析。所得值用均数±标准差和低于0.05的值被认为具有统计学意义。

3.结果

3．1.组织学结果

观察实验动物肝小叶实质中肝细胞的结构，对照组肝小叶实质中肝细胞的结构正常;也就是说，这些从中央静脉到周围小叶(注斑块)呈放射状排列的细胞警戒线被记录为正常结构(图)1(一)通过观察位于Remark警戒线之间的正弦波，未发现结构变形(图1)1(一)门脉区血管结构未见异常(图A和B)1(一), B)。

给予扑热息痛后，肝组织出现严重坏死灶(图)1 (b)A).实质中大量肝细胞嗜酸性粒细胞强烈增多，细胞核严重着色，细胞膜不规则。不规则的标记警戒线、扩张的窦道和强烈的红细胞聚集是显著的发现(图1 (b)， A)。此外，检测到中央静脉和门静脉区均存在充血(图1 (b)， A和B)。

对实验动物的肝脏进行检测，发现瘦素对肝脏中扑热息痛毒性有显著的预防作用。在这两个10µG /kg瘦素µg/kg瘦素组，中央静脉肝细胞警戒线在肝实质内的排列相当规则，几乎与对照组相似(图)1 (d)此外，扑热息痛毒性组发生的血管变性和充血几乎完全恢复(图)1 (c)(A和B)，他们在20个样本中稍微明显一些µG /kg瘦素组相对于10µg/kg瘦素组(图1 (d)然而，这种区别并没有超出生理极限。

瘦素组的另一个显著规律是在对照组中观察到的µ克/公斤瘦素。这一组的数据与对照组和服用20毫克的那一组的数据一致µg/kg瘦素(图1 (e)， A和B)。

简单比较一下这10个剂量，我们可以说肝脏的结构更有规律µG /kg瘦素组与20µ克/公斤瘦素组。

如图所示1和图2，与对照组相比，只有扑热息痛组的坏死细胞数量显著增加(）.10组肝组织中坏死细胞的数量µ克/公斤,20µ与扑热息痛组相比，G /kg瘦素显著降低(）.我们发现瘦素10之间有相似之处µ克/公斤()和瘦素20µ克/公斤()组和对照组的坏死细胞数量。对照组是瘦素20µ克/公斤集团()也与对照组相似。

3．2．生化结果

3.2.1之上。AST, ALT和TNF-α测量

如图所示2和图3.对照组:46.54 U/L-88.58 U/L-41.31 pg/mL, LEP 20µPARA 2 g/kg组:196.14 U/L-236.30 U/L-154.88 pg/mL, PARA 2 g/kg + LEP 10µg/kg组:80.75 U/L-117.26 U/L-43.25 pg/mL, PARA 2 g/kg + LEP 20µg/kg组:122.83 U/L-176.86 U/L-50.75 pg/mL。

回顾结果，PARA 2 g/kg组的改善最为显著，而治疗组中改善最好的是PARA 2 g/kg + LEP 10µ克/公斤集团(）.

3.2.2。谷胱甘肽和丙二醛的测定

如图所示3.和图4，各实验组肝组织中GSH、MDA含量分别为:对照组，3.84 ~ 1.37 nmol/mg;地蜡20µG /kg组，3.33 ~ 1.29 nmol/mg;PARA 2 g/kg组，1.74-4.04 nmol/mg;PARA 2 g/kg + LEP 10µG /kg组，3.35 ~ 1.40 nmol/mg;PARA 2 g/kg + LEP 20µG /kg组，2.81 ~ 1.91 nmol/mg。

PARA 2 g/kg组GSH降低最显著，而PARA 2 g/kg + LEP 10组GSH改善最好µ克/公斤集团(）.PARA 2 g/kg组MDA水平显著升高，但以PARA 2 g/kg + LEP 10组改善效果最好µG /kg组(）.

4.讨论

尽管有大量关于扑热息痛毒性的试验，但肝细胞损伤的机制尚未阐明。根据普遍接受的观点，这种损伤过程始于扑热息痛被代谢为其活性代谢物NAPQI。这种代谢物首先耗尽谷胱甘肽，因为它在血液中增加，然后与各种细胞蛋白质结合，其中也包括线粒体蛋白质。在这个过程中，线粒体呼吸的抑制，三磷酸腺苷(ATP)的消耗和线粒体氧化应激可能发生。ATP消耗导致肝细胞和窦状内皮细胞的嗜酸性坏死[7］．

天门冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶是肝脏的细胞内酶，是最可靠的两个参数，在肝细胞损伤或坏死时增加[8］．在我们的试验中，我们在24小时后对实验动物的血液样本进行测量，发现诱导毒性组的AST和ALT值增加了3到4倍。这些结果与其他试验的结果一致[9- - - - - -12］．与诱导毒性组相比，接受瘦素组的AST和ALT值明显较低。这一发现表明，瘦素可以在酶作用下保护肝脏免受扑热息痛毒性所造成的损害。

脂质过氧化是对乙酰氨基酚相关肝损伤最重要的机制之一，是继发于氧化应激导致的氧自由基。脂质过氧化是自由基对多种不饱和脂肪酸作用的结果。F是脂质过氧化的最终产物，是一种标记物，常用来表示脂质过氧化。暴露于氧化应激后，组织中MDA水平升高。这表明血浆MDA水平可以作为氧化应激的生物标志物[13］．对乙酰氨基酚毒性组肝组织MDA值升高，与近期相关试验结果一致[14- - - - - -16］．在我们的试验中，我们发现瘦素可以预防氧化应激的增加。在我们的试验中，我们还观察到，用瘦素治疗的大鼠的血丙二醛水平没有显著增加。与其他试验的结果一致，这一发现表明，瘦素能够防御扑热氨醇相关的氧化应激，并防止脂质过氧化，因此可以有效地维持细胞膜的完整性[17- - - - - -19］．

谷胱甘肽是最重要的抗氧化剂之一，它参与细胞保护对抗氧化应激。谷胱甘肽以还原和氧化的形式存在。还原性谷胱甘肽能够给不稳定分子，如活性氧产物，还原等价物。保护作用通过这个机制发生。在细胞谷胱甘肽水平和谷胱甘肽合成能力降低的情况下，细胞容易受到氧化应激的影响。在毒性剂量的扑热息痛中，NAPQI作为氧化应激的中介物，导致谷胱甘肽水平降低，从而造成肝脏损伤[20.］．在我们的试验中，观察到扑热息痛引起的肝毒性降低了组织谷胱甘肽的值[21- - - - - -23］．在我们的试验中，我们发现，在瘦素治疗组中，GSH值的降低在统计学上显著避免了。这一发现支持瘦素在扑热息痛中毒时对发生在肝细胞中的氧化应激提供保护，它具有抗氧化能力并减少细胞损伤。

在扑热氨毒性继发肝坏死的情况下，血清细胞因子，特别是tnf - α和氧化应激被最近的试验显示参与[24，25］．tnf -是一种促炎细胞因子，主要由肝脏中的巨噬细胞产生。它是全身毒性和肝损伤的主要介质。已知tnf -在多种形式的肝脏损伤中具有重要作用，包括缺血、再灌注和暴发性肝衰竭。除了启动侵略性炎症过程和进一步恶化细胞损伤，它还作为一个中央调节器，刺激凋亡和细胞增殖，并有助于组织修复[26］．在我们的试验中，观察到接受扑热息痛组的tnf - α水平比其他组增加了4倍。这表明，由于扑热息痛毒性作用，tnf -显著增加[16，27，28］．我们的试验结果与文献试验相符，文献试验表明瘦素具有消炎功效[29，30.因为瘦素组的肿瘤坏死因子水平有了显著改善。这证明了tnf - α的促炎作用可以被瘦素所阻止，瘦素明显参与肝脏损伤，外源性瘦素具有抗炎作用。

扑热息痛毒性引起的肝损伤不仅引起酶的改变，而且引起组织学的改变。使用毒性剂量的扑热息痛可导致小叶中央坏死[31］．此外，在超治疗剂量下，慢性给药与肝脏中不同程度的小叶中央坏死有关，这取决于时间和损害扩散到肝小叶的其他区域[32］．在我们的试验中，与使用扑热息痛进行的其他试验一致，观察到强烈的坏死灶。特别是实质中大量肝细胞胞浆中嗜酸性粒细胞强烈增多，细胞核严重染色质增厚，细胞膜不规则。不规则的标记警戒线，扩张的血窦，强烈的红细胞聚集是显著的发现。此外，在观察到的其他病理改变中还包括中央静脉和门静脉区血管结构充血[11，12，21，33- - - - - -35］．回顾治疗组，观察到瘦素能显著防止对乙酰氨基酚在肝脏中的毒性。在这两个10µG /kg瘦素µG /kg瘦素组，中央静脉肝细胞警戒线在肝实质内排列规则，与对照组基本相同。另外，对乙酰氨基酚组的肝细胞观察较近，未检测到坏死细胞;肝细胞排列正常。在对乙酰氨基酚中毒组发生的血管退化和充血几乎完全恢复，但在20组中稍微明显一些µG /kg瘦素组相对于10µ克/公斤瘦素组。然而，这种差异并没有达到超出生理极限的水平。我们的研究结果与上述试验中使用的物质对扑热息痛毒性具有保护作用的结果相似，这表明瘦素对扑热息痛中毒引起的肝损伤具有组织学保护作用。

在我们的试验中，我们在10µ克/公斤,20µ克/公斤剂量。10组的组织学和生化改善水平较高µG /kg瘦素组与20µG /kg瘦素提示该剂量可能为本适应症瘦素的治疗剂量，20µG /kg瘦素剂量与治疗上剂量一致。

总之，扑热息痛中毒引起的肝损伤表现为炎症和氧化应激导致的肝细胞破裂。瘦素可以防止这种损害，因为它具有抗氧化和抗炎的功效。然而，在这个问题上还需要进行进一步的试验。

利益冲突

作者声明不存在利益冲突。

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