目前胃食管返流疾病的药理管理

文摘

胃食管反流病(GERD),常见疾病有麻烦的症状的胃内容物返流到食道,引起对生活质量的负面影响。各种药物已经用于治疗GERD,和酸抑制疗法是治疗GERD的支柱。虽然质子泵抑制剂是最有效的酸抑制剂和食管炎的治疗提供了良好的疗效,症状缓解,大约三分之一的GERD患者仍有持续的症状标准剂量反应PPI较差。抗酸药、海藻酸、组胺2型受体拮抗剂,prokinetic代理通常用作附加疗法PPI在临床实践中。开发新型治疗药物都集中在GERD的潜在机制,如瞬态下食道括约肌松弛,蠕动障碍、粘膜保护和食管过敏症。新配方的PPI的行动更快和更长的持续时间和potassium-competitive酸阻滞剂,新酸抑制剂,临床试验也被调查。在这次审查中,我们总结当前和治疗制剂治疗GERD发展。

1。介绍

胃食管反流病(GERD)是一种常见的胃肠障碍在普通人群中,和全球范围内的发病率正在增加1]。根据《蒙特利尔定义,GERD回流时诊断胃内容引起麻烦的症状和/或并发症(2),它在美国是最常见的胃肠道疾病门诊诊断(3]。回流的胃造成胃灼热和返流症状,GERD的基本症状,和其他症状,如胸痛、哮喘、声音沙哑,和睡眠障碍,也视为非典型或食管外症状GERD (4]。麻烦GERD症状对健康相关的生活质量有不利影响(HRQL) [5),和更频繁的患者或更严重的症状HRQL较低,工作效率和睡眠质量5,6]。慢性食管腺癌的回流也是一个重要的风险因素(7]。

GERD有很多因素,包括瞬态下食管括约肌松弛(TLESR),降低LES压力,损害食管粘膜防御,可怜的食管间隙,内脏过敏,食管裂孔疝,胃排空延迟,TLESRs回流形成的主要机制(8]。肥胖是一个独立的危险因素的发展GERD及其并发症,也涉及包括腐蚀性食管炎,巴雷特食管,食管腺癌(9,10]。酸袋是一种短的无缓冲的餐后高酸性的胃液。发现酸口袋已经有助于理解餐后胃酸倒流和影响管理策略(11,12]。腐蚀性食管炎和nonerosive返流性疾病(书呆子)都包含在GERD,以及它们之间的区别在于是否检测到内镜粘膜损害。书呆子的患者增加了敏感性弱酸性或nonacid回流和外周及中枢敏化异常导致这些患者的症状(13]。

酸抑制治疗GERD的支柱和质子泵抑制剂(ppi)在这方面是最有效的药物。尽管使用质子泵抑制剂治疗GERD的首选,仍然大约三分之一的GERD患者未能响应标准剂量PPI症状,部分或完全(14,15]。耐火材料GERD,定义为反流症状完全或不完全响应PPI治疗,在临床实践中已成为一个重要的问题。治疗方案,如组胺2型受体拮抗剂(H2RA) TLESR还原剂,prokinetic代理,和海藻酸盐,可以被认为是一个附加PPI治疗有症状的患者在服用PPI。新的药物和其他治疗GERD的策略定位机制,除了酸抑制,患者也正在开发不完全对PPI的回应。在这篇综述中,我们总结当前和发展治疗治疗GERD的选项:抗酸药藻酸盐硫糖铝酸抑制剂组胺2型受体拮抗剂质子泵抑制剂Potassium-competitive酸阻滞剂TLESR还原剂 受体激动剂受体拮抗剂Prokinetic代理胃复安DomperidoneTegaserodMosaprideItoprideRikkunshito疼痛调节器三环类抗抑郁药曲唑酮选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂Serotonin-norepinephrine再摄取抑制剂茶碱。

2。治疗专注于抗酸药和藻酸盐

2.1。抗酸药

之前H2RA开发、制酸剂被广泛用作初始治疗返流患者的症状。抗酸药化合物包含不同的组合,如碳酸钙、碳酸氢钠、铝和氢氧化镁。他们提供快速但短期症状缓解由缓冲胃酸。制酸剂是一个方便的非处方治疗GERD,但只有四分之一的病人有抗酸剂使用后症状缓解。然而,这些药物在治疗没有疗效腐蚀性食管炎(16]。

2.2。藻酸盐

藻朊酸盐阴离子多糖自然发生的褐藻,有独特的属性不同于传统的制酸剂。海藻酸和碳酸氢盐,通常包含在alginate-based配方,与胃酸形成泡沫凝胶,这个泡沫凝胶,如大量漂浮在胃内容物的表面,产生一个相对pH-neutral障碍(17]。Alginate-antacid配方可以减少餐后由中和胃内容物的酸度和症状,更重要的是,通过形成的凝胶状障碍取代esophagogastric结的“酸口袋”,保护食管粘膜(18]。抗酸药、alginate-based配方演示立即开始1小时的政府内部的影响,速度比PPI和H2RA19]。此外,alginate-based配方有较长的持续时间(17)和更高的功效比传统抗酸药缓解反胃症状,甚至在书呆子患者(20.]。患者症状救济机制的书呆子海藻酸可能是有关保护食管粘膜的完整性(21]。海藻酸的其他潜在作用在GERD患者减少nonacid回流的损害,如胃蛋白酶和胆汁酸(22]。温和的GERD患者随机双盲double-dummy试验表明,alginate-based配方,Gaviscon (毫升/天),是一系列奥美拉唑(20毫克/天)在实现24小时heartburn-free时期(23]。尽管在治疗腐蚀性食管炎(海藻酸更受益24),它可以被视为一种或附加治疗GERD患者症状缓解耐火PPI (25]。

3所示。治疗集中在粘膜的保护

3.1。硫糖铝

硫糖铝、复杂的蔗糖盐硫酸盐和氢氧化铝,导致粘膜保护由几个不同的动作。它提供了一个物理屏障阻止扩散的酸,胃蛋白酶和胆汁酸食管粘膜和减弱酸和碱的腐蚀损伤。硫糖铝的潜在好处包括粘膜修复和溃疡愈合26]。硫糖铝显示其疗效改善回流反流性食管炎患者的症状和书呆子的病人27,28]。抗酸药和海藻酸,硫糖铝腐蚀性食管炎的治疗作用有限,通常被视为附加治疗GERD治疗。低产妇不良事件和无致畸性,硫糖铝对孕妇来说是安全的药品有返流症状(29日]。

4所示。治疗集中于酸抑制

4.1。组胺2型受体拮抗剂(H2RA)

质子泵抑制剂的发展之前,H2RAs是第一个acid-suppressive代理和有更好的疗效比抗酸药治疗腐蚀性食管炎和缓解反胃的症状。H2RA减少胃酸以及胃酸量的竞争性抑制组胺H2受体和降低胃蛋白酶的分泌。然而,严重腐蚀性食管炎患者治疗反应差H2RA,和大多数GERD患者只有改善,但不能消除,回流H2RA使用后症状。H2RAs治疗腐蚀性食管炎也有其局限性,比如他们的行动持续时间相对较短(质子泵抑制剂)相比,发展的宽容,和不完整的抑制胃酸分泌,以应对一顿饭(30.]。在荟萃分析中,H2RAs质子泵抑制剂效果低于治疗腐蚀性食管炎和重温心痛31日,32]。

尽管H2RAs并不那么有效PPI在酸抑制,H2RAs的潜在影响夜间胃酸分泌histamine-driven激增使H2RAs附加治疗患者夜间症状等PPI治疗夜间酸突破(NAB)。NAB被定义为一个胃pH < 4一夜之间一段时间大于1小时在每天PPI治疗和患者发生在超过70%的病人在PPI治疗(33]。除了每天的夜间H2RA PPI可以减少的百分比NAB,导致夜间反流症状的改善和持续有效性在短期和长期使用(34,35]。不同H2RA代理之间没有显著差异,抑制胃酸和不同H2RAs被认为有同等效力。目前,H2RAs仍然是受欢迎的非处方药物,广泛用于控制GERD症状,因为他们迅速开始行动36]。

4.2。质子泵抑制剂(PPI)

PPI块胃腺苷三磷酸酶(atp酶)通过共价结合半胱氨酸残基的质子泵抑制胃酸分泌,是如今最有效的一种酸抑制剂。抑制腺苷三磷酸酶H2R的比对抗更有效抑制胃酸分泌,因为腺苷三磷酸酶是酸分泌的最后一步。几个试验和评论表明,质子泵抑制剂更有效的治疗腐蚀性食管炎,症状比H2RAs救援[31日,37- - - - - -39]。百分之八十三的GERD症状患者和78%的腐蚀性食管炎患者有PPI治疗反应40]。许多研究评估不同质子泵抑制剂之间的功效和优势(用兰索拉唑唑,pantoprazole,和雷),结果是不一致的41,42]。

尽管PPI最成功的酸抑制剂治疗GERD, PPI治疗期间仍然存在不满意的结果。百分之五十九的GERD患者长期PPI治疗仍有持续返流症状(43]。约有三分之一的患者未能充分应对PPI治疗,不同组的盖德,像腐蚀性食管炎,书呆子,巴雷特食管,PPI有不同的响应率。书呆子患者证明反应率最低的PPI,和PPI书呆子患者症状缓解率只有50 - 60% (43]。PPI失败的定义是有争议的,耐火GERD是一个术语,用来描述不完整的食管治疗和/或不满意完整疗程PPI治疗后症状反应。PPI治疗的失败的机制是复杂和多因子的44,45]:Non-reflux-related原因食管蠕动障碍,如失弛缓性,硬皮病其他食管炎,如嗜酸性,药丸,感染功能性胃灼热或功能胸痛Reflux-related原因合规快速PPI代谢(CYP2C19多态性)夜间酸突破胃酸hypersecretory州,像卓——艾氏综合症解剖异常,如大型食管裂孔疝胃排空延迟弱酸性的回流Duodenogastroesophageal(胆汁)回流损害食管粘膜的完整性食管过敏心理疾病,如抑郁,焦虑,生活压力伴随的胃肠功能障碍。

pantoprazole,用兰索拉唑传统的质子泵抑制剂(奥美拉唑,雷,和唑)有相对缓慢的行动,并提供24小时不足抑制胃酸的每日一剂量的政权。新型质子泵抑制剂已被设计用来改善PPI功效的优势迅速开始行动,extended-released简介和较长的半衰期。

Tenatoprazole小说PPI指的是imidazopyridine环的苯并咪唑啉发现其他质子泵抑制剂。Tenatoprazole半衰期长等离子体与其他质子泵抑制剂相比,提供长时间的酸抑制和更短的夜间酸突破(46,47]。尽管tenatoprazole的血浆半衰期大约七倍的时间比其他质子泵抑制剂,tenatoprazole被认为是一个好的选择PPI无效的患者每日一次PPI治疗(48]。然而,真正的功效tenatoprazole GERD患者需要进一步调查,因为大多数临床试验在健康志愿者中执行。另一方面,dexlansoprazole先生是一个修改版本制定dexlansoprazole和有一个独特的双重延缓释放配方,这导致了双峰time-concentration概要文件而不是单一峰值与传统的质子泵抑制剂。双重延缓释放技术,由两种类型的颗粒包含Dexlansoprazole胶囊先生提供了两种不同的药物释放时间在小肠,延伸血浆药物浓度和延长治疗时间49]。在之前的评论,dexlansoprazole先生展示了其更大的作用在腐蚀性食管炎的治疗,维护食管炎的治疗和缓解症状书呆子患者相比传统delay-released (DR) PPI (50,51]。然而,的治疗潜力dexlansoprazole奥耐火GERD患者需要进一步评估。先生的其他潜在好处dexlansoprazole用于GERD患者包括大剂量灵活性不考虑食物,有效控制夜间胃灼热和GERD-related睡眠障碍,和更少的药物之间的相互作用与氯吡格雷与奥美拉唑唑或(52- - - - - -54]。单盲、多中心研究了病人服用每天PPI每日一次的心痛控制效果评估dexlansoprazole先生作为降压治疗每天PPI 30毫克。这个试验表明,心痛依然控制在88%的患者降压后每天换一次dexlansoprazole先生30毫克。然而,这项研究并没有比较疗效之间的每日一次dexlansoprazole先生和每日一次传统PPI降压治疗这个病人组(55]。

传统的质子泵抑制剂PPI因为它们acid-labile博士和需要肠溶衣防止胃的退化,导致相对缓慢的药理作用。传统的质子泵抑制剂需要几个剂量达到足够的酸抑制但未能实现足够的24小时酸抑制,使夜间酸突破。PPI博士与速释(IR)奥美拉唑是nonenteric-coated奥美拉唑的配方结合碳酸氢钠,从被胃酸降解保护奥美拉唑,特点是快速的质子泵抑制剂与博士相比antisecretory行动。基于管理时间,红外奥美拉唑提供深刻的控制餐后和夜间胃内的酸度。红外奥美拉唑的快速行动是不会受到伴随抗酸剂和食品、变弱有效性的传统PPI酸抑制(博士56]。GERD患者夜间症状进行的一项随机研究表明,睡觉前提供的红外奥美拉唑剂量显著更快的夜间胃pH值的控制和减少夜间酸相比用兰索拉唑唑和突破。红外奥美拉唑也提供了更好的夜间胃酸控制用兰索拉唑比唑和类似的功效,建议速奥美拉唑治疗夜间胃灼热(可能是有用的57]。红外奥美拉唑还提供了足够的控制白天胃的酸度与传统的质子泵抑制剂。豪顿等人进行24小时胃内的酸度在GERD患者每日一次红外奥美拉唑,发现早晨剂量的红外奥美拉唑达到更好的控制用兰索拉唑的24小时胃内的酸度和pantoprazole58]。缓冲唑是另一个红外配方和组成的口服制剂是一种内在的核心nonenteric-coated唑。缓冲唑实现更快的控制胃内的酸度和更高的24小时胃内的pH值中位数与pantoprazole在健康的志愿者59]。缓冲的优点唑用于GERD患者需要进一步评估。

延长释放(ER)雷博士旨在提供初始酸抑制类似PPI和维护长期PPI的等离子体接触,实现足够的酸抑制的24小时时间。所以每一个ER雷配方包含一个雷博士肠衣平板和多个雷pulsatile-release平板电脑,与长期的药效学效应由释放雷分别在小肠和结肠。在健康的志愿者进行的一项研究显示,每天换一次ER雷证明大大延长胃酸抑制(平均的时间百分比与胃pH > 4)在24小时内与唑40毫克和标准雷博士20毫克,和配方含有50毫克ER雷显示最好的药效学资料与其他剂量(60]。ER雷50毫克每天一次一样有效唑40毫克每天一次在治疗严重腐蚀性食管炎和胃灼热分辨率两个研究相结合的分析方法,和亚组分析显示一个更好的愈合率严重的食管炎一个ER雷集团(61年]。

VECAM结合PPI和琥珀酸(一种酸泵激活五肽胃泌素acid-stimulating活动一样),meal-independent antisecretory效果。共同服用PPI的琥珀酸导致增强PPI在动物模型的影响。每日一次的最近的一项研究,评估疗效VECAM和奥美拉唑在健康志愿者显示VECAM更好保持胃内的pH值> 4在夜间比奥美拉唑20毫克,这可能提供了一个治疗获得夜间症状控制(62年]。

长期使用PPI的维持治疗引起人们关注的PPI的长期安全使用。一些研究显示,PPI使用可能与骨质疏松性骨折,肠道感染,肺炎,良性胃底腺息肉,吸收不良的钙、镁、维生素B12和铁,降低氯吡格雷的疗效。然而,大多数的这些结果来自于流行病学病例对照研究,观察和许多混杂因素可能导致这些关联。迄今为止,严重的副作用的证据从长期PPI差,使用质子泵抑制剂和绝对并发症的风险由低(63年,64年]。

4.3。Potassium-Competitive酸阻滞剂(P-CAB)

Potassium-competitive酸阻滞剂(P-CABs)是另一个类的发展在过去的几年里酸抑制剂,抑制质子泵比质子泵抑制剂通过不同的机制。与绑定的potassium-binding质子泵,P-CABs可逆地抑制胃atp酶,不需要acidactivation,这意味着他们是mealtimeindependent与质子泵抑制剂。P-CAB很快被吸收并提供快速而深刻的酸抑制快速实现血浆浓度峰值。等P-CABs revaprazan (YH1885) soraprazan,和AZD0865评估在动物模型和健康的志愿者,和这些结果表明这群酸抑制的药物起效更快,可以提供更大的酸抑制比传统的质子泵抑制剂(65年- - - - - -67年]。然而,最初的临床试验AZD0865没有显示更好的结果比传统PPI在GERD治疗。腐蚀性食管炎的治疗,AZD0865每天一次只提供类似的功效唑40毫克每天一次在治疗和控制腐蚀性食管炎的症状68年]。AZD0865在另一个临床试验和拉唑治疗患者的书呆子,AZD0865也未能证明患者胃灼热控制比唑书呆子(69年]。肝毒性也观察到在几个P-CABs在药物开发的早期阶段。

tak - 438是一种新型的P-CAB最近开发,较慢的离解率比其他P-CABs质子泵的pKa更高。在动物实验中,tak - 438显示出更有效、更持久的antisecretory用兰索拉唑效果比和其他P-CABs [70年- - - - - -72年]。

5。治疗关注TLESR

TLESRs被定义为自发的时期,同时放松下食管括约肌和脚的隔膜。回流的胃内容物在TLESRs会引起反胃症状,和TLESRs所有类型的胃食管返流的主要机制,包括酸和nonacid回流集(73年]。TLESRs主要由胃膨胀通过vagovagal反射由激活的机械心脏的胃(74年]。一些药物,包括一氧化氮合酶抑制剂,大麻素受体激动剂(CB1受体受体激动剂)、缩胆囊素受体1 (CCK1)拮抗剂,γ酸B型氨基丁酸(GABA)_B5)受体受体激动剂,metabotropic谷氨酸受体(受体)拮抗剂,已经发展为TLESR还原剂。然而,这些化合物的一些没有提供相关的临床效果,并演示了在临床试验中不良药物的副作用。目前,只有GABA_B受体受体激动剂受体拮抗剂已达到临床使用的阶段,是最有前途的代理人TLESR减少(75年]。

5.1。伽马氨基丁酸_B受体受体激动剂

伽马氨基丁酸_B受体位于许多网站在中枢和周围神经系统。GABA,作为主要的抑制性神经递质在中枢神经系统,控制TLESRS伽马氨基丁酸_B迷走神经的神经受体表达LES-projecting神经元和细胞核的subnucleus凹道solitarius。除了从中央核效应,外围伽马氨基丁酸_B受体对胃迷走神经也有抑制作用的机械和胃distention-related TLESRs [76年]。

巴氯芬,通常用于痉挛状态的管理,是一个典型的GABA_B受体激动剂,并在控制影响TLESRs,最初在动物和人类健康研究(77年,78年]。GERD患者,巴氯芬显著减少反流事件的数量和返流症状减少的发生率TLESRs [79年- - - - - -81年]。巴氯芬的影响也出现在患者食管裂孔疝(79年]。除了控制胃酸倒流,巴氯芬也有抑制作用nonacid和十二指肠回流以及相关症状,表明巴氯芬的潜在作用附加治疗GERD(耐火材料的管理82年,83年]。在最近的研究中,巴氯芬也有效地衰减GERD的食管外症状。夜间烧心患者的研究显示,巴氯芬在睡眠中减少反流事件的数量,显著提高睡眠质量84年]。病例系列研究招收三难治性慢性咳嗽患者由于GERD和nonrsponsive PPI,巴氯芬20毫克每天三次给代替domperidone 2-4-week课程后,咳嗽是解决巴氯芬在所有的病人85年]。尽管巴氯芬是一种很有前途的GABA的代理_B受体激动剂在GERD的管理,巴氯芬的常规用法在临床实践中是有限的,因为可怜的耐受性由于中枢神经系统相关的副作用,如无力,嗜睡,困惑、头晕、头痛、和颤抖。为了克服这些限制,其他伽马氨基丁酸_B受体激动剂,如arbaclofen placarbil或lesogaberan开发提高耐受性。

Arbaclofen placarbil是一个积极运输前体药物的活性R-isomer巴氯芬,有效地吸收在小肠和结肠,它允许它开发的持续释放配方。Arbaclofen placarbil剂量较低频率和更稳定的血浆浓度与巴氯芬相比提高安全性(86年]。一项研究评估arbaclofen placarbil作为单一疗法44 GERD患者证明arbaclofen placarbil 60毫克每天一次显著减少回流的数量集的数量和reflux-associated心痛事件与安慰剂比较的12个小时。Arbaclofen placarbil还提供了一个良好的耐受性和安全性在这项研究[87年]。然而,arbaclofen placarbil并不优于安慰剂缓解胃灼热在随后的随机、双盲、placebocontrolled试验156 GERD患者88年]。最近,没有进一步研究arbaclofen placarbil GERD的报道,和这个代理似乎停止了进一步发展。

Lesogaberan,伽马氨基丁酸_B受体激动剂不穿过血脑屏障,主要作用于外围伽马氨基丁酸_B受体,旨在克服巴氯芬的副作用。在健康的志愿者,lesogaberan显著减少的数量TLESRs和36%的胃酸倒流集大约44%与安慰剂相比,增加LES压力39% (89年]。这些影响也发现返流症状患者尽管PPI治疗和lesogaberan耐受性良好(90年]。基于上述成功的结果,lesogaberan评估作为一个附加PPI治疗持续GERD症状患者尽管接受PPI治疗在以下两个双盲,安慰剂对照、随机研究。阶段活动花絮研究共有244名随机患者,232成人患者(114 lesogaberan -和118年接受安慰剂)收到lesogaberan(65毫克每日两次)或安慰剂除了PPI治疗4周的时间和效果进行了分析。lesogaberan治疗,与安慰剂相比,导致反应者的比例从8%增加到16%,增加的比例从23%到37%无症状天胃灼热和在返流(从25%到38%91年]。IIb阶段研究最近的一项研究在661年进行了部分响应PPI治疗,患者和持续GERD症状表明lesogaberan剂量240毫克每日两次发现除了PPI达到统计上显著的响应与安慰剂相比(26.2%比17.9%,)。指出在这个研究的主要副作用是可逆的丙氨酸转氨酶水平升高(1.1%)(92年]。上述研究证明lesogaberan相对温和的治疗效果,但这是lesogaberan不足被认为是难治性胃食管反流病的治疗选择。进一步发展这种化合物是终止。

5.2。受体拮抗剂

谷氨酸是主要的神经递质参与信号从内脏和躯体主要传入中枢神经系统。外围地坐落mGluR5受体TLESRs控制有关的,由最初的动物研究指出,受体拮抗剂视为潜在治疗GERD患者(93年]。

ADX10059是一个强大的选择性负变构调制器mGluR5和最广泛的受体拮抗剂的研究。在第一个概念验证研究中,两组12 GERD患者证明ADX10059每日三次,每次250毫克显著降低食管酸暴露和返流症状发作,welltolerated [94年]。修改后的版本(MR)制定ADX10059被测试在健康的志愿者,和ADX10059先生125毫克每日两次显著降低餐后弱酸性反流事件和食管酸暴露(95年]。在大型随机临床试验GERD患者103名,ADX10059 120毫克每日两次作为单药治疗2周显著增加GORD heartburn-free天无症状天,抗酸剂的使用,减少和改善症状总分与安慰剂比较。ADX10059耐受性良好,在这项研究中常见的不良事件是轻度到中度头晕和眩晕(96年]。尽管这些短期良好的安全性和耐受性试验,进一步发展ADX10059已停止,因为高发病率的不利影响肝的大型多中心试验ADX10059在偏头痛患者。

AZD2066是一种新型的选择性、非竞争性拮抗剂受体,在健康的志愿者进行研究。在随机交叉研究中,AZD2066显著降低TLESRs和回流集在健康志愿者和可接受的安全性和耐受性方面更好(97年]。的功效AZD2066 GERD的管理需要进一步调查。

6。治疗胃食管蠕动

胃食管蠕动功能是一个重要因素影响GERD的病理生理学和无序胃食管蠕动包括LES压力,减少无效食管蠕动,胃排空延迟98年]。Prokinetic代理是一个异构类化合物作用于不同的受体,包括5 -羟色胺₄(5 -₄)受体受体激动剂,多巴胺₂(D₂)受体拮抗剂,胃动素和胃促生长素受体受体激动剂,这些化合物提出了提高GERD症状提高食管蠕动,胃排空。然而,prokinetic代理通常不是高度选择性和提供非目标效应,导致争议的疗效和副作用。胃复安(D₂拮抗剂),domperidone(多巴胺拮抗剂)cisapride (5₄受体激动剂)和tegaserod (5₄受体激动剂)通常用于GERD患者在过去,但常规使用这些代理不是指南建议,因为有限的福利和副作用高(40]。红霉素和abt - 229是胃动素受体受体激动剂,提出了加速胃排空,增加LES压力,和还没有经常用作prokinetics GERD是因为一些局限性[99年]。Prokinetic代理通常用于结合酸抑制代理作为一个辅助,而不是唯一的治疗GERD。

6.1。Mosapride和Itopride

的prokinetic Mosapride选择性5 -₄受体激动剂和弱5₃受体拮抗剂行动,有效地减少了食道胃酸倒流的改善食管蠕动,胃排空。此外,mosapride耐受性良好,没有严重不良事件报告(One hundred.]。Mosapride不如PPI有效作为单药治疗GERD的管理,通常用作PPI治疗的一个附属物。共同服用mosapride有利影响的药物动力学的PPI加速PPI的吸收和增加最大血浆浓度和time-plasma浓度曲线下的面积和联合治疗mosapride和PPI迅速增加胃内的pH值超过单独使用PPI (101年,102年]。然而,mosapride附加疗法PPI腐蚀性食管炎患者未能提供更好的比安慰剂的症状的缓解作用,和额外的好处mosapride只可能出现在患者严重症状(103年]。双盲,placebocontrolled研究mosapride书呆子患者证明增加mosapride PPI并不比安慰剂更有效改善反胃症状(104年]。在另一项研究调查的功效mosapride附加在PPI-resistant书呆子奥美拉唑治疗患者,发现改善反胃症状和胃排空延迟患者的胃排空(105年]。最近的一项小型研究表明,添加mosapride唑提高GERD患者食管蠕动功能,但治疗反应不是不同mosapride和安慰剂组。此外,在相同的研究中,更好的反应似乎发现消化不良患者比那些没有消化不良(106年]。Mosapride可能提供额外的好处附加治疗一些特殊群体如运动性障碍,而不是一般人。

Itopride,维₂拮抗剂和抗胆碱酯酶活性,加速胃排空通过antidopaminergic和antiacetylcholinesterase行动。它通常用于治疗功能性消化不良患者和有很好的功效在餐后饱腹感和饱腹感。飞行员在26 GERD症状的患者进行的研究表明,itopride 100毫克每天三次提高GERD症状和减少食管酸暴露,和没有严重不良事件被注意到107年]。然而,最近的机械的研究表明itopride对胃排空无显著影响,食管蠕动功能,LES压力。治疗的好处itopride brain-gut相关性,可能来自影响内脏过敏,胃住宿、distension-induced适应,TLESRs [108年,109年]。Itopride咽喉逆流症患者也被用于作为附加疗法PPI食管外症状,但Itopride没有提供比安慰剂效果更佳,只有加速改进率(110年,111年]。

6.2。Rikkunshito (TJ-43)

Rikkunshito,日本传统医学,由八个原油药草和在日本被广泛用于各种患者胃肠道症状如厌食、恶心、呕吐。Rikkunshito改善oxide-mediated氮的影响胃功能改善胃排空;除此之外,它还会增加胃促生长素水平,一个强有力的兴奋剂对胃排空和胃肠蠕动112年]。Rikkunshito远端食管酸暴露通过改善食管酸减少间隙在一个小研究在儿童GERD (113年]。在健康的志愿者,标准剂量Rikkunshito对餐后没有重大影响酸或nonacid回流事件和不加速食管间隙时间114年]。在一项研究中与Rikkunshito联合治疗与雷(10毫克/天)耐火GERD患者表现出耐药症状后四周雷,联合治疗有类似症状缓解的功效与双倍剂量雷。在这项研究中,亚组分析显示,联合治疗比双倍剂量更有效的PPI在男性患者书呆子115年]。此外,Rikkunshito有很强的结合能力的胆汁盐和吸附胆汁盐,给它一个潜在管理角色的相关耐火GERD duodenogastroesophageal回流,这值得进一步评价(116年]。

7所示。治疗集中于内脏过敏

内脏过敏被认为是耐火材料的一个重要机制GERD患者的书呆子和功能性胃灼热。食道超敏反应的病理生理学是复杂,造成内脏过敏upregulation外周及中枢敏化的疼痛的途径,提出了心理神经免疫相互作用。提高感知阈值和响应函数为刺激生理范围内,弱酸性,nonacidic,或胆汁反流,导致胸痛,胃灼热,或反流症状在这些病人117年,118年]。此外,心理疾病也会影响和治疗反应PPI (GERD症状负担119年]。三环类抗抑郁药、曲唑酮和选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂已被用作疼痛调节器来改善食管疼痛患者非心脏胸痛(120年]。Serotonin-norepinephrine再摄取抑制剂和茶碱也提高食管功能胸痛患者的过敏(121年,122年]。虽然这些疼痛non-mood-altering调节器用于低剂量,副作用相对较常见。目前,这些发自肺腑的止痛剂为PPI衰竭患者提供治疗的选择,附加疗法或单一疗法(120年]。

瞬时受体电位辣椒1 (TRPV1) polymodal受体,对有毒热敏感,pH值的变化(酸中毒和碱中毒),endovanilloids,和无数的辛辣的辣椒素等植物产品,胡椒碱,丁香酚,可以调节和激活的炎症和损伤通过周边和中枢神经通路。研究已经证明,TRPV1是一个关键渠道中介从有毒热刺激小鼠的热痛觉过敏,和这些结果已经产生了极大的兴趣在发展中TRPV1拮抗剂作为疼痛调节器(123年]。AZD1386是一个新的TRPV1拮抗剂和食道疼痛在人类目前正在接受调查。在健康男性,AZD1386感知疼痛减少食管的阈值反应热量,而不是酸,机械,或电刺激,与安慰剂相比。体温上升,感觉冷报道志愿者在这项研究中观察到一群AZD1386 [124年]。另一项研究在书呆子AZD1386不足患者应对PPI证明AZD1386没有显著变化为热痛阈,机械或电刺激(125年]。

8。药理耐火GERD的选项

耐火GERD的机制复杂,澄清的PPI失败的可能原因处理这些病人是很重要的。遵从医生的治疗首先应检查,和胃肠功能紊乱,心理压力、功能性胃灼热,或其它食管炎与回流也应该仔细评估这些患者。

一些证明的好处,切换到另一个PPI或加倍PPI剂量已成为最常见的治疗策略失败的患者每日一次PPI治疗在临床实践中。当处方高剂量PPI,剂量是每天两次在早餐和晚餐有更好的控制胃内的pH值(45,126年]。虽然新配方的质子泵抑制剂可以提供更直接,有力,或酸抑制一致,真正的功效的新型质子泵抑制剂耐火GERD仍然是有限的。海藻酸和H2RA提供额外的好处在患者症状缓解持续症状尽管PPI治疗,可以视为附加治疗难治性胃食管反流病(25,35]。关注下宽容,H2RA建议需求或间歇地。巴氯芬是TLESR减速器的最有前途的代理,但耐火GERD患者常规使用并不看好,因为神经系统副作用。Mosapride可能提供额外的好处作为添加治疗患者的严重症状或胃食管蠕动障碍(103年,105年]。Rikkunshito是一个强有力的prokinetic和可以作为附加治疗PPI (115年]。痛苦的价值调节器在耐火GERD的管理需要进一步评估。

9。结论

到目前为止,质子泵抑制剂仍然是最有效的治疗工具,应该建议在GERD患者主要的治疗方法。如果症状持续尽管PPI使用充足,穷人合规或剂量不足时间前应排除诊断耐火GERD患者应对PPI差。耐火GERD的原因很复杂,症状从弱酸性或nonacid回流表明酸抑制不能所有GERD患者唯一的解决办法。PPI新剂型和新酸抑制剂、P-CABs没有显示目前质子泵抑制剂的临床优势。然而,新的PPI配方行动提供额外的时间的延长和可怜的合规或夜间症状患者受益。除了PPI, TLESR还原剂被认为是最有前途的策略在GERD的管理。然而,的治疗获得TLESR还原剂在GERD患者观察到相对较小。Prokinetics有潜力作为附加质子泵抑制剂治疗和特殊群体可能会提供额外的好处。疼痛调节器,减弱食管过敏症是在开发的早期阶段,和疗效和耐受性需要进一步调查。总的来说,目标人群为这些新药物还有待定义为未来的研究。 Despite the well-established benefits of current PPIs in the management of GERD, unmet needs are still present and require further pharmacologic development to provide viable options for better GERD treatment.

确认

作者感谢支持癌症研究中心从卓越格兰特,doh102 - td - c - 111 - 002,卫生部,行政院,台湾,高雄医学大学医院(KMUH101-1R02和KMUH101-1R01)。

引用

1. h·b·El-Serag“时间趋势的胃食管返流疾病:系统回顾,“临床胃肠病学和肝脏病学,5卷,不。1,17-26,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. n . Vakil s . v . Van Zanten p Kahrilas et al .,”蒙特利尔胃食管返流疾病的定义和分类:一个全球性的以证据为基础的共识,”美国胃肠病学杂志》,卷101,不。8,1900 - 1943年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. a . f . Peery e . s . Dellon j·隆德et al .,”在美国胃肠疾病的负担:2012更新”胃肠病学,卷143,不。5,页1179 - 1187。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. i m . Modlin和s f·莫斯在胃食管返流疾病症状评估,”临床胃肠病学杂志,42卷,不。5,558 - 563年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. p . Wahlqvist m . Karlsson d·约翰逊,j ., s . c . Bolge和m·a·沃兰德”症状之间的关系负载gastro-oesophageal返流性疾病和健康相关的生活质量,工作效率,资源利用率和伴随疾病:美国人的调查中,“滋养药理学和治疗,27卷,不。10日,960 - 970年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. j .策略a·比彻,c·穆里根,d·a·约翰逊”系统综述:破坏性的负担gastro-oesophageal返流性疾病与健康有关的生活质量,”滋养药理学和治疗,35卷,不。11日,第1266 - 1257页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. r . j . Lagergren Bergstrom, a·林格伦,o . Nyren“症状性胃食管反流食管腺癌的危险因素,”新英格兰医学杂志》上,卷340,不。11日,第831 - 825页,1999年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. g·e·e·Boeckxstaens”评论文章:gastro-oesophageal返流性疾病的病理生理学,”滋养药理学和治疗,26卷,不。2、149 - 160年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. h·b·El-Serag d·y·格雷厄姆,j . a . Satia和l . Rabeneck“肥胖是GERD症状和腐蚀性食管炎的一个独立危险因素,”美国胃肠病学杂志》,卷100,不。6,1243 - 1250年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. a . m . Ryan m . Duong l·希利et al .,“肥胖、代谢综合征和食管腺癌:流行病学、病原学和新目标,“癌症流行病学,35卷,不。4、309 - 319年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. k . e . l ., a·克拉克和j·希,“酸口袋、食管裂孔疝,胃酸倒流。”肠道卷,59号4、430 - 431年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. g . e . Boeckxstaens”,病变局限于gastro-oesophageal结:低LOSP之间的关系,TLOSRs,食管裂孔疝和酸的口袋里,“最佳实践和研究:临床胃肠病学,24卷,不。6,821 - 829年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. y . c . Chua和问:阿齐兹gastro-oesophageal回流的看法。”最佳实践和研究:临床胃肠病学,24卷,不。6,883 - 891年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. j . r . Carlsson)认为,r·瓦et al。”Gastro-oesophageal返流性疾病在初级保健:不同与奥美拉唑治疗策略的一项国际研究。国际GORD研究小组”,欧洲胃肠病学和肝脏病学杂志》上,10卷,不。2、119 - 124年,1998页。视图:谷歌学术搜索
15. j . m . Inadomi l·麦金太尔l·伯纳德和a . m . Fendrick”降压从多个——单剂量质子泵抑制剂(ppi):胃灼热或酸返流患者的前瞻性研究与质子泵抑制剂完全松了一口气,“美国胃肠病学杂志》,卷98,不。9日,第1944 - 1940页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. j .比哈尔·d·g . Sheahan p . Biancani h·m·斯皮罗和e·h .仓库保管员”,医疗和手术治疗反流性食管炎。38个月前瞻性临床试验报告,“新英格兰医学杂志》上,卷293,不。6,263 - 268年,1975页。视图:谷歌学术搜索
17. k·g·曼德尔,b . p . Daggy d·a·布罗迪和h·雅各比,”评论文章:alginate-raft配方治疗胃灼热和胃酸倒流,”滋养药理学和治疗,14卷,不。6,669 - 690年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. m·a·Kwiatek罗马,a . Fareeduddin j . e . Pandolfino和p . j . Kahrilas”一个alginate-antacid配方(Gaviscon双作用液)可以消除或取代GERD症状患者餐后的酸的口袋里,“滋养药理学和治疗,34卷,不。1,59 - 66年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. p . w . Dettmar j·赛克斯,s . l .小和j·布莱恩,“快速的海藻酸钠对gastro-oesophageal回流的影响与雷尼替丁和奥美拉唑相比,症状和回流集之间的关系,“国际临床实践杂志》上,60卷,不。3、275 - 283年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. i r·赖m . s . Wu和j·t·林“前瞻性、随机、对照研究活跃的海藻酸和抗酸剂的功效endoscopy-negative返流性疾病患者的治疗,”世界胃肠病学杂志》上,12卷,不。5,747 - 754年,2006页。视图:谷歌学术搜索
21. p .林地,c·李,y Duraysami, r . Farre p . Dettmar和d . Sifrim“评估和保护患者的食管黏膜完整性的心痛没有食管炎,“美国胃肠病学杂志》,卷108,不。4、535 - 543年,2013页。视图:谷歌学术搜索
22. 诉Strugala j . Avis i g . Jolliffe l·m·约翰斯通和p . w . Dettmar海藻酸的作用悬浮在胃蛋白酶和胃refluxate胆汁acids-key侵略者。这对gastro-oesophageal返流性疾病的治疗有影响吗?”药房和药理学杂志》上,卷61,不。8,1021 - 1028年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. d . Pouchain m·a . Bigard f·利亚德,m .蔡尔兹a . Decaudin和d .借债过度,“Gaviscon与奥美拉唑治疗中度胃食管反流症状。一个直接比较的随机试验,”BMC胃肠病学第18条,卷。12日,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. h·l .聪明和m·阿特金森”比较二甲聚硅氧烷/抗酸剂(Asilone凝胶)海藻酸/抗酸剂(Gaviscon液体),返流性食管炎的管理,“皇家学会医学杂志》上,卷83,不。9日,第556 - 554页,1990年。视图:谷歌学术搜索
25. n . Manabe k . Haruma m . Ito et al .,”功效添加海藻酸钠的奥美拉唑nonerosive返流性疾病患者:一项随机临床试验,”食管疾病的,25卷,不。5,373 - 380年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. d·m·麦卡锡“药物治疗:硫糖铝,”新英格兰医学杂志》上,卷325,不。14日,第1025 - 1017页,1991年。视图:谷歌学术搜索
27. b·西蒙和p·穆勒”比较硫糖铝的影响和在反流性食管炎,雷尼替丁”美国医学杂志,卷83,不。3,43-47,1987页。视图:谷歌学术搜索
28. b·西蒙·g·p·Ravelli, h .戈氏”硫糖铝凝胶与安慰剂患者non-erosive gastro-oesophageal返流性疾病,”滋养药理学和治疗,10卷,不。3、441 - 446年,1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. r·a·r·阿里·l·j·伊根,“胃食管返流疾病在怀孕,”最佳实践和研究:临床胃肠病学,21卷,不。5,793 - 806年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. d . g . Colin-Jones”的作用和局限性H2-receptor拮抗剂治疗gastro-oesophageal返流性疾病,”滋养药理学和治疗补充1卷。9日,9-14,1995页。视图:谷歌学术搜索
31. m .汗,j·桑塔纳,c·唐纳兰c·普雷斯顿和p . Moayyedi”医学治疗短期内返流性食管炎的管理,“Cochrane系统评价的数据库,没有。2篇文章ID CD003244 2007。视图:谷歌学术搜索
32. 平克斯特伦b, k . e . Sigterman·博尼斯j .刘和m . e . Numans“短期与质子泵抑制剂治疗,H2-receptor拮抗剂和prokinetics gastro-oesophageal返流病症状和内镜-返流性疾病,”Cochrane系统评价的数据库,没有。11日文章ID CD002095, 2010。视图:谷歌学术搜索
33. r . Tutuian p . o . Katz, d . o .名卡斯特尔,“夜间酸突破:pH值、毒品和虫子,”欧洲胃肠病学和肝脏病学杂志》上,16卷,不。5,441 - 443年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. Mainie, r . Tutuian, d . o .名卡斯特尔,“除了H2受体拮抗剂的PPI改善酸控制和减少夜间酸突破,”临床胃肠病学杂志,42卷,不。6,676 - 679年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. a . Rackoff Agrawal,种脐,Mainie, r . Tutuian和d . o .名卡斯特尔,“晚上Histamine-2受体拮抗剂改善胃食管返流疾病的症状患者质子泵抑制剂药物治疗”食管疾病的,18卷,不。6,370 - 373年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. t . Tran a . m .洛瑞和h . b . El-Serag“荟萃分析:场外gastro-oesophageal返流性疾病的治疗方法的疗效,”滋养药理学和治疗,25卷,不。2、143 - 153年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. n .千叶c·j·德·加拉,j·m·威尔金森和r·h·亨特,“速度治疗和症状缓解二年级第四胃食管反流症:一个荟萃分析,“胃肠病学,卷112,不。6,1798 - 1810年,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. Maeda y毒蛇,k, t .久须田et al .,”“服用ppi inhibitor-first”战略与“升压”战略的急性治疗反流性食管炎:在日本,成本效益分析”胃肠病学杂志》上,40卷,不。11日,第1035 - 1029页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. w·h·王,j .问:黄g . f .郑et al .,“详细比较H2-receptor拮抗剂和质子泵抑制剂的腐蚀性食管炎的治疗:一个荟萃分析,“世界胃肠病学杂志》上,11卷,不。26日,第4077 - 4067页,2005年。视图:谷歌学术搜索
40. k·r·DeVault和d . o .名卡斯特尔,“更新胃食管返流疾病的诊断和治疗指南,”美国胃肠病学杂志》,卷100,不。1,第200 - 190页,2005。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. Ip, m .钟d Moorthy et al .,“比较胃食管返流疾病管理策略的有效性:更新(互联网),”2011年,http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22091471。视图:谷歌学术搜索
42. “胃食管返流疾病:药物治疗。”航空杂志上哒Associacao书Brasileira卷,57号6,617 - 628年,2011页。视图:谷歌学术搜索
43. a . s .热心,a . p . s . Hungin j .梅森和w·杰克逊”症状的病人长期质子泵抑制剂:患病率和预测,“滋养药理学和治疗卷,29号4、431 - 439年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. r·法斯“gastro-oesophageal返流性疾病患者服用ppi治疗:假定的机制失败,”药物,卷67,不。11日,第1530 - 1521页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. d . Sifrim和f . Zerbib”诊断和管理患者的反流症状耐火材料质子泵抑制剂,”肠道,卷61,不。9日,第1354 - 1340页,2012年。视图:谷歌学术搜索
46. j . p . Galmiche s Bruley Des Varannes p Ducrotte et al .,”的新型质子泵抑制剂Tenatoprazole长期血浆半衰期:影响胃内的pH值和健康志愿者唑相比,“滋养药理学和治疗,19卷,不。6,655 - 662年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. r·h·亨特·d·阿姆斯特朗,c·詹姆斯et al .,“影响胃内的pH值与长期PPI血浆半衰期:对比tenatoprazole和唑酸抑制的持续时间在健康男性志愿者,“美国胃肠病学杂志》,卷100,不。9日,第1956 - 1949页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. r·h·亨特·d·阿姆斯特朗,m . Yaghoobi和c·詹姆斯,”的药效学和药物动力学S-tenatoprazole-Na 30毫克,60毫克90毫克和唑40毫克健康男性受试者,”滋养药理学和治疗没有,卷。31日。6,648 - 657年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. d . c .梅斯m . Vakily t .武断的话,和d·马尔福德”评论文章:双延迟发布制定dexlansoprazole先生,一个新颖的方法来克服传统的单一的局限性释放质子泵抑制剂治疗,”滋养药理学和治疗卷,29号9日,第937 - 928页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. c·r·爱默生和n马尔泽拉,“Dexlansoprazole:质子泵抑制剂双推迟发布系统,”临床治疗,32卷,不。9日,第1596 - 1578页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. t . Hershcovici、l . k . Jha和r·法斯“Dexlansoprazole a先生评论,”医学年鉴,43卷,不。5,366 - 374年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. r . d . Lee m . Vakily d, j .吴和s . n .阿特金森,“临床试验:食物的效果和时间的药物动力学和药效学dexlansoprazole先生,一种新颖的双延迟释放配方的质子泵inhibitor-evidence剂量的灵活性,”滋养药理学和治疗卷,29号8,824 - 833年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. r·法斯·d·a·约翰逊,w·c·奥尔et al .,”的效果dexlansoprazole先生在夜间胃灼热和GERD-related GERD症状,患者睡眠障碍”美国胃肠病学杂志》,卷106,不。3、421 - 431年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. A . l . Frelinger r·d·李·d·j .他et al。”-周期,随机交叉设计研究来评估dexlansoprazole的影响,lansoprazole,艾美,和奥美拉唑稳态氯吡格雷在健康志愿者的药代学和药效学,”美国心脏病学会杂志》上卷,59号14日,第1311 - 1304页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. r·法斯j . Inadomi c .汉r . Mody、j .奥尼尔和m . c . Perez”维护心痛减压降压后每天每天换一次dexlansoprazole修改版本质子泵抑制剂,”临床胃肠病学和肝脏病学,10卷,不。3、247 - 253年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. c·w·豪顿,”评论文章:速将ppi therapy-potential优势,”滋养药理学和治疗,22卷,不。3、25 - 30,2005页。视图:谷歌学术搜索
57. p . o . Katz, f·k·科赫,e·d·巴拉德et al .,“速的影响比较奥美拉唑口服暂停,用兰索拉唑延缓释放胶囊和延缓释放唑胶囊在夜间胃的酸度夜间GERD症状,患者在睡前给药”滋养药理学和治疗,25卷,不。2、197 - 205年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. c·w·豪顿·e·d·巴拉德,f·k·科赫,t . c . Gautille和r . g . Bagin”控制24小时胃内的酸度早晨剂量的速释和延缓释放质子泵抑制剂在GERD患者,”临床胃肠病学杂志,43卷,不。4、323 - 326年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. r·巴纳吉d . n . Reddy n·m·开瑞et al .,“口头缓冲唑优于静脉输液pantoprazole迅速崛起的胃内的pH值:一个无线pH值对称分析,“胃肠病学和肝脏病学杂志》上,25卷,不。1,43-47,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. g . Morelli h . Chen g . Rossiter Rege说,和y,”一个非盲、平行,multiple-dose研究比较雷的药物动力学和胃酸抑制延长释放与40 mg和雷贝拉唑延缓释放在健康志愿者20毫克,”滋养药理学和治疗,33卷,不。7,845 - 854年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. l·莱恩·o·卡茨d . a . Johnson et al .,“随机临床试验:雷延长释放50毫克配方和唑在治疗严重腐蚀性oesophagitis-the 40毫克的结果两个双盲研究中,“滋养药理学和治疗,33卷,不。2、203 - 212年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. y Chowers, t . Atarot v . s . Pratha和r·法斯”的影响一旦每日奥美拉唑和琥珀酸(VECAM)和每天一次奥美拉唑在24小时胃内的pH值,“Neurogastroenterology和能动性,24卷,不。5,426 - 431年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. j。j Heidelbaugh特区梅茨,x和y,“他们是质子泵抑制剂:overutilised在临床实践和他们带来重大风险吗?”国际临床实践杂志》上,卷66,不。6,582 - 591年,2012页。视图:谷歌学术搜索
64. n . Vakil“处方质子泵抑制剂:是时候停下来思考?”药物,卷72,不。4、437 - 445年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
65. k . s . Yu k . s . Bae j . h .铁城et al .,“药代动力学和药效学评价的一种新型质子泵抑制剂,YH1885,在健康的志愿者,“临床药理学杂志,44卷,不。1,第82 - 73页,2004。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
66. w·a·西蒙·m·赫曼·t·克莱因et al .,“Soraprazan:设置新标准在抑制胃酸分泌,”药理学和实验治疗学杂志》上,卷321,不。3、866 - 874年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
67. K . Gedda c轴传动,K . Svensson Maxvall,和K·安德森,“AZD0865的作用机制,K +的竞争性抑制剂胃H +, K + atp酶,”生化药理学,卷73,不。2、198 - 205年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
68. p . j . Kahrilas j .削弱k·劳里岑et al .,“随机,比较研究的三个剂量的AZD0865和唑治疗反流性食管炎,“临床胃肠病学和肝脏病学,5卷,不。12日,第1391 - 1385页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
69. j .削弱p . j . Kahrilas j . Hatlebakk et al .,“随机,对比试验potassium-competitive酸阻滞剂(AZD0865)和唑治疗患者nonerosive返流性疾病,”美国胃肠病学杂志》,卷103,不。1,20-26,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
70. j . Matsukawa y Hori h . Nishida m . Kajino和n . Inatomi”行动的模式的比较研究tak - 438,一种新的potassium-competitive酸阻滞剂,用兰索拉唑和在初级培养兔胃腺体,”生化药理学,卷81,不。9日,第1151 - 1145页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
71. y Hori, j . Matsukawa t .竹内h . Nishida m . Kajino和n . Inatomi”一项研究比较了antisecretory tak - 438的影响,小说potassium-competitive酸阻滞剂,用兰索拉唑与动物,”药理学和实验治疗学杂志》上,卷337,不。3、797 - 804年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
72. y Arikawa, h . Nishida o . Kurasawa et al .,”发现了一种新型吡咯衍生物1 - (5 - (2-fluorophenyl) 1 - (pyridin-3-ylsulfonyl) 1 h-pyrrol-3-yl] -N-methylmethanamin e延胡索酸酯(tak - 438)作为potassium-competitive酸阻滞剂(P-CAB)”医药化学杂志,55卷,不。9日,第4456 - 4446页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
73. d . Sifrim r·霍洛韦j . Silny j .策略a . Lerut和j·詹森,”组成的餐后胃食管返流疾病患者refluxate,”美国胃肠病学杂志》,卷96,不。3、647 - 655年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
74. t . Hershcovici h . Mashimo, r·法斯”下食管括约肌,”Neurogastroenterology和能动性,23卷,不。9日,第830 - 819页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
75. f . Zerbib”医疗的GORD。新兴的治疗目标和概念。”最佳实践和研究:临床胃肠病学,24卷,不。6,937 - 946年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
76. c·m·麦克德莫特·t·p·亚伯拉罕,大肠Partosoedarso et al .,“网站GABAB受体的作用下食管括约肌迷走神经运动控制的雪貂和老鼠,”胃肠病学,卷120,不。7,1749 - 1762年,2001页。视图:谷歌学术搜索
77. a·莱曼m . Antonsson m . Bremner-Danielsen m . Flardh l . Hansson-Branden和l . Karrberg”的激活GABA (B)受体抑制瞬态下食道括约肌的松弛的狗,”胃肠病学,卷117,不。5,1147 - 1154年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
78. Lidums, a·莱曼h . Checklin j .凹痕和r·h·霍洛威学院”控制的瞬态下食道括约肌的松弛和回流GABA (B)受体激动剂巴氯芬在正常受试者,”胃肠病学,卷118,不。1、7 - 13,2000页。视图:谷歌学术搜索
79. h·l . Cange大肠Johnsson Rydholm et al .,“Baclofen-mediated gastro-oesophageal胃酸倒流控制建立了返流性疾病患者,”滋养药理学和治疗,16卷,不。5,869 - 873年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
80. 问:张先生,a·莱曼r . Rigda j .凹痕和r·h·霍洛威学院”控制的瞬态下食管括约肌的松弛和回流GABAB受体激动剂巴氯芬gastro-oesophageal返流性疾病患者,”肠道,50卷,不。1,19到24,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
81. m·a·范Herwaarden m . Samsom h . Rydholm和a·j·p·m·Smout”巴氯芬在gastro-oesophageal回流的影响,降低食管括约肌功能和回流返流性疾病患者的症状,”滋养药理学和治疗,16卷,不。9日,第1662 - 1655页,2002年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
82. m·f·贝拉r . Tutuian·o·卡茨和d . o .名卡斯特尔,”巴氯芬酸和减少non-acid饭后gastro-oesophageal回流以结合多通道管腔内的阻抗和pH值来衡量,“滋养药理学和治疗,17卷,不。2、243 - 251年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
83. g . h . Koek d . Sifrim t . Lerut j .詹森和j .策略”效应GABAB受体激动剂巴氯芬的患者症状和duodeno-gastro-oesophageal回流耐火材料质子泵抑制剂,”肠道,52卷,不。10日,1397 - 1402年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
84. w·c·奥尔美国古德里奇,赖特,k .牧羊人和m .成熟,”巴氯芬的影响在夜间胃食管返流和睡眠质量的措施:一项随机、交叉试验,”Neurogastroenterology和能动性,24卷,不。6,553 - 559年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
85. x,问:陈,s .梁h . Lu和z秋,“成功的解决难治性胃食管返流引起的慢性咳嗽与巴氯芬治疗”咳嗽,8卷,不。1,第八条,2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
86. r·拉尔j . Sukbuntherng e·h·l·泰et al .,“Arbaclofen placarbil,小说R-baclofen前体药物:改善吸收,分布,代谢,消除性能与R-baclofen相比,“药理学和实验治疗学杂志》上,卷330,不。3、911 - 921年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
87. a l . b . Gerson f . j .发怒,种脐et al .,“Arbaclofen placarbil减少餐后胃食管返流疾病患者的回流,”美国胃肠病学杂志》,卷105,不。6,1266 - 1275年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
88. n . b . Vakil f . j .发怒,a .扁d·s·琼斯和d·斯塔姆勒”Arbaclofen placarbil GERD:一项随机、双盲、安慰剂对照研究中,“美国胃肠病学杂志》,卷106,不。8,1427 - 1438年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
89. g . e . Boeckxstaens h . Rydholm Lei, j·阿德勒和m .露丝“lesogaberan效果,小说GABAB-receptor受体激动剂,在男性受试者的瞬态下食管括约肌松弛,“滋养药理学和治疗没有,卷。31日。11日,第1217 - 1208页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
90. g . e . Boeckxstaens h·博蒙特诉莫顿et al .,“lesogaberan对回流的影响,降低患者的食道括约肌功能胃食管反流病,”胃肠病学,卷139,不。2、409 - 417年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
91. g . e . Boeckxstaens h·博蒙特,j·g·Hatlebakk et al .,“一种新型回流抑制剂lesogaberan (AZD3355)作为附加治疗患者的GORD持续返流症状尽管质子泵抑制剂治疗:一项随机安慰剂对照试验,”肠道,60卷,不。9日,第1188 - 1182页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
92. n . j . Shaheen h·丹尼森,k . Bjorck m . Karlsson和d·g·西尔伯格”在gastro-oesophageal lesogaberan返流性疾病的临床疗效和安全性:一项随机对照试验,”肠道,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
93. c·l·弗里斯比j·p·马特,j·m·詹森·a·莱曼,j .凹痕和洛杉矶街”,“抑制瞬态下食道括约肌松弛,胃食管返流metabotropic谷氨酸受体配体,“胃肠病学,卷129,不。3、995 - 1004年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
94. c . Keywood m·韦克菲尔德和j .策略”一个概念验证研究评估ADX10059的影响,metabotropic谷氨酸receptor-5负变构调制器,在酸暴露在gastro-oesophageal返流性疾病和症状,”肠道,卷。58岁的没有。9日,第1199 - 1192页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
95. f . Zerbib c Keywood, g . Strabach”疗效、耐受性和药物动力学修改制定ADX10059发布,消极的变构调制器metabotropic谷氨酸受体5:食管pH-impedance研究在健康受试者中,“Neurogastroenterology和能动性,22卷,不。8,859 - 865年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
96. f . Zerbib Bruley Des Varannes,美国罗马et al .,“ADX10059单:随机临床试验的影响,一种受体抑制剂,在患者症状和回流事件gastro-oesophageal返流性疾病,”滋养药理学和治疗,33卷,不。8,911 - 921年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
97. w . o . Rohof a . Lei d·p·赫希et al .,“小说的影响5 metabotropic谷氨酸受体拮抗剂(AZD2066)瞬态降低食管括约肌的松弛和回流集在健康的志愿者,“滋养药理学和治疗,35卷,不。10日,1231 - 1242年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
98. d和k·布朗多、d . Sifrim和j .策略”的运动机能异常胃食管返流疾病和巴雷特食管,”消化,卷79,不。3、158 - 168年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
99. d·阿姆斯特朗和d . Sifrim”在胃食管返流疾病新的药理学方法,”北美胃肠病学诊所,39卷,不。3、393 - 418年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
100. m·p·柯伦d·m·罗宾逊,“Mosapride:在胃肠道功能紊乱,”药物,卷68,不。7,981 - 991年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
101. 竹内k . Arai y,渡边h . a . Tsukurimichi n田和m . Imawari Prokinetics雷药物动力学的影响,“消化,卷78,不。2 - 3、67 - 71年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
102. h . Iida m . Inamori t .藤井裕久et al .,“早期的影响与mosapride口服奥美拉唑和奥美拉唑相比,独自在胃内的pH值,“BMC胃肠病学第二十五条,卷。12日,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
103. y . c .许t·h·杨w·l·许et al .,“Mosapride用兰索拉唑作为兼职返流性食管炎的症状缓解,“英国临床药理学杂志》上,卷70,不。2、171 - 179年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
104. 井上h .古板,k, k太空et al .,“随机临床试验表明:添加prokinetic功效,mosapride柠檬酸,奥美拉唑治疗的患者non-erosive回流疫情。双盲,安慰剂对照研究中,“滋养药理学和治疗,33卷,不。3、323 - 332年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
105. s . Futagami k . Iwakiri t Shindo et al .,“prokinetic效应mosapride柠檬酸结合奥美拉唑治疗改善临床症状与胃排空PPI-resistant书呆子患者胃排空延迟,”胃肠病学杂志》上,45卷,不。4、413 - 421年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
106. y . k .赵m·g·崔e . y .公园et al .,“mosapride结合唑改善食管蠕动功能的影响在胃食管返流疾病患者:一项研究使用高分辨率测压法”消化道疾病与科学,卷。58岁的没有。4、1035 - 1041年,2013页。视图:谷歌学术搜索
107. y s . Kim t·h·金,c . s . Choi et al .,“新prokinetic itopride效果,温和的GERD患者:一个试点研究,“世界胃肠病学杂志》上,11卷,不。27日,4210 - 4214年,2005页。视图:谷歌学术搜索
108. t .野中郁次郎,t . Kessoku y Ogawa et al .,“餐后itopride摄入量会影响胃排空的速度?:使用连续的交叉研究真实time13C呼气试验(BreathID系统),“Hepato-Gastroenterology,卷。58岁的没有。105年,第228 - 224页,2011年。视图:谷歌学术搜索
109. p . Joshi s Bhoir a . m . Bhagwat k .史和r·k·Jadhav”识别强迫降解产物itopride LC-PDA和质”印度制药科学杂志》上,卷73,不。3、287 - 291年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
110. w·f·Ezzat s . a . Fawaz h . Fathey和a . El Demerdash“美德的添加prokinetics质子泵抑制剂治疗喉咽返流性疾病:前瞻性研究,“耳鼻咽喉科杂志,40卷,不。4、350 - 356年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
111. b . j .春d·s·李,“用兰索拉唑itopride结合的效果在喉咽返流性疾病患者,”欧洲Oto-Rhino-Laryngology档案,卷270,不。4、1385 - 1390年,2013页。视图:谷歌学术搜索
112. 铃木h . j . m . Inadomi, t . Hibi“日本中药在胃肠功能紊乱”Neurogastroenterology和能动性,21卷,不。7,688 - 696年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
113. 长谷川h . Kawahara a .日本久保田公司t . et al .,“rikkunshito对临床症状和食管酸暴露在胃食管反流症状的孩子,”小儿外科国际,23卷,不。10日,1001 - 1005年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
114. 盛田昭夫,t . k . Furuta k . et al .,足立”的影响rikkunshito (TJ-43)食管运动功能和胃食管返流,”杂志Neurogastroenterology能动性,18卷,不。2、181 - 186年,2012页。视图:谷歌学术搜索
115. k . Tominaga r . Iwakiri k藤本et al .,“Rikkunshito PPI-refractory GERD患者改善症状:一个前瞻性随机、多中心试验在日本,“胃肠病学杂志》上卷,47号3、284 - 292年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
116. y荒木,k . i Mukaisho y富士山,服部t h .苏吉哈拉,“草药rikkunshito展品强和微分吸附胆汁盐的属性,“实验和医学治疗,3卷,不。4、645 - 649年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
117. r·法斯·m·夏皮罗,r . Dekel和j·斯维尔”系统综述:服用ppi失败gastro-oesophageal返流疾病?”滋养药理学和治疗,22卷,不。2、79 - 94年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
118. c·h·诺尔斯,问:阿齐兹nonerosive逆流症内脏过敏”,肠道卷,57号5,674 - 683年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
119. b . Nojkov j·h·鲁宾斯坦s a Adlis et al .,”阶段时IBS和心理压力的影响结果和PPI治疗后生活质量的患者gastro-oesophageal返流性疾病,”滋养药理学和治疗,27卷,不。6,473 - 482年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
120. r·法斯和d . Sifrim心痛不应对质子泵抑制剂,管理”肠道,卷。58岁的没有。2、295 - 309年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
121. b·h·h·李,j . h . Kim Min et al .,“文拉法辛的功效在年轻的成年患者症状缓解功能胸痛:一项随机,双盲,安慰剂对照,交叉试验,”美国胃肠病学杂志》,卷105,不。7,1504 - 1512年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
122. s . s . c . Rao r s Mudipalli j . m . Remes-Troche c . l . Utech b·齐默尔曼,“茶碱提高食管胸疼痛随机、安慰剂对照研究中,“美国胃肠病学杂志》,卷102,不。5,930 - 938年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
123. j·d·Brederson p . r . Kym, a . Szallasi”针对TRP通道缓解疼痛。”欧洲药理学杂志,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
124. a . l .连续加感l . Ny, m .搁浅地et al .,“随机临床试验:瞬态潜在香草酸受体1拮抗剂的功效AZD1386人类食管的痛苦,”滋养药理学和治疗,33卷,不。10日,1113 - 1122年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
125. a . l .连续加感l . Ny, j . et al。”TRPV1系统的随机临床试验:抑制nonerosive患者胃食管返流疾病和部分响应PPI治疗不是食管与镇痛实验疼痛,”斯堪的纳维亚胃肠病学杂志》上,48卷,不。3、274 - 284年,2013页。视图:谷歌学术搜索
126. r·法斯“治疗难治性胃食管返流疾病的选择,”胃肠病学和肝脏病学杂志》上补充卷。27日,3,3 - 7,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权©2013王Yao-Kuang et al。这是一个开放分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。