性格紫杉烷在腹膜传播动力学

文摘

治疗癌症的腹腔,如腹膜传播,是困难的,但原则上腹腔内抗癌药物管理局预计将比系统性管理。紫杉烷抗癌药物是用于治疗胃癌患者腹膜传播。他们使用以胶束制剂时,紫杉醇和泰索帝,这包括紫杉醇Cremophor厄尔(crEL)和多烯紫杉醇聚山梨醇酯- 80 (ps - 80),分别。在本文中,我们审查的性格动力学紫杉烷抗癌药物在腹腔内管理腹膜传播患者和动物模型并讨论表面活性剂的影响车辆在紫杉烷的行为。

1。介绍

紫杉烷生物碱、紫杉醇和多烯紫杉醇,广泛用于治疗各种癌症。其抗癌的活性与稳定微管的组装,并导致G有丝分裂逮捕₂有丝分裂期的细胞周期1]。紫杉醇和多烯紫杉醇有相似的化学和物理特性,如图1,几乎不溶于多种溶剂。因此它们是用作胶束制剂,紫杉醇和泰索帝,这包括紫杉醇Cremophor厄尔(crEL)和多烯紫杉醇聚山梨醇酯- 80 (ps - 80),分别为(图2)。

化疗患者腹膜传播普遍不理想。腹膜癌发生在大约10 - 15%的胃癌患者,在大约50 - 60%的胃切除术后复发病例。不过,总体而言,腹膜癌的治疗是无效的,和5年生存率极低甚至多学科治疗后,如手术切除、放疗、化疗。在大多数情况下,给出了抗癌药物的系统性管理。但是,腹膜腔作为圣所与全身化疗,因为blood-peritoneal屏障的存在组成的基质组织间皮的细胞之间和submesothelial毛细血管(2]。因此,治疗效果不足可能是因为至少部分失败的药物达到腹部癌组织足够的浓度来消除癌症。腹腔内(i.p)剂量的路线可能比系统性管理治疗腹膜传播,和它将产生更高的药物浓度腹腔和表现出降低系统性毒性与静脉(注射)管理。Fushida et al。3,4和米村等。5]试图紫杉烷的ip灌注抗癌药物在胃癌患者腹膜传播和报道,治疗更有效,更少的副作用,比系统性输液管理。Sugarbaker et al。6)回顾了围手术期腹腔化疗;他们指出,药物浓度时间曲线下的面积的比值(AUC)腹膜腔和AUC等离子体(AUC)_一个/ AUC_p)是更大的比其他抗癌药物紫杉醇和多烯紫杉醇,表明紫杉烷可能在术后早期腹腔内化疗有效使用时,没有严重的全身毒性。此外,ip多烯紫杉醇似乎比紫杉醇在腹膜传播更有效。在这里,我们审查的性格动力学紫杉烷类药物的ip管理紫杉烷的准备和讨论后药代动力学之间的关系特点和抗癌紫杉烷的影响,以及影响胶束的表面活性剂的车辆。

2。性格动力学withPeritoneal癌症的病人

我们研究了紫杉烷浓度的变化在腹腔和后外周血ip管理先进的胃癌患者腹膜传播(7]。紫杉醇(120毫克,180 mg)或泰索帝(60毫克,80毫克)溶解在1 L(生理盐水(最终浓度的表面活性剂;紫杉醇crEL: 1.1 - -1.6%,泰索帝ps - 80: 0.15 - -0.2%)。准备是9名患者的腹腔注入1 h。血液和腹水样本收集在指定的时间间隔,和紫杉醇和多烯紫杉醇的含量测定用高性能液相色谱法的修改Vergniol et al。8和厕所等。9]。

紫杉醇(120和180毫克)时腹腔内注入体积的1 L 1 h,腹膜的最大浓度的紫杉醇后注入约110年和190年μg / mL,分别下降到16 - 19所示μ24小时后分别g / mL。血浆浓度达到最高水平的38和54 ng / mL,后3小时内分别注入和低于检出限24小时后(5 ng / mL)。另一方面,1 h后注入泰索帝(60和80 mg / L),多西他赛的最大腹膜浓度是29岁和40μ分别g / mL。这些浓度大约一半的计算多烯紫杉醇的初始浓度,表明药物分发给腹膜组织灌注期间或其他地方。腹膜浓度约为1到6μ24小时后g / mL。血浆浓度达到最高水平的大约112和144 ng / mL,分别在灌注后2 h,然后下降到5到10%的最大24 h后。

计算药代动力学参数的腹水表明,分布容积(Vd)_一个)和间隙(CL_一个)的多西他赛比紫杉醇的两到三倍。在这些药物的药代动力学参数在等离子体中,Vd_p,CL_p紫杉醇是更大的比多西他赛,但AUC_p,0−25多烯紫杉醇往往比紫杉醇。AUC腹水和AUC的比率在等离子体(AUC_一个/ AUC_p)是500年到1700年为紫杉醇和多烯紫杉醇50到100(表1)。同样,据报道,AUC_一个/ AUC_p紫杉醇(大约1000年)(10,11)是比多西他赛(约200)[12,13ip灌注后)。这些结果表明,紫杉烷准备进入腹腔灌注后,多西他赛比紫杉醇更容易转移到外围血管。即ip灌注后腹膜的紫杉醇浓度的紫杉醇保持很长一段时间和渗透进入体循环很低,这表明紫杉醇应该对腹膜癌症有效,副作用,如骨髓抑郁症,应该弱。在腹腔内接种泰索帝,中多烯紫杉醇浓度腹腔上方和周围等离子体是细胞毒性浓度(在体外集成电路₅₀:4-35 ng / mL) (14),所以这个抗癌药物可能表现出对腹膜癌抗癌行动但也可能导致系统性副作用。

3所示。性格在腹膜传播动力学肿瘤动物模型

河鼠腹水肝癌移植瘤的细胞系AH130成立吉田(16]。这个细胞系由ip通道在女性每周间隔Donryu老鼠和被广泛用于制备动物模型腹膜癌传播。紫杉烷抗癌药物的药代动力学行为和胶束形成的影响车辆使用此模型研究了(15]。前不久女性Donryu给老鼠注射2×10⁶AH130细胞进入腹腔,用于实验1 - 2周后,在一夜之间迅速。紫杉醇或泰索帝是由ip注入剂量的40毫克/公斤20毫升卷包含0.2%的蓝色葡聚糖作为卷标记;结果腹膜的解决方案包含paclitacel crEL 4.2%和1.5% ps - 80多西他赛,这是接近浓度用于静脉输液中注入紫杉烷的诊所。在输液注射的情况下,5毫克/公斤每种药物的200卷μL是由丸尾静脉注入。后腹腔或静脉输液管理AH130-bearing紫杉烷的老鼠,药物的浓度在腹水,免费的癌细胞,从颈静脉获得等离子体测量在指定的时间间隔。腹膜腔的固体肿瘤切除老鼠被斩首后,药物的提取和测量他们的浓度。

紫杉烷类ip管理后,腹水的紫杉醇浓度衰减很慢,而多烯紫杉醇迅速下降。这两种药物的血浆浓度很低,但紫杉醇增加到4 h,然后保持在高原,而多烯紫杉醇达到最大值1.5 h,然后降低(图3)。AUC的值_p0-24 h, AUC_一个,0-24 h(紫杉醇明显较大,约2 - 3年来,分别比多烯紫杉醇,明显的一阶吸收速率常数的腹膜腔(ka)紫杉醇非常小(表2)。的AUC_一个/ AUC_p紫杉醇的比率比多烯紫杉醇的力度要大得多。这些结果表明,紫杉醇是保留在浓度远高于多烯紫杉醇紫杉烷的ip管理准备工作,后腹膜腔和紫杉醇的转移到体循环远远低于多烯紫杉醇,符合临床研究(7,10- - - - - -13]。图4显示了紫杉烷浓度的变化在自由癌细胞后腹膜腔ip紫杉醇和泰索帝(每40毫克/公斤)。紫杉醇很低的浓度紫杉醇政府后,多西他赛的高时就在泰索帝政府,然后逐渐减少与腹膜浓度的衰减。另一方面,在1 h ip管理后,紫杉醇在固体的浓度在腹膜癌组织生长(μg / g组织)低于多西他赛(μg / g组织)。图5显示了明显的浓度比在固体癌症组织与等离子体(Kp、应用)1 h ip或静脉输液后管理。Kp之间无显著差异观察,应用这些药物后ip管理值,但在静脉输液管理Kp,应用紫杉醇明显小于多烯紫杉醇。这些结果表明,紫杉醇的ip管理后,紫杉醇在高浓度保留腹膜腔和不容易转移到体循环或癌症细胞和组织。分布的紫杉醇静脉输液管理后癌症组织也低。多西他赛是广泛分布的癌症组织比紫杉醇后政府通过两种路线。

此外,我们发现ip管理多烯紫杉醇pharmacokinetically优越而不是输液注射治疗腹膜传播癌症的小鼠(17,19]。多西他赛(8毫克/公斤)静脉注射或腹腔内注入无胸腺的裸小鼠腹膜传播MKN-45P人类胃癌,我们测量了等离子体浓度变化,腹水、固体癌组织,和癌症细胞悬浮在腹膜腔(图6)。腹水的药物浓度高出100倍比输液注射后,腹腔注射后,血浆浓度相当相似。在暂停自由腹腔肿瘤细胞,药物浓度要高得多的ip组比输液组,与腹水的浓度药物注射后通过这些路线。静脉输液注射,药物迅速出现在固体癌组织浓度逐渐降低,血浆浓度的变化后,但是明显的癌症组织血浆浓度比(Kp、应用程序)是维持在大约3到8 8 h, AH130-bearing鼠模型(图中观察到5)。多烯紫杉醇浓度固体癌症是保持在一个更高的水平从2 h - 8 h后腹腔注射与静脉输液后注入。另一方面,多烯紫杉醇浓度在正常器官迅速下降到1 h,然后逐渐减少静脉输液组,而在ip组浓度增加注射后2或4 h,然后缓慢下降(17]。即多烯紫杉醇注入腹腔,而慢慢地转移到外围血液流动;AUC的比率_p/ AUC_一个腹腔注射后的多西他赛是0.071,但是当输液注射,药物通过相对容易进入腹腔的血液流动;AUC的比率_一个/ AUC_p静脉输液注射后是0.233虽然据报道blood-peritoneal屏障的存在(2]。这些结果表明,多西他赛的ip注入被认为是有利的腹膜传播癌症的治疗方法,提供更高的局部药物浓度和低系统性毒性而输液注射。

4所示。表面活性剂的车辆对紫杉烷类的药代动力学行为的影响

由于紫杉醇和多烯紫杉醇类似的物理化学特性,这些药物分销管理后的差异可能主要是由于表面活性剂车辆用于micellize和溶解这些药物,而不是药物本身的性质。紫杉烷抗癌药物和胶束制剂商用,紫杉醇和泰索帝,由crEL的紫杉醇和多烯紫杉醇ps - 80,分别。据报道,表面活性剂增加细胞积累的抗癌药物的耐药性和调节癌症表达22 (20.,21]。另一方面,crEL已经报告给抑制紫杉醇的肠吸收和组织通透性(22- - - - - -25]。然而,22是一个流出转运体在两种耐多药细胞和小肠上皮细胞,因此如果这些表面活性剂抑制22的功能,药物应该增加积累。这个明显的矛盾可能解释如下。CrEL耐多药的敏感性,增加细胞道诺霉素浓度超过0.1μL /毫升(0.01%)和完全扭转阻力位在2.0μL /毫升(0.2%)(26,27]。ps - 80也被证明是一个多药耐药性调制器体外浓度在0.2和0.3之间μL /毫升(0.02 - -0.03%)21,28]但体内是无效的,因为它的快速清除(27,29日]。然后,我们检查了crEL和ps - 80对紫杉烷的体外吸收AH130细胞不表达22 (30.]。多烯紫杉醇的细胞内吸收和紫杉醇随车辆浓度增加而降低(图7)。当这些药物溶解在0.0125%乙醇(最终浓度),这些药物的细胞内大量类似,但在表面活性剂浓度(0.0125%以上)紫杉醇运输到细胞多烯紫杉醇的不到一半。CrEL和ps - 80浓度0.5%以上都抑制紫杉醇进入红细胞,浓度的方式和具有类似效力18]。这些结果表明,表面活性剂抑制等离子体膜透性浓度在0.125%以上,虽然他们可以在低浓度调节P-glycoprotein-dependent毒品运输。人们认为细胞膜渗透性的紫杉烷是由关联的程度,和易于分离,表面活性剂胶束31日]。紫杉醇似乎更容易被困在表面活性剂胶束并绑定到他们比多烯紫杉醇更强烈。

接下来,我们比较了表面活性剂对紫杉烷的体内药物动力学的影响腹腔内接种大鼠(18]。后注射紫杉醇在4.2% crEL进入腹腔,紫杉醇的渗透进入体循环非常缓慢而多烯紫杉醇的1.5% ps - 80。然而,多西他赛的渗透从腹腔到外周血流是显著减少通过改变表面活性剂从ps - 80 1.5% 4.2% crEL虽然没有达到crEL紫杉醇在4.2%的水平。范Tellingen et al。29日)指出,ps - 80不干扰多烯紫杉醇的性格动力学。然而,多西他赛的腹膜通透性降低ps - 80的浓度增加到7.5%(表3)。

因此,紫杉醇的性格动力学影响比这更强烈的多烯紫杉醇胶束的表面活性剂,随着浓度的增加。

5。表面活性剂对紫杉烷的抗癌效果的影响

最后,我们研究了表面活性剂对多烯紫杉醇的抗癌效果后ip政府AH130-bearing老鼠。多烯紫杉醇的抗癌效果变得不那么强大的ps - 80的浓度增加(图8)。表面活性剂不仅降低了紫杉烷的渗透进入体循环,维持高浓度的药物在腹腔(表中2),但也抑制药物传输到癌细胞,浓度的方式,从而减少抗癌的效果。同样,人们认为紫杉醇的抗癌效果强烈影响其车辆,crEL,因为紫杉醇的细胞渗透是容易被表面活性剂。已知的抗肿瘤能力泰索帝紫杉醇的大约3倍。但是,这种差异在这些抗肿瘤药物的效力很大程度上可能是由于胶束的表面活性剂的种类和浓度的差异。此外,据报道,ps - 80很容易退化,血清酯酶(27,29日,31日),而crEL体内是稳定的(32]。因此,因为泰索帝容易释放多烯紫杉醇在腹腔,以便能迅速渗透进入体循环,多烯紫杉醇不仅可以直接运输到癌细胞,而且该药物可以分发到血液中的癌细胞。这被称为“三明治效应”的泰索帝或多烯紫杉醇的双重抗癌效果33]。紫杉醇,紫杉醇与crEL配方,不释放抗肿瘤剂,所以肿瘤的分布是小,抗肿瘤能力可能低于泰索帝。

6。结论和观点

虽然紫杉烷的化学和物理性质的抗癌药物,紫杉醇、多西他赛非常相似,性格这些药物动力学明显受到他们的胶束表面活性剂车辆经过政府的商业准备。治疗腹膜传播癌症,ip管理逻辑上似乎更可取的系统性管理。事实上,与生理ip管理商业制剂稀释后的解决方案,紫杉醇显示ip浓度要高得多,不如多烯紫杉醇渗透进入体循环。因此,紫杉醇的抗癌效果似乎比多烯紫杉醇。然而,实际情况恰恰相反,因为细胞渗透性显著抑制紫杉醇的表面活性剂。紫杉醇是一种胶束形成crEL的紫杉醇的含量远高于其他crEL胶束制剂(34]。泰索帝是一个制备多西他赛micellized与ps - 80,在体内迅速退化,很容易释放抗癌成分,与crEL相比。这些特征的原因似乎泰索帝的抗癌效果是比紫杉醇更有效。此外,由于许多药物在胶束中可溶性表面活性剂,如crEL、药代动力学和药效学药物之间的相互作用可能发生在疏水性药物管理结合注射制备含有表面活性剂的车辆(35]。此外,制备不含crEL是可取的,以避免过敏反应。最近,Abraxane已经开发成一个小说crEL-free纳米albumin-bound紫杉醇准备。数据处理动力学紫杉醇后ip管理准备尚未报道和相当大的兴趣。此外,超热状况腹腔chemoperfusion (HIPEC)开发与代理多种抗癌治疗腹膜癌。它也将成为重要的研究抗癌药物的药物代谢动力学情况HIPEC确保安全、有效的治疗方法。

利益冲突

作者没有任何利益冲突与手稿的内容。

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