幽门螺杆菌全身的慢性胃炎胃癌和评估风险

文摘

慢性胃炎是胃粘膜的炎症,多种病因。在这里,我们讨论引起的病理改变幽门螺杆菌(HP)导致慢性胃炎和表观遗传基础的底层这些变化。我们检查正常胃黏膜的组织学和惠普的角色概述多步级联的GC。我们试图定义的角色操作链接胃炎评估(OLGA)分期系统评估GC的风险。慢性胃炎的表观遗传基础,主要是DNA甲基化,提出了通过例子如(i)的钙粘蛋白启动子区域的甲基化HP-induced慢性胃炎和降级后HP根除和协会(ii)启动子区域的甲基化Reprimo, p53-mediated细胞周期阻滞基因,激进的HP菌株为GC在高风险地区。此外,我们讨论这一发现RPRM循环DNA游离,提供GC的非侵入性风险评估的机会。最后,奥尔加的集成和组织生物标记物,通过系统病理学方法,表明严重萎缩GC发展有一个更大的风险,此外,过表达p73。这个试验是在ClinicalTrials.gov注册NCT01774266。

1。介绍

自1870年以来,人类和兽医病理学家所描述的细菌感染的基础上,观察胃粘膜内的微小弯曲菌(1,2]。然而,这些生物都被视为无关紧要的污染物。1947年,胃镜检查第一次被使用时,辛德勒认为胃炎是“最具有争议的人体的疾病”,并预测其意义将讨论“一段时间”3]。辛德勒本人声称“细菌慢性胃炎的病因还没有令人信服地证明了在单个案例”(3]。1984年,马歇尔和沃伦提出慢性胃炎有细菌引起“特发性”,也就是说,幽门螺杆菌(4]。他们的假设是会见了伟大的怀疑。然而,在几年内,之间的关系幽门螺旋杆菌胃炎、消化性溃疡和胃癌是承认并最终接受(4]。对于本文的目的,我们将主要关注事件的级联产生的幽门螺杆菌感染导致慢性胃粘膜的变化和风险评估胃癌的发展。此外,我们将探索表观遗传基础,是慢性胃炎的变化的基础。

2。正常的胃组织学

为了识别胃炎的病理组织反应,有必要知道正常胃粘膜组织学的光谱模式。是由正常的胃黏膜上皮和腺体和固有层组件。上皮组件包括孔穴的上皮细胞,它是由高的柱状粘液细胞与基底位于原子核和核上的集合紧密排列的粘液小球排放他们的内容到表面,形成一层附着防护润滑剂,线内腔。腺组件的变化取决于它的位置在胃里。(1)贲门腺胃的限制在一个狭窄的地区(贲门)围绕着食道口。他们是管状,有些曲折,偶尔分支,主要由细胞分泌粘液,偶尔点缀enteroendocrin细胞。(2)胃底腺存在在整个胃粘膜,除了相对小区域被心脏和antral-pyloric腺体。胃底腺非常简单,扩展从底部的支管状腺胃小凹的粘膜肌层(图1),由四个功能类型的细胞:细胞粘液的脖子,首席细胞enteroendocrine细胞、壁细胞(也称为壁细胞),未分化的细胞。(3)Antral-pyloric腺体位于幽门腔的一部分(胃底部和幽门之间)。他们支盘管状腺,到处都是通过分泌细胞相似的外观表面粘液细胞(图1),显示一个相对粘性分泌物。Enteroendocrine细胞发现散布在腺上皮细胞以及偶尔的壁细胞。

固有层相对不足和局限于胃小凹,腺体周围的空间有限。基质是由网状纤维组成的相关成纤维细胞和平滑肌细胞。这也是由淋巴细胞、浆细胞、巨噬细胞和嗜酸性粒细胞。淋巴细胞主要是免疫球蛋白(Ig)生产B细胞。免疫球蛋白和IgM-secreting细胞也存在。在正常情况下,上皮内淋巴细胞不存在胃粘膜的任何地方。也有少量的固有层T细胞,中性粒细胞,肥大细胞。固有层还包含毛细血管、小动脉和nonmyelinated神经纤维。小淋巴聚集,通常位于靠近粘膜肌层固有层的底部,尤其是在语料库,可能出现在正常胃粘膜。相比之下,淋巴聚集与生发中心的存在是极其罕见的粘膜的正常幽门螺旋杆菌消极的成年人(5]。

3所示。组织病理学的幽门螺杆菌全身的慢性胃炎

幽门螺旋杆菌微量需氧的革兰氏阴性细菌。的早期阶段幽门螺旋杆菌感染引发急性炎症反应,要么是无症状,或与短暂的临床表现症状如恶心和呕吐,进化到一个长期存在的慢性胃炎(4]。其患病率从在一些人口几乎100%不到15%,取决于社会经济状况和国家发展6]。在工业化国家(西欧、美国、加拿大和澳大利亚),接触往往发生在以后的生活中,导致被感染的成年人比例较低。平均20%到30%的成年人感染了50岁(6)的患病率幽门螺旋杆菌新兴国家感染一直在稳步下降,这可能是一个反映改善卫生条件,以及抗生素的广泛使用。孔穴的上皮产生一层厚厚的粘液,起着保护作用。这个黏液层是主要的网站幽门螺旋杆菌殖民(7];所以他们典型附着在表面粘液细胞,但不穿透它们。在慢性感染,幽门螺旋杆菌接触表面上皮膜,产生杰出的上皮变性(8,9]。细胞通常变得不规则,立方形的形状,显示顶端粘蛋白含量减少,以及偶尔的“辍学”,叶小缺口上皮和有助于一个衣衫褴褛,无序的外观。

幽门螺旋杆菌优先在腔,但是他们可能感染胃的任何部分,它会导致胃炎。治疗时,细菌从腔迁移到语料库,降低窦的胃炎的活动。标志着粘液中性粒细胞浸润出现在颈部区域和固有层在早期急性胃炎(图2);严重的时候,他们总在坑流明形成脓肿。中性粒细胞和幽门螺旋杆菌破坏上皮细胞,导致颈部粘液细胞增殖以取代死亡细胞。再生坑基地的特点是粘蛋白损失,胞质嗜碱性,增加了有丝分裂,细胞核浓染,有时严重到足以模拟发育不良。

中性粒细胞炎症和淋巴滤泡的存在与生发中心的两个最独特的组织学特征幽门螺旋杆菌根除感染,导致快速中性粒细胞消失;因此他们继续存在被认为是治疗失败的一个有价值的指标。表面变化迅速扭转,上皮细胞获得正常的形状和空间组织在几天内幽门螺旋杆菌根除。然而,任何发展仍然萎缩,淋巴聚集[一样10]。这些特性成为永久的组件一旦感染胃粘膜。

4所示。分级的幽门螺杆菌全身的慢性胃炎:悉尼更新系统

胃炎是最广泛使用的评分系统更新后的悉尼系统[11]。系统提供诊断报告生成系统和统一的指导方针。悉尼系统的目标是使胃活检病理报告一致,以便临床研究执行和评估以一种有意义的方式。系统分类慢性胃炎的基础上地形、形态、和,如果可能,病因,分为三大类:急性、慢性和特殊(或独特的)。活组织检查协议建议标本三个隔间(即。,antrum, incisura angularis, and corpus) should be separately designated when submitted to the pathology laboratory. Each relevant pathologic feature (density of幽门螺旋杆菌、强度的中性粒细胞和单核细胞炎症、萎缩的腔和语料库,肠上皮化生)应该在一个标准化的视觉模拟评分量表(图3)。每个特性分配一个数值或描述性值:0为缺席,1为轻微,2为温和,3为标志(或严重)。每个样本的值然后平均分别为每个解剖室(腔和语料库)。下一步是文档的炎症程度的两个主要胃隔间(腔和语料库),确定炎症强度(即相似。pangastritis)或更严重的窦(antrum-predominant胃炎)或文集(corpus-predominant胃炎)。

5。幽门螺杆菌全身的慢性胃炎和胃致癌作用的多步级联

在胃癌发展,幽门螺旋杆菌全身的慢性胃炎的第一步是胃癌的所谓的多步级联。胃致癌作用的级联序列包括nonatrophic慢性胃炎、灶状萎缩性胃炎,肠上皮化生,低度发育不良(低级的非侵入性肿瘤),高档发育不良(高档非侵入性肿瘤)和浸润性癌,科雷亚称此为“人类的胃致癌模型”(12]。这个多步模型推测,病变的顺序反映了一个动态的过程从一个天真的炎症引起的幽门螺旋杆菌感染一个全胃恶性肿瘤(13- - - - - -16]。独立的流行病学研究已经证实,这些实体都是通过一个连续的因果关系,从而支持人类的概念模型胃致癌作用[17- - - - - -19]。在最近的一次审查和更新的模型,也假定幽门螺旋杆菌存在不仅在胃粘膜炎症的第一步,但作为一个病因在癌前级联的每一步20.]。在第一步中,幽门螺旋杆菌正常与保存完好的胃粘膜腺体感染目标,通过定义这样的胃炎nonatrophic。在这一点上,它可以治愈的清算幽门螺旋杆菌感染或它可能是进化在两个方面:它可以保持nonatrophic或进展程度,导致损害胃腺体,这可能最终消失20.]。发展取决于三个组病因因素的相互作用:传染病,宿主的遗传易感性和外部环境;这些子集的确定结果的敏感性和严重程度的个人发展临床疾病(20.,21]。感染中毒性因素的存在幽门螺旋杆菌压力是一种已知的感染的结果的决定因素。感染cag-positive vacA s1m1菌株与胃癌的发展有关,而cag-negative vacA s2m2感染并不会增加患癌症的风险和相关的持久性nonatrophic胃炎(图4)[20.,22]。

6。评估风险胃癌:胃炎的有效链接评估(OLGA)

恶性转化的风险相关的病变与胃癌的多步级联定义得很糟糕。长期随访研究表明风险从10%到17%的发育不良(23- - - - - -27]。肠上皮化生,风险评估有冲突的结果,因此有限的临床价值28- - - - - -32]。最近开发的有效链接胃炎评估(OLGA)分期系统(33),通过扩展的评估和网站的萎缩性变化,试图评估慢性胃炎的风险发展为肠上皮化生和胃癌34- - - - - -36]。长期幽门螺旋杆菌感染可能导致失去功能的腺体(萎缩)和替代正常的腺和通过肠道类型孔穴的上皮细胞(肠上皮化生(图)5),两个主要组织学异常不变作为胃癌的背景(37]。的程度和网站萎缩性变化明显与癌症风险(38]。两种主要类型的萎缩可以认识到:一个特点是腺体的损失,伴随着纤维化或固有层纤维肌性的扩散,和其他特征的替代正常(本地)腺化生的腺体(即。、腺体通常不属于那个地区)[39]。萎缩和化生的程度可以与奥尔加分段评估系统萎缩风险评估(33]。这个新系统要求根据活检标本被悉尼系统的协议,萎缩是在种四级范围(0 - 3)据Houston-updated悉尼的视觉模拟评分系统。产生的阶段的组合两个粘膜萎缩性变化评估隔间认为这(表1)。

7所示。评估风险胃癌:慢性胃炎的表观遗传基础

胃致癌的多步过程的分子基础是高度相关的,因为它有助于评估胃癌的风险。因此,慢性胃炎应理解为干扰肿瘤抑制基因和癌基因之间的平衡。许多肿瘤抑制基因已确定在胃癌以及慢性胃炎(40]。例如,p53肿瘤抑制基因的失活,钙和DNA错配修复基因(hMSH2和hMLH1)负责杂合性丢失(LOH)和微卫星不稳定性(MSI)是公认的例子。然而,多项研究表明,突变和/或删除是一个罕见的灭活机制这些行之有效的肿瘤抑制基因41]。在这种情况下,表观遗传改变,如DNA甲基化,已经被提议作为另一种肿瘤抑制基因失活机制(41]。DNA甲基化是一个过程,胞核嘧啶收购一个甲基5′位置只有在后跟一个鸟嘌呤(CpG位点)[42]。由于DNA甲基化被认为是一个优秀的候选人来解释环境因素可能会增加患癌症的风险,它已被建议作为胃致癌作用的早期事件的一个关键元素(43]。例如,陈等人。44]发现启动子区域的甲基化钙粘蛋白有关幽门螺旋杆菌感染。这个协会是独立于年龄和/或类型的胃炎(44]。此外,同一作者(45)也证明幽门螺旋杆菌根除用抗生素逆转的DNA甲基化钙粘蛋白(图6)。同样,Maekita et al。46)的影响进行了分析幽门螺旋杆菌感染对DNA甲基化的多个基因(HAND1 HRASLS,液态氧,p16、P41ARC和THBD)幽门螺旋杆菌正面和负面的健康的捐赠者和胃癌患者。健康的捐赠者,甲基化水平高幽门螺旋杆菌阳性比幽门螺旋杆菌底片(46]。这些数据表明,综合起来幽门螺旋杆菌感染诱发DNA甲基化主要在癌变前的条件而不是胃癌本身(46]。DNA甲基化在其他肿瘤抑制基因灭活,Reprimo (RPRM),下游中介p53诱导G2的细胞周期阻滞(47),最近更激进幽门螺旋杆菌菌株(cag-positive vacA s1 m1, EPIYA多态性)在哥伦比亚居民从胃癌发病率高的地区(48]。此外,我们已经确定了DNA甲基化的RPRM不仅是发现在胃粘膜,也在胃癌患者的血浆(49]。因此,这个循环游离DNA为胃癌提供无创性评估风险的机会。自最近的一项荟萃分析表明在几个候选人,循环RPRM游离DNA的甲基化是最有前途的50),这个问题目前正在评估(检测血浆中甲基化Reprimo的无症状的胃癌,DEMRAC研究)。最后,我们最近试图识别特定的组织生物标志物来评估风险的癌变前的胃炎(51]。为了这个目的,我们评估组织过度,由于DNA hypomethylation,多种癌基因蛋白与胃癌相关,包括STAT1 p73, FHIT基因,p16INK4a分子,BRCA1,一半,表皮生长因子受体。这些组织生物标志物相比幽门螺旋杆菌和OLGA分期系统。正如所料,严重萎缩和奥尔加四期是最相关的癌变前的胃炎的组织学特征。p73在组织生物标志物,过度是最相关的结果。两个数据被系统病理学方法集成通过执行意义的分析微阵列(52,53]。这种方法表明,p73强作为单一变量相比,奥尔加四期(图7)。因此,我们认为胃炎严重萎缩患胃癌的风险更大,另外,p73过表达(51]。

在总结的作用幽门螺旋杆菌慢性胃炎的发展不仅是细菌本身,还与宿主和环境因素。评估胃癌风险可以通过评估临床、形态学和分子因素。在形态学、萎缩和肠上皮化生可以通过悉尼和奥尔加评估方法。分子应考虑的因素主要是钙粘蛋白甲基化,循环RPRM的DNA甲基化,游离和p73超表达。最后,一个系统病理学方法允许集成所有这些因素可能有助于从一个释意和主观形态的方法更客观,以证据为基础的组织标记方法。

承认

本文由赠款支持。Fondef # D09I1137和Fondecyt # 1111014 a . h . Corvalan智利政府。

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