非甾体消炎药诱发肠病在风湿性关节炎慢性隐匿性消化道出血患者:未来的胶囊内窥镜的研究

文摘

背景。研究的目的是评价胶囊内镜的诊断产生非甾体消炎药诱发肠病临床,实验室,和风湿性关节炎患者疾病的内镜特征。方法。37类风湿性关节炎患者(30的女性;平均年龄55)治疗非甾体类抗炎药(> 1个月),出现贫血和/或积极的粪便隐血试验,进入学习和接受胶囊内镜(EndoCapsule;奥林匹斯山),实验室测试,填写问卷。结果。非甾体消炎药诱发肠病诊断的胶囊内镜的患病率为68%(25/37),分为轻度(红点或侵蚀)在18(49%)、中度(10 - 20侵蚀)4(11%),和严重的肠病(> 20侵蚀或溃疡)3例(8%)患者。我们并没有发现肠病和性别之间的显著关系,年龄、血红蛋白、白细胞、白蛋白和c反应蛋白,或消化不良。子组之间的差异的非甾体抗炎药根据考克斯特异性无统计学意义。结论。胶囊内镜是一种高度准确的无创评价非甾体消炎药诱发肠病的方法。暴露在大量的类风湿性关节炎患者和隐匿性胃肠道出血,主要分为轻度损害。没有简单的临床或实验室标记的存在或非甾体消炎药诱发肠病的严重性被认可。这个试验是注册DRKS00004940。

1。介绍

非甾体抗炎药(非甾体抗炎药)是最常见的处方药物在临床实践中镇痛,解热,抗炎作用,尤其是在风湿性和其他肌肉骨骼疾病。

非甾体抗炎药治疗的副作用非常认可和胃与十二指肠的地区(尤其是在描述1,2];然而,小肠的结构或功能异常的患病率由非甾体抗炎药可以更高。第一个描述非甾体抗炎药(阿司匹林)全身的胃病了内镜Lintott杜思韦特提出的,在1938年(3]。观察小肠损害由于吲哚美辛在人类首次在70年代(4]。

完整的非甾体抗炎药的作用机制仍然不是完全理解,但它至少是部分基于一个抑制环氧合酶(COX) [5]。肠病的发病机制最初认为与COX-1抑制。然而,事实证明,选择性COX-1抑制(或缺乏)不会导致胃肠道病变,和选择性cox - 2抑制(或缺乏)导致ileocaecal粘膜损伤,不同于“古典”非甾体消炎药诱发肠病(6,7]。小肠损伤是引起的组合COX-1抑制粘膜血流量限制和抑制cox - 2可能通过一个未知的免疫效果。所有全身和局部发病的机制,根据炎症强度、红斑、侵蚀和溃疡。治疗期间广泛fibroproduction会导致束缚。

小肠的副作用是宽的光谱及其临床重要性各不相同。这包括肠道通透性增加(8,9),溃疡(10),穿孔(11],diaphragm-like狭窄[12,13),消化道出血(14]。小肠溃疡患者中观察到8%的非甾体抗炎药相比有0.6%的控制(没有使用非甾体抗炎药)的历史。她们在一次前瞻性autopsy-based研究(713例)15]。小肠镜数据来自探空仪初始内镜,直到90年代早期才出版16]。情况改变了2000年当有效mini-invasive肠病诊断通过无线胶囊内窥镜的普及。第一个视频胶囊内镜研究显示肠下垂的大范围(6 - 78%)在健康志愿者服用非甾体消炎药,质子泵抑制剂在两周或类风湿性关节炎病人服用非甾体抗炎药或骨关节炎(17- - - - - -21]。

仍有许多问题真正的非甾体消炎药诱发肠病的发病率在不同组的患者中,内镜的光谱发现患者根据肠病严重程度,风险因素,主要临床或实验室的发现、预防和治疗。

潜在只有研究的目的是回答一些他们(包括胶囊内镜的诊断产量)的一组高危患者风湿性关节炎(贫血和/或积极的粪便隐血试验(FOBT))无线胶囊内窥镜的检查手段。

2。材料和方法

这是一个准,endoscopist-blinded,胶囊内镜研究。总共有37例(30的女性;平均年龄55岁,男性平均56年和7;平均年龄55岁,平均56年)参与研究。入选标准是成年人(> 18年),风湿性关节炎,长期的非甾体抗炎药治疗(> 1个月),和贫血(Hb < 135 g / L的男性和女性< 120 g / L)或积极FOBT (Hemoccult测试,贝克曼库尔特公司,美国)没有明显的消化道出血的迹象。这选择子群的风湿性关节炎患者由于预期的非甾体消炎药诱发的小肠损伤的患病率更高疑似神秘患者胃肠道出血。

患者胃食管返流疾病、胃十二指肠溃疡、小肠疾病,炎症性肠病、小肠狭窄,怀孕被排除在外。书面知情同意了。这项研究是大学教学医院伦理委员会的批准,Hradec Kralove,捷克共和国。

所有患者包括在我们的研究中进行了胶囊内镜和临床研究完成,血液测试(血细胞计数,网织红细胞,库姆斯测试中,血清铁水平,铁结合能力,铁蛋白、白蛋白、前白蛋白、c反应蛋白、红细胞沉降率)。患者完成一份调查问卷集中在重要记忆的数据。

2.1。胶囊内窥镜

无线胶囊内窥镜的方法用于我们的研究完全符合捷克胃肠病学协会(22)和欧洲社会的胃肠内窥镜检查指南(23]。胶囊内镜使用奥林巴斯系统执行(EndoCapsule)。患者要求不使用药物限制小肠可见性(与研究铁补充剂、药物等)一周,前禁食12小时吞咽胶囊。液体被允许2小时后,紧随其后的是一个便餐4小时后。口服simethicon(80毫克;Sab单工gtt。,Parke Davis GmbH, Berlin) was administered just before the investigation. Two hours after ingestion, the capsule position was verified. In cases of capsule persistence in the stomach, endoscopy-assisted insertion into the duodenal bulb was performed. Data were collected until the batteries discharged. Then the sensor array and data recorder were removed. The capsule endoscopy findings were evaluated by two endoscopists (I.T. and T.D.) experienced in small bowel investigation and blinded to the other data of the persons under investigation (including anamnestic, laboratory or clinical data). We evaluated the incidence and locations of small bowel injury including red spots and mucosal breaks (erosions or ulcers). A red spot was defined as a localised reddish area of mucosa without the loss of normal villous architecture, erosion as a tiny superficial destruction of mucosal surface with reddish or whitish base, aphthous lesion as a mucosal break with pale centre and a reddish halo, and ulcer as a larger excavated lesion with the base covered with fibrin (white) or hematin (black). All findings were classified into the three grades as mild enteropathy (multiple red spots, up to 10 erosions and aphthous lesions), moderate (10 to 20 erosions or aphthous lesions), and severe enteropathy (multiple erosions or aphthous lesions, more than 20, ulcers, stenosis, or bleeding). Isolated abnormal finding in the duodenal bulb was not considered to be an enteropathy. We used the method of rough estimation (using the time passed from the duodenal bulb) for capsule localization in the small bowel, because there are no clear endoscopy markers of borderlines between the jejunum and ileum (approximately one half comprises the jejunum and the other half the ileum). The small bowel visibility in different bowel segments was also evaluated.

2.2。统计数据

所有数据组之间的比较与肠病和肠病(通过胶囊内镜)通过使用独立应急表和确切概率法,阿米蒂奇测试趋势比例,和卡方测试定性数据的比例。我们使用了两个示例以及比较两组定性数据,我们还使用了Mann-Whitney正常测试时没有确认。此外,当方差是截然不同的,我们也应用Kolmogorov-Smirnov测试。以上两组相比时,我们使用了方差分析其次是LSD多重比较和费舍尔的测试。正常时不确认,我们应用非参数方差分析,也就是说,克鲁斯卡尔-沃利斯检验其次是邓恩的多重比较测试Bonferroni修改。所有的测试都在百分之五的显著性水平。

3所示。结果与讨论

3.1。内窥镜检查结果

无线胶囊内窥镜已成功完成的所有课程。没有并发症的胶囊内镜(包括囊保留)在我们的研究观察。内镜下插入胶囊内窥镜由于组织识别胶囊在胃里持续两个小时后胶囊摄入只有两种情况。整个小肠被记录在36胶囊内窥镜检查(97%)。在一个病人,记录在回肠末端完成。能见度的小肠黏膜局部下降是由于肠内容17/37例(46%),主要是在回肠末端。平均胃内窥镜胶囊的渡越时间分钟(平均30分钟),小肠转运时间分钟(平均274分钟),以及调查的总时间分钟(平均553分钟)。

内窥镜检查发现异常与非甾体消炎药诱发肠病(数据兼容1- - - - - -3)是类风湿性关节炎患者中观察到25/37(68%)(表1小肠镜)和照片很正常在无意义的结果只有12/37或评估(孤立的红点,淋巴管扩张,静脉扩张,黄色瘤和疑似脂肪瘤)。肠病分类是温和(图18(49%)的调查人1最经常被描述病变),多个红点。温和的肠病与多个侵蚀和口腔病变(图2)在4(11%)和严重的肠病与小肠溃疡(图3)3例(8%)患者。病变相似的频率在空肠和回肠(表中2)没有诊断小肠出血或狭窄的病人。异常的发现在小肠被描述在17个病人,大多红斑的内窥镜图像或糜烂性胃炎。

肠病的存在之间的关系和运输时间测量。没有重要的统计学差异观察患者和无肠病(对胃和运输时间小肠转运时间)。

3.2。记忆的数据

射频血清反应阳性的类风湿性关节炎是在24例(65%)和分类根据Steinbrocker的分类是我在2年级,13个,二级三级在16日和四年级6例。疾病活动的平均得分(DAS 28)(平均3.6)。疾病管理的平均持续时间是13年(平均8年;第一个疾病症状在42年,44岁的中位数)。所有患者使用非甾体抗炎药:非选择性使用的7例(19%;布洛芬、双氯芬酸、ketoprofen tiaprofenic酸,和oxaprozin),由12名患者cox - 2优惠非甾体抗炎药(32%;nimesulide meloxicam), cox - 2选择性非甾体抗炎药,4例(11%;塞来昔布)。大多数患者使用非甾体抗炎药数年(超过1年,),只有4例治疗非甾体类抗炎药还不到一年。

四个人(11%)使用acidum acetylsalicylicum, 33(89%)强的松,25(68%)质子泵抑制剂(奥美拉唑),9 (24%)bisfosfonates 3(8%)口服抗凝血剂(华法林)和3(8%)铁补充剂。消化不良(对于我们的研究定义为任何类型的腹部不适包括恶心、呕吐、腹部丰满、疼痛、便秘、腹泻)出现在14个(38%)病人,和可疑的迹象贫血综合征(虚弱、呼吸困难、头晕和心悸)在27个(73%)病人中被识别。

肠病和风湿性关节炎年级之间没有相关性(根据Steinbrocker,)或活动()被观察到。患者的平均年龄之间的差异非甾体消炎药诱发肠病(年;平均56年)和人正常小肠内镜发现(年;平均51岁)没有统计学意义()。在肠病没有统计上的显著差异存在根据观察性别()。

3.3。实验室测试

我们专注于贫血、营养状况和炎症标记物在实验室测试。总共25例显示贫血(平均血红蛋白水平g / L,中位数112 g / L)和12积极FOBT。13(52%)小红细胞的贫血(平均微粒量< 84 fL), 11(44%)有正常红血球的贫血(平均微粒卷84 - 98 fL),和一个macrocytic贫血(平均微粒体积fL)。其他结果表3。在血红蛋白水平:没有统计上的显著差异,意思是微粒体积:血细胞压积:红细胞总数:血清铁:铁和绑定能力:肠下垂患者与正常小肠观察结果。没有统计上的显著差异haemoccult积极性,没有非甾体消炎药诱发患者肠病()。

血清白蛋白水平较低(< 35 g / L)出现在一个主题与类风湿性关节炎,降低血清前白蛋白(< 0.2 g / L)水平在七人。统计上显著的差异小肠镜正常发现患者和那些enteropathy-compatible发现在血清白蛋白()和/或前清蛋白(没有证明)水平。其他结果表4。

平均血清CRP水平7.0 mg / L(中值)和c反应蛋白升高(6 - 68 mg / L)被发现在20个科目(54%)。白细胞增多被发现在16个人(43%),白细胞水平意味着什么(中位数),加速红细胞沉降率被发现在19个病人(1小时后)。之间没有统计上的显著差异在炎症标记物被观察对象有无肠病(c反应蛋白:;白细胞水平:;1小时后,红细胞沉降率:)。其他结果表5。

3.4。讨论

我们的研究的目的是评估的基本特征(内窥镜、实验室和临床)的非甾体消炎药诱发肠病诊断产量以及无线胶囊内窥镜。

胶囊内镜证实其安全性的群类风湿性关节炎患者和隐匿性胃肠道出血。虽然一些数据胶囊保留的非甾体抗炎药是一个可能的风险因素(24),我们在我们的研究中没有观察到显著的并发症包括胶囊nonpassage。有限的能见度出现在46%的患者中,胶囊内镜进行禁食后,和肠道准备可能会减少这个问题。另一方面,肠内容局部肿物只有在大多数情况下,所以大部分粘膜表面是可见的。

研究肠下垂的总发病率为68%人口。观察到的患病率是完全非甾体消炎药诱发肠病(同类研究使用非侵入性测试25]。另一方面,患病率远高于先前估计早手术或尸检研究[15,26]。我们的观察进一步证实胶囊内窥镜的高灵敏度和检测亚临床小肠损伤的可能性。大约一半的受试者与多个红点和一些轻微的肠病侵蚀(或口疮的病变)在低数字(10)。异常的临床重要性的发现这样非常有争议的。

另一个问题,复杂的解释所谓的轻度肠病(特别是红色斑点的发现)是一个反复确认发生类似异常在健康志愿者的小肠或对照组治疗与安慰剂在先前发表的胶囊内镜(7 - 41%)研究[17- - - - - -21]。误解的风险最小化的红点发现,只有多个病灶被描述为肠病(一个红斑),发现被认为是正常的。小肠粘膜严重损伤(溃疡)出现在19%的长期用户非甾体抗炎药。

中标识的病变患者(红斑、侵蚀、口疮的损伤和溃疡)可以是一个相对特异性的小肠黏膜损伤或炎症反应的不同的病因学。将这些发现标记为非甾体消炎药诱发肠病是可能只有在排除其他原因的基础上,总内窥镜图像结合其他实验室,临床和记忆的数据。克罗恩氏病、传染病和寄生虫病,腹腔疾病及其并发症、血管炎,贝氏综合征患者被排除在我们所有的小肠病变。

非甾体消炎药诱发肠病之间的关系和隐匿性胃肠道出血(特别是通过radioisotope-labelled红细胞)已经在1980年代(27]。我们试图证明小红细胞的缺铁性贫血的预测价值和/或积极FOBT存在非甾体消炎药诱发肠病相关的实验室和内窥镜检查数据。虽然胶囊内镜检查是执行在预选的人口风湿性关节炎、贫血患者和/或积极FOBT,患病率是类似于nonselected人口数据提出了非甾体抗炎药的用户(18- - - - - -20.,28,29日]。统计分析后我们发现之间没有显著相关性存在/缺乏肠病,贫血标记(血红蛋白水平,意味着微粒体积、血细胞压积红细胞计数,血清铁、转铁蛋白和绑定能力)和FOBT积极性。可以有几种解释。侵蚀(或口疮的病变)通常导致胃肠道失血,但低强度不足以引起实验室异常。非甾体抗炎药肠下垂患者贫血的病因学是通常结合干扰吸收的铁和维生素B12修改贫血的特点(30.]。类风湿性关节炎患者的慢性病贫血应该也会考虑。另一个问题是有限的特异性guaiac-based FOBT使用。这些事实表明贫血和的价值有限的预测小肠损伤的非甾体抗炎药用户提供类风湿性关节炎。

营养的相关性(白蛋白、前白蛋白)和炎症标记物(c反应蛋白、白细胞和红细胞沉降率)和非甾体消炎药诱发肠病统计评估,。小的蛋白质通过小肠粘膜受损,坚持长时间非甾体抗炎药中止后,发现频繁(5]。hypoalbuminaemia在类风湿性关节炎患者的病因学(10%)是宽,包括二次蛋白质失去肠病、淀粉样变、风湿性关节炎本身。因此这些标记不能理想预测存在的非甾体消炎药诱发肠病(我们的数据支持这种假设,没有观察到临床显著相关性之间的存在/缺乏肠病和白蛋白/前白蛋白水平)。基本的炎症标记物(c反应蛋白、白细胞和红细胞沉降)不适用由于其相对非特异性非甾体消炎药诱发肠病与类风湿性关节炎受试者。重要的限制我们的研究是最近在大多数病人结肠镜检查发现的缺失。小肠镜和相关实验室指标发现可能被确诊的非甾体消炎药诱发的colopathy扭曲。患者进行结肠镜检查12 8积极FOBT;其中3显示大肠内发现异常(多个腺瘤息肉、憩室和血管扩张)。

临床症状(消化不良广泛定义为任何腹部不适包括疼痛,腹泻、便秘)似乎无法选择的疑似患者小肠损伤引起的非甾体抗炎药。罕见的研究同样显示弱消化不良和小肠病变之间的联系(空肠和回肠的溃疡会导致noncharacteristic消化不良和腹痛)。狭窄可以提供后续通过障碍(12,31日,32]。另一方面,非甾体抗炎药对中枢神经系统的直接影响也可以诱导特异性的消化不良(33]。混淆结果的另一个问题可能是消化不良的相对较高的频率一般人群在捷克共和国(17%)(34]。

小肠损伤的患病率降低实验动物或病人使用COX - 2选择性或优惠的非甾体抗炎药与非选择性COX药物(多次显示20.,28,35,36]。在胶囊内窥镜的研究中,这种差异具有统计学意义(18,20.)或微不足道,但仍出现在大多数情况下(37]。非甾体抗炎药用于我们的病人的光谱证实了当前趋势使得传统的非选择性非甾体抗炎药和潜在cardiotoxic cox - 2为cox - 2优惠药物选择性非甾体抗炎药。肠病发现患者中观察到6非选择性非甾体抗炎药(67%的非选择性非甾体抗炎药用户),17 cox - 2优惠药物患者cox - 2用户优惠(74%),患者和2 cox - 2选择性药物(40%的cox - 2选择性用户)。组之间的差异没有统计学意义,但这一趋势是明显的:低频率的肠下垂患者使用cox - 2选择性药物。观察到的另一个趋势是向下的病变的严重程度与cox - 2选择性越高。粘膜破坏的发生可能会观察到病人服用考克斯非选择性非甾体抗炎药。粘膜破坏被发现在病人服用选择性cox - 2在我们集团的代理1的仅6例(17%)。必须强调,长期使用cox - 2选择性非甾体抗炎药治疗也会导致损伤小肠,尽管可能以更低的频率和严重程度。

4所示。结论

总之,非甾体抗炎药治疗引起小肠病变的一个重要部分风湿性关节炎患者等于(甚至超过)这种疾病的频率中观察到的上部消化道(食道、胃和十二指肠)。尽管非甾体消炎药诱发肠病的临床重要性往往是有限的,它会导致严重的并发症。胶囊内镜已成为敏感的诊断方法确定粘膜减免或其他类型的小肠病变。我们还重点实验室和/或非甾体消炎药诱发肠病的临床预测因素。贫血、营养(白蛋白、前白蛋白)和炎症标记物(c反应蛋白、血小板增多和红细胞沉降率)不能推荐非甾体消炎药诱发肠病的诊断。临床因素(性别、消化不良)似乎也不是很可靠。

利益冲突

作者证明没有利益冲突与任何金融组织关于讨论的材料。

确认

支持的研究是研究资助13532 - 4/2012 IGA NT从捷克卫生部和计划Prvouk P37/08。

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