生物标志物在呼吸道疾病胃食管反流

文摘

胃食管反流(蒙古包)常与呼吸道症状有关,通过迷走神经bronchoconstrictive反射或microaspiration胃内容物。没有可用的诊断测试,然而,当呼吸道疾病诊断蒙古包,什么时候不造成的,但是在这个领域的研究已经前进。在不同类型的各种生物标志物biosamples在这个背景下研究了。本综述的目的是总结目前在这一领域的知识。蒙古包呼吸道疾病患者似乎有不同的生化剖面类似蒙古包的病人。哮喘病患者的炎症生物标记不同基于蒙古包状态,速激肽升高GER-related患者咳嗽、和胆汁酸升高在肺移植患者蒙古包。然而,这些生物标记物的研究往往受限于他们的体积小,方法的分析和选择。两个发病机制与不同的呼吸道疾病和生化配置文件相关联。可靠的测试来确定GER-induced呼吸系统疾病需要开发。支气管肺泡灌洗太侵入性的在大多数病人中使用。 Exhaled breath condensate samples need further evaluation and standardization. The newly developed particles in exhaled air measurements remain to be studied further.

1。介绍

胃食管反流(蒙古包)是一个日益严重的健康问题在西方世界(1]。现在人们普遍认为,蒙古包是诱导的诱发因素或某些呼吸道症状和疾病恶化2]。蒙古包也被证明与阻塞性睡眠呼吸暂停(3]。最常见的呼吸系统疾病研究与蒙古包哮喘(4- - - - - -15和慢性咳嗽5,13,14,16- - - - - -23),但最近,许多研究已经发表在蒙古包和肺移植(第)拒绝24- - - - - -32]。

尽管有这些明显的关联,很难肯定地诊断呼吸道疾病是由蒙古包时,或者当他们cooccur巧合。这就增加了患者诊断方法需要区分巧合共存和实际因果关系协会(33]。

提出了两种不同的机制负责大部分GER-induced呼吸道症状和疾病。一涉及microaspiration胃液体进入肺部造成刺激和炎症,而第二迷走神经反射引起的支气管收缩从远端食管酸返流引起的远端食管(图1)[34]。这两种机制可能发挥重要作用,但在不同条件下在不同的程度上。

血清生物标志物如胃泌激素、胃蛋白酶原钙粘蛋白的裂解碎片研究了患有蒙古包。钙粘蛋白的裂解碎片被发现从蒙古包病人血清中显著增加。钙粘蛋白是一种交叉的蛋白重要在食管上皮屏障功能,其解理可能解释交界渗透率的提高这些患者的食管上皮细胞(35,36]。然而,这些研究没有关注呼吸道症状。

临床将是巨大的优势有一个诊断测试可以区分由蒙古包引起呼吸道症状和疾病或其他原因。到目前为止,没有这样的一般通过诊断测试特定于这个条件是可用的,但在这个领域的研究已经向前移动(图2)[33]。本文的目的是总结研究的结果在不同biosamples各种生物标志物,有客观的区分蒙古包,造成呼吸系统疾病和其他non-GER-related原因。

2。方法

在准备这篇论文我们在MEDLINE数据库搜寻有关文章与蒙古包和呼吸道疾病相关的生物标记物,特别强调生物标志物和biosamples远航空公司,也就是说,支气管肺泡灌洗(BAL)和冷凝(EBC)呼出气息。2012年August-November MEDLINE数据库搜索英文文章。使用下面的搜索短语:“血清+生物标志物+胃食管返流”(22篇文章),“痰+呼吸+胃食管返流”(34)的文章,“支气管肺泡+灌洗+胃食管返流”(71篇文章),“呼出+呼吸+冷凝+胃食管返流”(16篇文章),“呼出+氧化氮+ + +胃食管返流”(7篇),和“粒子+ + +呼出空气中胃食管+回流”(0)的文章。文章被排除在外,如果他们没有抽象的或不相关(即。,而不是研究生物标志物在蒙古包呼吸道症状)。评论文章、案例报告,和信件也排除在外。动物研究被排除在外。Cytopathological研究大多是排除在外,除了特殊情况的lipid-laden巨噬细胞指数(LLMI),通常在支气管肺泡灌洗,一个标记(通常与肺有关愿望37- - - - - -39]。研究肺移植(第)患者包括蒙古包在这些患者具有特殊的重要性,导致炎症和移植排斥40]。首先,标题和摘要很快被评估的排除标准,然后仔细评估剩下的文章。一项研究从EBC集团球组(41]。排除后,文章的数量确定在每个搜索如下:1,9日,21日,7日,4日,分别和0。没有发现重复的点击。一些研究使用多个biosample,因此包含在多个部分摘要(表1)。

3所示。血清生物标志物

一个特定的和敏感的血清生物标志物检测引起的呼吸系统疾病或与蒙古包目前尚未发现。

在一项由Di Lorenzo et al。6),蒙古包,会显著降低患者血清中嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ECP)水平比诊断轻度哮喘患者。事实上,这些ECP水平蒙古包和会有类似的健康受试者,而哮喘患者高出三倍的值。支气管高反应性是哮喘病人升高,但在那些蒙古包和会是正常的。作者假设,这可能反映出,那些哮喘主要的嗜酸性粒细胞的炎症反应,而与蒙古包主要中性呼吸道的炎症反应。然而,这个研究是横断面,没有后续研究已发表(6]。

在一项由乔杜里et al。17),血清水平的神经营养因子神经生长因子(神经生长因子),脑源性神经营养因子,生成3测量81例患有慢性咳嗽和健康对照组的水平相比。没有发现重大协会之间GER-based慢性咳嗽,定义的临床表现和治疗反应,这些血清中神经营养因子(17]。

4所示。生物标志物在痰

痰液样本包含许多生物标志物与肺部疾病相关的炎症和感染,提出了用于检测引起的呼吸系统疾病或与蒙古包。这些标记包括胆汁酸、胃蛋白酶,对神经源性炎症标记,一般炎症。

横断面研究,胆汁酸被证明是经常出现在患有囊性纤维化患者诱导痰液样本。胆汁酸的含量也与肺功能损害的程度(42]。在另一项研究中胆汁酸水平升高显著患者诱导痰从蒙古包和asthma-associated蒙古包症状与哮喘患者和健康对照组相比。哮喘患者有中度,但统计海拔胆汁酸无意义的诱导痰液样本,这两个有或没有蒙古包(4]。无统计差异观察当胆汁酸水平从GERrelated慢性咳嗽患者诱导痰与痰液样本控制(18]。体外胆汁酸已被证明在气道上皮细胞诱导成纤维细胞增殖,发现人类未知的重要性(4]。因此有一些证据表明,胆汁酸在痰表明GER-induced呼吸障碍。然而,背后的发病机理之间的联系似乎咳嗽和蒙古包之外的东西胃液体的愿望。

两项研究表明,胃蛋白酶浓度在痰不是有助于诊断GER-related慢性咳嗽,和胃蛋白酶浓度是经常发现在痰从健康的儿童18,19,43]。痰中胃蛋白酶浓度的一个原因可能不是一样有用的标志microaspiration,最初认为,胃蛋白酶原被发现在正常的人类肺(生产44,45]。脂质拉登巨噬细胞指数(LLMI)、巨噬细胞脂质含量的半定量的评价被认为是理想的生物标志物,研究了在蒙古包呼吸道症状患者的痰。在一个小的研究22位患者和15控制,痰的LLMI与蒙古包症状的持续时间有关,但不同与控制[相比没有显著水平46]。

在一个横断面研究,生成神经生长因子(神经生长因子)水平测定在慢性咳嗽患者痰液,与健康对照组相比,但发现无显著差异。也是如此的子群与慢性咳嗽基于蒙古包(17]。

蒙古包和慢性咳嗽患者的另一项研究证明有50 - 100倍速激肽的P物质在痰蒙古包相比,无慢性咳嗽患者或健康受试者16]。同样,32的横断面研究课题显示积极联系蒙古包,速激肽P物质和神经激肽诱导痰液样本,在哮喘患者和nonasthmatics。之间的正相关关系远端食管酸暴露时间24小时食管pH监测(24 h-pH-m)和速激肽水平被发现。这些速激肽的存在表明气道感觉神经激活(5]。这些发现支持这一理论,某些呼吸道症状和疾病与蒙古包引起的迷走神经介导esophageal-tracheobronchial反射。

炎症生物标记肥大细胞类胰蛋白酶已经发现增加GER-associated慢性咳嗽患者的痰,蒙古包患者相比无慢性咳嗽。然而,其他生物标记的炎症,如前列腺素D2和组胺没有显著增加在这些样本16]。另一项研究炎症标记物在20蒙古包咳嗽或轻度哮喘患者诱导痰的纤维蛋白原水平没有发现海拔高度和海拔ECP与哮喘相关比蒙古包。然而,这项研究是限制它的大小(13]。

研究白细胞介素(IL)和8-isoprostane蒙古包和哮喘患者的痰液显示IL - 4在哮喘患者同样升高,有或没有蒙古包。相反,il - 6和8-isoprostane高架在蒙古包的病人,不管哮喘状态。类似的结果中发现了BAL样本(7]。

总之,胆汁酸水平痰可能跟GER-induced呼吸紊乱有关。似乎是有区别的炎症通路之间的哮喘病患者有或没有蒙古包。il - 6和8-isoprostane,以及P物质和神经激肽A,在诱导痰似乎预测蒙古包的科目都有或没有哮喘。P物质和肥大细胞类胰蛋白酶似乎也预测对象与慢性咳嗽的蒙古包。还需要进一步的研究来阐明这些发现。

5。支气管肺泡灌洗生物标志物

支气管肺泡灌洗(BAL)期间收集的样本是一个biosample把盐水注入一小段的支气管镜检查肺然后再吸了这种液体进行分析。infusion-suction过程然后重复几次,直到取得足够的标本(47]。

测量的胆汁酸BAL样品一致表明,高浓度胆汁酸的肝移植排斥率升高的不良预后因素病人,闭塞性细支气管炎发展和生存(26,32]。似乎更有明确的相关性发生闭塞性细支气管炎和胆汁酸水平落下帷幕。在一项由布朗多et al .,夜间蒙古包被发现更强的风险因素中胆汁酸的愿望肝移植患者比一般蒙古包,表明夜间蒙古包代表一种糟糕的蒙古包(26,28- - - - - -32]。

研究96名儿童慢性咳嗽、过敏性哮喘、慢性肺部疾病和其他显示蒙古包没有关联关系状态,测量了24 h-pH-m,胆汁酸在落下帷幕48]。同时,一项小型研究韦格纳肉芽肿病的声门下狭窄患者在BAL胆汁酸显示无显著差异;然而,由于研究了一种很小数量的病人,它可能是一个假阴性结果49]。

胃蛋白酶作为生物标志物的临床使用BAL样品已经被广泛的研究。这些研究都是在肝移植的病人。观察在这些研究中,然而,却有点不同于在胆汁酸BAL样本。在三个研究中,胃蛋白酶在BAL似乎并没有与临床肝移植患者下降有关。然而,最近的一项研究显示,有胃蛋白酶在肝移植病人antireflux手术数量低于那些没有和无法控制。那些antireflux手术也有更好的临床结果。这项研究没有测量胆汁酸(25,28,29日,31日]。另一项研究肝移植患者8日antireflux手术显示一个类似的趋势24]。

两项研究慢性咳嗽患者的胃蛋白酶在BAL样本显示冲突的结果。更大、更彻底的没有增加BAL慢性咳嗽患者胃蛋白酶浓度与控制相比,尽管他们经常有蒙古包,表明愿望也许并不致病机制GER-associated慢性咳嗽(19,21]。一个与慢性肺部疾病对儿童的研究表明,那些有蒙古包胃蛋白酶水平更高比那些没有蒙古包落下帷幕,但特异性较低(48]。

几项研究在临床使用LLMI BAL样品进行了。他们三个在儿童难治性呼吸系统症状,经常会,一个在婴儿患有慢性呼吸道疾病。这些研究表明蒙古包地位和LLMI[有着明确的联系8,50- - - - - -52]。在34个肝移植病人的一项研究中,LLMI水平升高与正常24 h-pH-m BAL样本显著相关(27]。一项研究在33名儿童GER-related LLMI增加呼吸道疾病没有发现与控制(21]。446儿童呼吸系统疾病的研究认为是GER-associated显示LLMI之间没有关联,各种参数在双通道24 h-pH-m [53]。因此,LLMI BAL似乎是有限的价值在评估GER-associated呼吸道疾病,除了在肝移植的病人。

30个儿童会,那些蒙古包有更高水平的引发,髓过氧化物酶、弹性蛋白酶BAL比那些没有蒙古包(52]。儿童慢性肺疾病已被证明有积极的引发和蛋白质羰基含量之间的相关性在24 h-pH-m BAL和近端反流事件(48]。在肝移植患者中,引发被发现与胆汁酸升高显著升高,但不是IL-15 [31日,32]。另一项研究肝移植患者8日antireflux手术测量众多炎症标记物,但只发现IL-1-beta水平下降而移行细胞的水平增加了。然而,这些结果最有可能混淆的低数量的参与者和大量的生物标志物研究[24]。

测量的表面活性剂BAL表明dipalmitoylphosphatidylcholine反流性食管炎的孩子没有差异,咳嗽,和健康对照组20.]。在另一项研究中,然而,儿童GER-associated慢性呼吸道疾病也显著减少surfactant-protein——(SP)和SP-D水平下降,与健康对照组相比(54]。还需要进一步的研究来评估表面活性剂的潜在作用的蛋白质与生物标记区分慢性呼吸道疾病,没有蒙古包。

一项研究在蒙古包支气管吸入患者被发现。支气管送气音与矿山的不同之处在于,它不引入任何外国流体进入肺部,但直接吸入肺排液。这项研究表明,蒙古包的病人有较高的乳酸脱氢酶水平与健康对照组以及较低的博士相比,他们的肺功能也减少了健康对照组(41]。

总而言之,胆汁酸在支气管肺泡灌洗预测GER-induced移植排斥在肝移植的病人。LLMI似乎是有限的价值在评估GER-associated呼吸道疾病。蒙古包可以导致肺部炎症,似乎有不同的比哮喘炎症概要文件。

6。呼出的气息凝结生物标志物

呼出的气息凝结是一个收集的液体biosample指导呼出空气冷凝器系统,冷却空气和形成冷凝的空气中的湿度(55]。

最近的一项研究对胃蛋白酶含量EBC特发性肺纤维化患者的样本没有显示显著提升胃蛋白酶,即使他们有更多的蒙古包症状问卷,与肺纤维化患者已知的原因(56]。然而这项研究的缺点是,它没有参与者和“自制”设备用于EBC收集。Carpagnano et al。7]显示升高il - 4 EBC的哮喘患者,无论蒙古包的地位。相反,il - 6和8-isoprostane高架在蒙古包的病人,不管哮喘状态。这些发现在EBC样本类似痰样本(7]。另一项研究发现8-isoprostane哮喘病患者的升高,特别是如果他们有共病蒙古包,与健康对照组相比。这个高度显著降低了质子泵抑制剂(PPI)治疗在蒙古包的哮喘患者,但不是在哮喘患者没有蒙古包(12]。

哮喘患者与蒙古包显示较低的pH值在EBC哮喘病患者比没有蒙古包。PPI治疗似乎提升这种低pH水平类似于其他non-GER哮喘病患者(10,12]。在6个前瞻性研究慢性阻塞性肺疾病患者,较低的pH值在EBC基线不恶化预测频率跟踪。然而,较低的pH值在EBC与蒙古包的地位,和那些有蒙古包有更多的加重,暗示这可能是一个假阴性发现(57]。蒙古包的慢性咳嗽患者EBC pH值低于健康对照组(22]。

两项研究来自同一研究小组对钙、镁EBC显示冲突的结果。前者研究没有显示这些电解质之间的直接关系66儿童患有哮喘,蒙古包,或健康的儿童。然而,镁钙比低在儿童哮喘和蒙古包。后来和更大的研究发现钙和镁与蒙古包,提高儿童和逆相关EBC pH值(9,11]。另一项研究发现氯水平要低5 GER-induced EBC的慢性咳嗽患者与健康对照组(1622]。氯和更高的pH值有止咳药特性,减少氯和pH值可能导致某些蒙古包的慢性咳嗽患者。蒙古包是如何降低氯甚至pH值在呼吸道还有待研究。

总之,蒙古包患者的肺部炎症似乎比哮喘病人引起不同的路径,评估通过呼出的气息凝结。EBC似乎降低pH值的蒙古包的病人,和电解质紊乱也被描述。

7所示。部分呼出一氧化氮

部分呼出一氧化氮(FeNO)经常被证明是古典哮喘患者升高,和最近的证据的积累,这也是一个标志的嗜酸性粒细胞的炎症反应在慢性咳嗽患者(嗜酸性支气管炎)。主题与慢性咳嗽和蒙古包似乎大大降低FeNO比哮喘没有蒙古包(14]。20蒙古包的横断面研究主题与咳嗽或哮喘,然而,不支持这个结论,因为它发现哮喘引起的而不是蒙古包海拔FeNO水平(13]。

蒙古包的存在可以改善FeNO的特异性诊断嗜酸性气道炎症。的确,FeNO似乎只使用慢性咳嗽患者气道嗜酸性诊断炎症反应时存在蒙古包(23]。在哮喘患儿蒙古包,FeNO水平低于non-GER哮喘儿童,这表明吸入胃内容物可能会干扰FeNO生产的航空公司(15]。

8。粒子在呼出空气

呼出空气中粒子(PEx)时形成的呼吸道粘膜液小航空公司爆发的航空公司扩大,例如,在吸入后深呼气(58]。这呼吸机动时使用PEx取样,使用仪器专门为这个目的。形成粒子跟随呼出的空气,PEx计算的数量,和粒子采样聚四氟乙烯过滤器的压紧(59]。

没有研究粒子在呼出空气(PEx)在蒙古包里被发现。PEx是磷脂的主要成分来自表面活性剂。一项研究表明质子化了的增加(H⁺)加合物的形成主要磷脂中吸烟者,可能改变相关的呼吸道粘膜液的pH值(未公开的数据)。到目前为止,没有数据表明磷脂改变表面活性剂的蒙古包在人类但胃液体愿望可能会影响化学成分和呼吸道粘膜液的pH值。这也发生在远端航空公司,是否反映了PEx,仍有待阐明。

9。结论

许多研究评估生物标志物在GER-related呼吸条件下进行了。本文主要集中在诱导痰,落下帷幕,EBC样本。我们的结论是,蒙古包呼吸道疾病患者似乎有不同的生化资料而无蒙古包的病人。基于蒙古包的哮喘病患者的炎症标记物不同状态,速激肽升高GER-related咳嗽患者,肝移植和胆汁酸升高升高患者蒙古包。然而,每个生物标志物的研究在一个特定的biosample往往较小,数量很少,这些问题标记的重要性做出明确的结论。

研究了在这里都是在儿童和成人。尽管这些研究似乎在许多方面是相似的,可以找到一些差异。例如,胃蛋白酶诱导痰中似乎更常见的儿童比成年人人口(19,43]。例如儿童发病率高回流愿望和组成一个特定群体的蒙古包患者(60]。因此,重要的是不要下结论的成年人对儿童的研究,反之亦然。

研究脂质拉登巨噬细胞指数(LLMI) BAL样本显示冲突的结果。LLMI被发现在肺部疾病没有提升愿望的证据,这也让它非特异性37,61年]。LLMI的实用性BAL诊断蒙古包似乎因此最小。

胃蛋白酶的存在在biosamples呼吸道也许不是可以视为一个特殊的GER-related肺愿望。最近诊断为胃蛋白酶的方法是不同的,这是表明肺胃蛋白酶原生产可能的混杂因素。相当多的研究只测量胃蛋白酶的存在与否,进一步的研究应该在这些样品评估胃蛋白酶的确切大小。

协会的蒙古包呼吸道疾病背后的发病机制似乎是呼吸道疾病的不同而不同。这反映在不同的生化结果。在慢性咳嗽、胃蛋白酶和胆汁酸通常不高,但是速激肽如P物质和神经激肽,表明vagally-mediated bronchoconstrictive反射是负责任的。相比之下,肝移植患者蒙古包有胃蛋白酶和胆汁酸含量严重超标,表明胃液体愿望作为一个主要的诱发因素。这种差异在发病机理被认为在规划研究GER-associated呼吸道疾病的生物标记物。

检查呼吸生物标志物在蒙古包导致一些困惑。首先是蒙古包的广泛的定义,它基本上是麻烦的存在引起的症状的胃内容物返流(2]。蒙古包是诊断基于广泛不同的调查问卷,有时强调睡眠蒙古包的重要性,有时不是。做24小时食管pH监测(24 h-pH-m)有时是基于5厘米以上只有一个级别的监控下食管括约肌,但有时更高(15厘米)(62年]。它也指出,一个负面的24 h-pH-m不足以消除蒙古包的可能性。可能需要多达三个晚上。在EBC的情况下,这些测量结果显示没有再现性,缺乏标准化,使其效用有限。EBC成为更成功的应用,收集方法和生物标志物分析EBC样品需要变得更加标准化。这种标准化会简化研究合作,为该方法的进一步发展是至关重要的(55,63年]。

GER-induced呼吸系统疾病的症状常常模仿其他常见的呼吸系统疾病,一个可靠的测试来确定GER-induced呼吸系统疾病需要开发。这样一个理想的测试应该是无创性,阳性预测值高、低的个体内的变化,改变有效治疗。在这种情况下,测量生物标志物的生物标志物或一组呼吸道的特殊利益团体。球样品,研究了最多,太入侵以外的人群中使用的肝移植患者。EBC样本是有前途的,但需要进一步的评估和标准化55]。新开发的PEx测量仍有待进一步研究。

缩写

24 h-pH-m:	24小时食管pH监测
拜尔港:	支气管肺泡灌洗
EBC:	呼出的气息凝结
项目:	嗜酸性粒细胞阳离子蛋白
蒙古包:	胃食管反流
IL:	白介素
LLMI:	脂质拉登巨噬细胞指数
肝移植:	肺移植
MII-pH:	多通道管腔内的pH值阻抗监测
神经生长因子:	神经生长因子
PEx:	粒子在呼出空气。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

引用

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