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胃肠病学研究和实践
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胃肠病学研究和实践/2012年/文章

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体积 2012年 |文章的ID 909350年 | https://doi.org/10.1155/2012/909350

Shinya美津浓Toshikazu中村中尉, ”由肝细胞生长因子改善脓毒症,抗炎调节器:新兴的见解和治疗的潜力”,胃肠病学研究和实践, 卷。2012年, 文章的ID909350年, 13 页面, 2012年。 https://doi.org/10.1155/2012/909350

由肝细胞生长因子改善脓毒症,抗炎调节器:新兴的见解和治疗的潜力

Shinya美津浓1和 Toshikazu中村中尉2

1病毒学,微生物学和免疫学,大阪大学医学院毕业,2-2-B7 Yamadaoka, Suita 565 - 0871,日本

2Kringle制药公司联合为再生药物发现研究部门,先进的科学和创新中心,大阪大学,2 - 1 Yamadaoka Suita 565 - 0871,日本

学术编辑器:基督教Trautwein
收到了 2011年6月29日
修改后的 2011年8月22日
接受 2011年9月22日
发表 2012年2月28日

文摘

Sepsis-induced多器官功能衰竭(MOF)是最常见的致命的疾病在重症监护病房。因此,重要的是要阐明sepsis-induced MOF的正当防卫的机制。肝细胞生长因子(HGF)是现在被认为是一个organotrophic因素,这是必不可少的器官发生在胚胎生长和再生成年。HGF生产增强应对传染病挑战,但增加内源性HGF水平是瞬态和不足,滞后之间的组织损伤和HGF upregulation,在感染性MOF的进展。因此,管理active-formed胶质瘤治疗可能是一个新的候选人MOF的发展。HGF的目标endotoxin-challenged巨噬细胞的能力,抑制炎性细胞因子的upregulation核因子-κB-inactivated机制。HGF也目标内皮和上皮细胞的各种器官抑制局部炎症、凝固和凋亡的死亡。本文总结了小说HGF对衰减机制重点sepsis-induced MOF sepsis-related病理条件。

1。介绍

在21世纪的第一个十年,脓毒症的患病率增加全球因传染性疾病的出现。多器官功能衰竭(MOF)经常发生和进展在脓毒性病理条件下如hypercoagulation和炎症(1]。特别是,系统性炎症反应综合征(SIRS)是一个通用的临床特征的器官炎症反应远离初始侮辱(2]。每年大约700000住院病人发展脓毒症在美国,导致超过210000人死亡;这个数字每年占所有死亡的10%,超过死亡的人数由于心肌梗塞3]。重要的是,急性肾功能衰竭(ARF)和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)扮演了一个重要的角色在严重脓毒症(MOF的设置3,4]。此外,肝脏损伤有时由于连续发生感染或休克,全身和局部炎症、缺氧(5]。

从发病机理的角度,众位是诱导免疫细胞,尤其是通过激活巨噬细胞,通过一个先天免疫机制。例如,脂多糖(LPS)是本地化的革兰氏阴性细菌的外膜和充当类毒素诱发强烈的免疫反应在主机通过绑定toll样受体4 (TLR4)主要表达在巨噬细胞(6]。绑定的LPS受体TLR4,引起的细胞内信号转导导致核转录因子(NF)的激活κB,引发炎症的关键转录因子,然后促炎细胞因子,如肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α)和白介素(IL) 1, 6日和18日,从巨噬细胞释放的血液。在这样一个系统性炎症条件下,MOF-related致命事件不仅在巨噬细胞(即变得明显。细胞因子风暴,一个初始步骤)而且在容器(例如,an early step for edema and thrombosis) and organ tissues (i.e., an advanced step for apoptosis, necrosis, and loss of function). These pathological circuits are required to establish MOF-related conditions [3- - - - - -5]。因此,几种方法拦截MOF-related电路可能有助于改善脓毒性死亡率。

肝细胞生长因子(HGF)最初识别和克隆作为肝细胞(强有力的有丝分裂原7- - - - - -9]。HGF作用于各种类型的细胞通过其受体,c-Met,展品多效性的活动在胚胎发生和组织修复(10- - - - - -15]。例如,HGF保护的实质,刺激肝细胞增殖和抑制功能的细胞损失在肝损伤(14,15]。事实上,内源性和外源性HGF防止急性肝衰竭在啮齿动物,与抗凋亡和相关anti-necrotic HGF对肝细胞的影响(10,15]。在脓毒症发生在败血症患者血浆HGF水平逐步提高(16),而巨噬细胞获得高水平的c-Met在体外和在活的有机体内(动物模型)17- - - - - -20.]。最近的报告描述的新型抗炎作用HGF在各种类型的细胞,包括巨噬细胞。感兴趣的,有限合伙人挑战增加不仅TLR4的表达,而且HGF和c-Met生产在体外(17,18),在活的有机体内(动物模型)19,20.),从而暗示可能的生理HGF对LPS-TLR4信号的影响。本文关注的新兴角色HGF在脓毒症和治疗潜在HGF-c-Met信号阻止或逆转MOF-related病理条件。

2。c-Met HGF通过其受体的生物活性

在1980年代中期到末期,HGF鉴定并克隆鼠肝细胞的有丝分裂原的主要文化(7- - - - - -9]。另一方面,c-Met,原癌基因产品,被认定为高亲和力受体特定HGF [21,22]。绑定HGF c-Met诱导激活酪氨酸激酶,从而导致生物活性在多种细胞,包括促有丝分裂的,motogenic,地貌成因的活动(图1)。除了这些再生效果,抗凋亡和抗炎HGF的角色已经被广泛证实在体外和在活的有机体内,如下所述。

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图1
10 生产和HGF的多方面的功能。(一)生产、激活和HGF。HGF在间充质细胞如成纤维细胞。在一个不活跃的形式(即HGF分泌。pro-HGF)。在有害的情况下,pro-HGF转化为成熟HGF-converting HGF的酶,如uPA)。胶质瘤是通过内分泌、旁分泌途径传递给受伤的网站(]。(b)多方面的胶质瘤的生物学行为,通过c-Met酪氨酸磷酸化调节,概述。诱导的促有丝分裂的、motogenic和地貌成因的胶质瘤(3米)的影响和再生器官发展至关重要。抗凋亡作用需要保护各种类型的器官损伤。
2.1。抗凋亡作用

细胞凋亡是一种重要的事件的损失实质组件,以及Fas信号参与这个过程。值得注意的是,抑制Fas-mediated胶质瘤细胞凋亡(23,24]。治疗主要培养肝细胞与特定Fas受体激动剂(Jo-2)迅速通过caspase-3-activated通路诱导细胞凋亡。相比之下,强烈抑制胶质瘤caspase-3 Jo-2激活诱导的小鼠肝细胞通过抗凋亡的诱导分子如Bcl-xL [23]。同样,HGF诱导骨髓细胞的表达leukemia-1 (mcl1),这是bcl - 2家族蛋白在肝细胞的另一个成员25]。此外,FLICE-like抑制蛋白(抛)负调节Fas caspase-8干扰信号通路的激活。Fas激活后,翻转迅速通过蛋白酶体降解途径,而HGF防止退化的翻转PI3K / Akt-dependent通路(26]。HGF导致器官保护等抗凋亡的影响,特别是在细胞激素风暴的发生,稍后讨论(见部分4)。

2.2。抗炎功能

最关键的结果与小说相关的功能HGF在脓毒症是HGF直接目标免疫细胞,包括巨噬细胞和淋巴细胞高表达HGF-receptor c-Met,在炎症条件下。这种直接HGF被认为是关键的抗炎作用机制抑制胶质瘤细胞因子风暴在脓毒症的初期阶段。在本节中,我们总结HGF的生物活性,抑制SIRS-related病态的发展所需的条件。

巨噬细胞
现在有充足的证据表明,巨噬细胞后获得c-Met有限合伙人的挑战在体外和在活的有机体内(17- - - - - -20.]。此外,sepsis-mediated血栓形成和缺氧也提高c-Met表达式通过巨噬细胞移植低氧诱导因子- 1 (HIF-1) c-Met mRNA转录的转录因子(27]。HGF对巨噬细胞产生一些影响。最突出的发现是,抑制胶质瘤LPS-mediated促炎细胞因子的生产,如肿瘤坏死因子-α,il - 1β、il - 6和地震(28,29日]。此外,HGF诱导巨噬细胞分化与抗炎表型(type-M2),而不是用促炎的表现型(type-M1) [30.]。这些影响导致MOF的最小化,因为稍后讨论(见章节4和5)。

内皮
在腐败的情况下,中性粒细胞发挥关键作用的组织通过释放凋亡酶破坏,如弹性蛋白酶。过程中中性粒细胞浸润,血管内皮细胞提供了一个重要的安克雷奇(如ICAM-1和E-selectin)中性粒细胞粘附于内皮细胞表面,导致轧制和外渗31日]。使用鼠标的肾缺血模型,我们首先提供了证据表明,HGF抑制中性粒细胞通过抑制肿瘤坏死因子-外渗α全身ICAM-1表情内皮(例如,HUVEC模型)(32]。这些结果也可再生的其他模型,HGF中和内皮E-selectin表达式和这种效应减弱慢性肾损伤在啮齿动物33,34]。因此,HGF-mediated抑制neutrophil-adherent分子(如ICAM-1 / E-selectin) contributable减少嗜中性粒细胞浸润和随后的攻击在炎症状态下,特别是在早期阶段的财政部,稍后讨论。

2.3。抗凝血剂性能

除了炎症现象,播散性血管内凝血(DIC)是一种常见的事件在腐败的条件下。有趣的是,血栓增加血液HGF水平由肥大细胞脱粒[35),暗示可能HGF对DIC的生理效应。实际上,HGF引出结果抗凝血因子在几种类型的肝脏疾病36,37),可能通过诱导urokinase-type纤溶酶原激活物(uPA)是已知的刺激纤维蛋白溶解(38]。此外,HGF显示抑制水肿形成postthrombosis通过Rac-dependent抑制ρ通路(39]。这些影响导致内皮减少纤维蛋白沉积腔病理状态下(28,37]。il - 6负责血栓形成在脓毒症,而HGF强有力地抑制il - 6生产LPS-primed巨噬细胞(28]。因此,这些直接和间接影响c-Met信号导致的抗凝血剂来结果与脓毒症啮齿动物。HGF和其功能的目标细胞在炎症和凝固在表中做了总结1。
靶细胞 效果 参与机制 引用
上皮细胞
有丝分裂发生 Grab2-MAPK (13]
迁移 Gab1-PI3K (13]
成形素 Gab1-PI3K (13]
抗凋亡 Bcl-xL感应 (15,40]
血管细胞
内皮 有丝分裂发生 map激酶 (10]
抗炎 Anti-NF -κB (32,41- - - - - -43]
抗凋亡 bcl - 2 upregulation (10]
抗凝治疗 TM保存 (44,45]
的周 防扩散 Anti-MAPK (10,15]
免疫细胞
巨噬细胞 Anti-cytokine风暴 HO-1 upregulation (28,29日]
Anti-NFκB激活 GSK3βde-phosphorylation (46]
直流 耐受性的影响 TH1≪TH2平衡 (10,30.]
嗜酸性粒细胞 抗炎 抑制嗜酸性毒素释放 (10]
淋巴细胞) 防扩散 干扰素-γdownregulation (10]
上皮细胞包括肝细胞、肾小管细胞,肺泡和支气管上皮细胞。TM: thrombomodulin;直流:树突细胞;GSK3β:糖原合成酶激酶3β。缩写看到原始文本或引用。
表1
HGF对靶细胞的生物效应,参与sepsis-related MOF。

3所示。监管和HGF生产在脓毒症的意义

几行临床研究表明,血液和当地HGF水平增加了传染病患者脓毒性特性(16,47,48]。在炎症,HGF生产和交付给受伤的组织通过系统性(即。、内分泌)和地方(即。、旁分泌机制(10,15]。Sepsis-mediated upregulation HGF的建议是为了最小化MOF的表现,但这种反应可能是短暂的,延迟,有时不够,在感染性MOF的进展。之前讨论胶质瘤的治疗价值,我们强调的可能角色的内分泌、旁分泌途径HGF生产,因为这种反应可能导致防御性反应损伤的启发。

3.1。HGF在脓毒症的生产和交付

(一)内分泌系统
在健康状态下,产生HGF在生理层面上(血液中0.2 - -0.4 ng / mL)间充质细胞维持实质内稳态,这生产增强应对组织损伤(11]。感兴趣的,细菌组件,如有限合伙人从革兰氏阴性细菌,从蛋白质金黄色葡萄球菌菌毛,Porphyromonas gingivalis刺激成纤维细胞或巨噬细胞通过HGF生产转录途径(18,49,50]。Blood-born HGF可以储存在中性粒细胞表面,而有限合伙人或TNF -α从细胞表面(即释放HGF。,分离机制)51]。这些转录和nontranscriptional机制可能为一个内分泌交付HGF通过血管受伤组织血液流动。

(B)旁分泌系统
此外,HGF的旁分泌系统交付生产为本地防御系统也很重要。在传染病、中性粒细胞凋亡后摄入细菌,然后被浸润的巨噬细胞吞噬。在这个过程中,HGF转录增强激活巨噬细胞(52),新创合成HGF送到邻近上皮细胞通过旁分泌循环。LPS诱导炎性细胞因子,如肿瘤坏死因子-α通过TLR4-dependent通路、il - 1和il - 6,有趣的是,这些细胞因子提高HGF生产间充质细胞(53,54]。这样一个inflammation-dependent upregulation HGF也可能参与旁分泌(和可能,内分泌)诱导的自卫反应机制(10,15]。

3.2。保护作用的内源性HGF-c-Met轴在脓毒症

LPS刺激的生产不仅配体HGF而且它的受体,c-Met [17]。此外,LPS促进老鼠的HGF在各器官的促有丝分裂的影响(55),这表明有限合伙人也抒发代偿反应,与主要功能(即。触发器的先天免疫系统)。的确,血液在脓毒性小鼠HGF水平升高,与相伴的磷酸化c-Met信号增加巨噬细胞和肾细胞(28,29日,56]。值得注意的是,anti-HGF LPS-treated小鼠免疫球蛋白g加重组织损伤,从而表明endotoxin-induced增加HGF和c-Met需要减少器官破坏和功能障碍对感染性强调动物(并可能在人类)。

3.3。胶质瘤的诊断标记SIRS-to-MOF

自内生HGF对自卫的驾驶系统,是重要的局部或全身性HGF可能有用的诊断为感染性疾病:HGF水平显著增加血液或支气管肺泡灌洗液体(BALFs)在传染性疾病的病人11,57]。例如,HGF专门检测BALF中sepsis-related急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者,和HGF水平明显提高患者严重,而不是轻微损伤(57]。鉴于保护在脓毒症,胶质瘤血HGF的增加可能被解读为补偿反应,而不是一个风险因素。血HGF现在提出一个敏感标记预测临床情况下组织损伤的严重程度(见表2)。
患者(P) 健康的控制(HC) P比HC(成倍增加) 文学
脓毒症
0.69±0.47 ng / mL * 0.10±0.03 ng / mL 6.90 Sakon et al。47]
先生们(non-sepsis)
0.49±0.37 ng / mL 0.10±0.03 ng / mL 4.90 Sakon et al。47]
败血症
4.53 - -5.11 ng / mL * * 0.7 - -0.77 ng / mL 约。6.5 Nayeri et al。48]
皮肤感染
2.61 - -2.75 ng / mL 0.7 - -0.77 ng / mL 约。3.7 Nayeri et al。48]
细菌性肺炎
0.96±0.27 ng / mL 0.29±0.03 ng / mL 4.18 Maeda et al。58]
急性肝炎
0.45±0.23 ng / mL 0.27±0.08 ng / mL 1.67 Shiota et al。59]
慢性肝炎
0.40±0.16 ng / mL 0.27±0.08 ng / mL 1.48 Shiota et al。59]
肝硬化
1.05±0.64 ng / mL 0.27±0.08 ng / mL 3.89 Shiota et al。59]
严重的胰腺炎
2.30±0.61 ng / mL 留言。 留言。 建筑师et al。60]
溃疡性结肠炎
1.38±0.11 ng / mL 留言。 留言。 斯利瓦斯塔瓦等。61年]
*平均值±SD, * * Median-mean价值,留言。:没有完成。
在器官损伤,内生HGF交付通过内分泌、旁分泌途径,有助于增加血液HGF水平(10]。HGF似乎存在于血液(即以非活性的形式。pro-HGF) (62年]。因此,快速管理重组HGF(即。,active HGF) may be recommended under pathological conditions. Pharmacological levels of recombinant HGF in blood can be sustained within a range of 3–30 ng/mL, by modifying the injection doses and their intervals [15,32]。
表2
增加血液中HGF含量在各种疾病的病人。

在过去20年中,我们推测内源性胶质瘤是一个关键的生理调节器官损伤降到最低,各器官功能障碍(10,15]。脓毒症大鼠模型,增强生产不足,胶质瘤滞后,后(即一个内毒素的挑战。三倍增加,有限合伙人治疗后12小时),与脓毒性肝炎的发病有关63年]。基于此背景下,我们证明了在1990年代末,被迫增加补充治疗与HGF能阻止LPS-induced肝炎(40]。这个概念现在广泛支持在感染性疾病的动物模型中,如下所示。

4所示。在脓毒症治疗胶质瘤对财政部的影响

Sepsis-induced MOF是最常见的疾病在重症监护室(ICU)。在美国,每年约有700000例脓毒症发生(3),导致210000人死亡;这个数字每年占所有死亡的10%,超过死亡的人数由于心肌梗塞3]。然而,没有特定的治疗感染性器官损伤。我们和其他组织积累的证据表明,HGF,一种内在的抗炎监管者,有助于抑制或逆转sepsis-induced肝炎、ARDS、和急性肾功能衰竭(ARF)至少在动物模型,如下所述。

4.1。抗凋亡和抗凝血剂HGF在肝炎的结果

有限合伙人引发血管内血栓形成和局部血流量减少,然后薄壁组织的细胞凋亡在这样一个低氧条件下变得明显。使用有限合伙人,D-galactosamine (GalN)治疗小鼠脓毒症的“致命”的模式,我们发现早期诱导的抗凋亡分子(如Bcl-xL)重组导致大量肝细胞的抑制胶质瘤损失和肝功能障碍(40]。在这个过程中,外源性HGF强烈阻止线粒体损害和caspase-3激活引起的 。结果,75%的脓毒性小鼠注射HGF获救,而所有控制老鼠死于严重的肝衰竭后8小时内感染性挑战没有胶质瘤治疗(40]。根据这些数据,我们强调,可能有可能抑制胶质瘤暴发性肝衰竭在脓毒症通过其强大的抗凋亡作用。

考虑到HGF刺激纤维蛋白溶解(38),HGF可能改善血栓形成。关于这一点,濑户等人调查HGF在正弦内皮细胞的保护作用(秒)LPS-induced肝损伤大鼠(44]。事实上,纤维蛋白沉积主要在SEC LPS-treated老鼠。相比之下,纤维蛋白沉积,证交会成为温和HGF补充时通过脾移植endotoxemic HGF-producing成纤维细胞的大鼠(44),表明HGF在感染性条件下的抗血栓作用。有趣的是,血栓形成本身诱发HGF的迅速增加血液通过释放肥大细胞肉芽(由凝血酶刺激(包括肝素)35]。这样一个电路血栓形成和HGF upproduction之间被认为是反抗回应逮捕血栓形成的进展。因此,早期政府重组HGF可能是一个新的候选人在感染性DIC治疗发展的条件。

4.2。预防ARDS的胶质瘤治疗

肺是一种最常见的器官识别失败在脓毒症,也是最常见的原发部位的感染(4]。ARDS是常见的在这种情况下的发展。ARDS是由富含蛋白质的肺水肿,诱发严重的血氧不足。肺损伤主要是由于中性粒细胞和platelet-dependent损伤内皮和上皮屏障下肺的病理情况下,包括败血症。LPS-treated啮齿动物被广泛用作一个感染性ARDS动物模型。使用该特征模型,我们提供的证据表明,早期政府抑制HGF可能有用的感染性ARDS [29日]。saline-treated对照组,嗜中性粒细胞浸润水肿,病变和纤维蛋白凝血观察肺post-LPS挑战。相比之下,重组强烈抑制胶质瘤的发病ARDS-like组织学病变LPS-treated老鼠。在24小时内post-LPS挑战,控制老鼠遭受系统性黄萎病的呼吸功能障碍,导致40%的3天内生存。值得注意的是,HGF政府封锁这些临床异常(29日]。结果,超过80%的脓毒性小鼠获救重组治疗胶质瘤(图2)。因此,HGF展示了通过抗炎和抑制小鼠的感染性ARDS抗凝血剂通路。

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图2
β 28 29日 治疗效果的重组HGF MOF LPS诱导的小鼠。(一)治疗胶质瘤细胞因子风暴的抑制作用。LPS-induced增加血浆il - 1、il - 6和地震水平被抑制胶质瘤治疗。盐水之间有显著差异,HGF-treated感染性组(24小时后的挑战,方差分析测试)。(b)衰减的组织学病变,如肝脏变性、肺部水肿,肾充血LPS-treated HGF的老鼠。(c)预防肝、肺和肾的失常HGF在败血症的老鼠。ALT:丙氨酸转氨酶。包子:血液尿素氮。盐水之间有显著差异,HGF-treated感染性组(24小时后的挑战,方差分析测试)。(d)改善存活率胶质瘤治疗后4天内每组),有显著性差异(96小时,kaplan meier测试)。总的来说,重组HGF显示禁止感染性财政部在脓毒症小鼠模型(,]。
4.3。抑制HGF政府对感染性ARF的影响

ARF二级ICU脓毒症的诊断是一个非常普遍的设置和继续被关联到一个高发病率(70%)(3]。感染性ARF的病理生理学包括缺血性或毒性损伤肾小管上皮细胞,导致坏死或凋亡,临床特点是急性肾小管坏死。LPS-treated小鼠模拟人类在脓毒症患者的肾损害。我们首先证明了重组HGF强烈抑制ARF的发生在老鼠post-LPS挑战29日]。实际上,政府重组HGF禁止LPS-mediated肾损害(如中性粒细胞浸润、管状损害,和肾小球纤维蛋白沉积),特别是在24小时内post-LPS挑战[29日]。与组织学的研究结果一致,HGF显示改善LPS-challenged老鼠的肾脏功能障碍。这个实验结果表明HGF补充疗法可能可以抑制不仅ARDS也败血性ARF, sepsis-induced财政部的一个重要致死因子(3,4]。

4.4。财政部的抑制HGF Polybacterial脓毒症模型

在加护病房的临床成果,通过polybacterial MOF发生感染。因此,重要的是要评估HGF在病理情况下的影响,模拟临床设置。Polybacterial MOF是诱导动物盲肠的结扎和穿刺(CLP)。使用CLP-treated老鼠感染性腹膜炎模型,近藤等人证明了重组胶质瘤的治疗效果,尤其是对MOF的衰减。CPL的手术后,在大鼠肝脏变性成为明显以及白细胞浸润[45]。相比之下,重组抑制胶质瘤CLP-associated肝炎的老鼠。在这个过程中,防止sepsis-induced thrombomodulin损失,胶质瘤内皮抵消DIC的分子形成的关键。因此,HGF补充疗法改善大鼠的存活率下持久腹膜炎poly-bacterial感染(45]。现在有充足的证据显示HGF的保护作用在实验脓毒症动物模型(表3)。
目标疾病 动物模型 剂量和路线 Outocomes 引用
肝:
败血性重型肝炎 有限合伙人+ GalN(鼠标) rh-HGF 3毫克/公斤/天,ip 抗凋亡,抑制肝衰竭
改善生存		 Kosai et al。40]
败血性重型肝炎 有限合伙人+ GalN(老鼠) Adeno-HGF、ip 改善生存,
抗凋亡,hepatoprotection		 无关等。64年]
脓毒性肝炎 有限合伙人(鼠标) rh-HGF 1毫克/公斤,sc 抗凋亡,
il - 10 upregulation HO-1感应,
il - 6 downregulation		 Kamimoto et al。28]
脓毒性肝炎 有限合伙人(老鼠) HGF-producing
细胞移植		 抗凝治疗,hepatoprotection 濑户等。44]
水底et al。65年]
脓毒性肝炎 有限合伙人(老鼠) rh-HGF 1毫克/公斤,四世 肝细胞复制 高et al。66年]
脓毒性肝炎 石油测井(老鼠) rh-HGF 1毫克/公斤,四世 改善生存,
抗凝治疗,hepatoprotection		 近藤et al。45]
肾脏:
败血性ARF 有限合伙人(鼠标) rh-HGF 1毫克/公斤,sc 改善生存,
抑制ARF、减少管损伤,
HO-1感应		 Kamimoto et al。29日]
蛋白尿 有限合伙人(鼠标) rh-HGF 1毫克/公斤,sc 抗炎、
减少蛋白尿,
nephrin保存,足细胞保护		 加藤et al。56]
肺:
感染性ARDS 有限合伙人(鼠标) rh-HGF 1毫克/公斤,sc 抑制水肿,
中性粒细胞减少、alveoloprotection
HO-1感应		 Kamimoto et al。29日]
急性肺损伤 有限合伙人(鼠标) rh-HGF 1毫克/公斤,四世 增强肺泡细胞的复制 高et al。66年]
GalN: D-galactosamine;rh-HGF:重组人类胶质瘤;Adeno-HGF:腺病毒载体携带HGF的互补;CPL:盲肠的结扎和穿刺;sc,皮下注射;第四:静脉注射;知识产权:腹腔内注射。对于其他缩略语,看到文本。
表3
具有里程碑意义的研究证明HGF在sepsis-related MOF的治疗效果在动物模型。
4.5。HGF在实验动物的安全评估

重要的是讨论的可能副作用HGF在腐败的条件。鉴于HGF产生的抗血栓作用,通过upregulation uPA [38),副作用,如出血,可能是担心。然而,重组HGF改善LPS-induced小鼠的凝血酶原时间延长,无出血的迹象。事实上,HGF没有缩短凝血酶原时间低于正常水平,报道在肝硬化啮齿动物36]。政府的重组HGF在正常大鼠4周没有修改基底凝固活动(数据未显示),建议小HGF对出血感应的影响,但小心应注意这个问题在未来胶质瘤的临床研究。

我们进一步讨论HGF-mediated抑制炎症反应的结果在系统性感染。值得注意的是,防止器官损伤大鼠胶质瘤与系统性感染(45]。在同一个CLP-treated模型,HGF减少血液中细菌的数量,因此,众位减毒(未发表的数据),这意味着其他机制可能增强细菌HGF的间隙,或对细菌生长。因此,仔细评估必须澄清可能抑制HGF对发生在败血症患者菌血症的影响。

HGF procarcinogenic与否是否还应该讨论。毒理学研究表明,每天静脉注射为4周(即重组HGF。28倍)并没有引起肿瘤形成老鼠和猴子(未发表的数据)。考虑到一段时间的静脉注射HGF治疗在急性感染可能是7天内,我们预测,短期内注射HGF不会增加患癌症的风险,和临床试验(第一阶段)现在在进步小心关注这个问题。另一方面,肿瘤源自基质HGF癌细胞的入侵中起着重要的作用在日益增长的肿瘤(10]。因此,临床使用HGF的禁忌的患者肿瘤已经体现。

Upregulation内生HGF需要减少组织损伤,至少在啮齿动物(10),而血液中HGF水平增加的病人(16,47,48),因此建议一个可能的贡献HGF upregulation减少脓毒性损害。然而,生产水平HGF在感染性老鼠似乎不足,滞后之间的伤害和HGF upregulation [19,63年]。因此,HGF可能的候选治疗感染性疾病(表的发展3),大型临床研究是必要了解HGF在人类之前的规定提出HGF作为新药目标在败血症等复杂的系统。

5。HGF-Induced抗炎的分子机制

TLR-mediated先天免疫系统触发财政部在传染病的发病。特别是,细胞因子风暴,以大幅增加血液中促炎细胞因子,是一个基本事件,引发系统性凝血和炎症(67年]。例如,TNF -α和il - 6在血管血管诱导血栓形成的关键和坏死/在薄壁组织的上皮细胞凋亡。趋化因子,包括引发和粘附分子,如ICAM-1、也很重要的内皮细胞之间的滚动和外渗的白细胞。这些分子是通过一个共同的转录调节因子,NF -κB (67年]。我们和其他组织揭示了小说HGF抑制NF -的函数κ在许多类型的细胞(B激活32,41- - - - - -43]。本节描述的分子机制,细胞因子风暴被HGF减毒,主要关注c-Met-downstream途径抑制TLR4-mediated NF -κB激活。

5.1。预防的众位HGF在巨噬细胞通过一个HO-1通路

鉴于细胞激素风暴负责凝血和炎症在脓毒症中,重组可能是由于胶质瘤的治疗效果可能下调促炎细胞因子。使用LPS-treated老鼠,我们发现c-Met水平增加肝和肺巨噬细胞,导致细胞激素风暴的主要因素(28,29日]。值得注意的是,重组胶质瘤靶向这些巨噬细胞在早期阶段的先生们和强烈阻止LPS-mediated增加血il - 1β、il - 6和地震在脓毒性小鼠28,29日,56]。

Hemeoxygenase-1 (HO-1)是病原反应酶血红素的氧化降解成一氧化碳,自由铁,胆绿素(68年]。这些产品中扮演关键的角色通过NF -细胞因子风暴的衰减κB失活,特别是在脓毒症(68年]。HO-1-deficient老鼠血液中il - 6水平显著增加(> 100倍的野生型)有限合伙人注入后(69年),从而确定HO-1必不可少的抑制细胞因子风暴。我们发现重组HGF增强LPS-mediated表达HO-1感染性肝和肺巨噬细胞的小鼠,并与血il - 1的减少有关β、il - 6和地震水平(28,29日]。这样一个HGF-induced衰减HO-1抑制性细胞因子风暴部分恢复的治疗(29日]。因此,LPS-mediated NF -κB激活居民和浸润的巨噬细胞抑制胶质瘤治疗。

综上所述,我们预测,增强HO-1 HGF在巨噬细胞,在一定程度上参与了反抗HGF对TLR4-mediated炎症的影响。增加HO-1 HGF在有限合伙人的存在是由于一个转录后的路径(即。,stabilization of HO-1), while HGF may increase HO-1 in septic organs via a transcriptional pathway. Thus, both pathways are important for HGF-mediated protection during sepsis (Figure3(a))。


图3
κ κ κ β κ β β κ κ α 分子机制的抑制TLR4-mediated NF - HGF-c-Met-mediated信号激活巨噬细胞。(一)HO-1-dependent通路。HO-1是调节下游的TLR4通过转录因子的激活,如Nrf2或HIF-1。在血红素代谢HO-1,一氧化碳(CO),自由铁和生成胆绿素,这些产品减弱NF -B(即激活。,negative feedback system). In this process, c-Met signal enhances the HO-1 transcriptional pathway (1a) or stabilizes HO-1 from degradation (1b). Overall, HGF-mediated increases in HO-1 partially contribute to NF-B失活(1 c)。GSK3 (b)灭活的途径。LPS-TLR4-mediated信号导致核本地化和NF -激活GSK3B通过激活途径。相比之下,HGF-c-Met信号引出PI3K和AKT磷酸化,然后GSK3是灭活。因此,CBP,共激活剂NF -B,隔离p65亚基的NF -B,转录的炎症分子,如肿瘤坏死因子-,il - 6和ICAM-1逮捕。
5.2。反抗HGF对TLR4-Mediated炎症信号的影响

我们强调了HO-1参与HGF-mediated抗炎,但其贡献部分,尤其是在体外(28),建议直接抑制HGF在LPS-TLR4信号通路的影响。GSK3激活β是需要促进TLR4-mediated NF -κB激活。最近,Coudriet等人提供证据表明GSK3抑制β活动HGF导致TLR4-mediated NF -抑制的结果κB激活,如下所示(46]。文化骨骨髓来源的巨噬细胞,有限合伙人NF -核转变引起的κB (p55-p65二聚体),p65的磷酸化丝氨酸- 276,然后促炎细胞因子,il - 6等企业。在这个通路,CREB-binding蛋白质(CBP)对NF -至关重要κB作为共激活剂激活,直接与p65 / NF -κB (46]。相比之下,HGF引起的磷酸化PI3K和AKT通路c-Met下游,GSK3,更重要的是,β活动是由HGF-mediated减毒phospho-AKT。一致,NF -κB(即激活。,nuclear localization and p65 serine-276 phosphorylation) after LPS challenge was prohibited by HGF. In this process, c-Met signaling inhibited the binding of CBP to NF-κ通过提高B phospho-CREB和CBP之间的直接交互。根据HGF-mediated NF -的损失κB-CBP复杂,il - 6的转录被逮捕,甚至在有限合伙人(图的存在3(b))。HGF在地的直接影响下游也是很重要的解释机制,抑制胶质瘤细胞因子风暴。

5.3。抑制Cytokine-Mediated NF -κB由HGF在各种细胞激活

我们进一步讨论HGF在NF -的抑制效果κ在病理条件下B激活。肿瘤坏死因子-α众所周知,引出NF -κB激活,导致MOF的加速度。当HGF添加到人类内皮细胞的肿瘤坏死因子-αNF -κB激活HGF-dependent地变得模糊(32,34]。结果,归纳ICAM-1 E-selectin和白细胞附件由HGF镇压,导致肾脏疾病HGF-mediated改善啮齿动物(32,33]。在这个过程中,HGF迅速激活一氧化氮产量通过诱导培养的内皮细胞一氧化氮合酶(NOS),这是与减少E-selectin [34]。值得注意的是,HGF-mediated NF -κB失活和废除的差别E-selectin对这些NOS-inhibitors [34]。因此,一氧化氮途径可能参与了反抗HGF对肿瘤坏死因子的影响α全身的NF -κB激活。抑制胶质瘤血管内皮生长因子(VEGF)诱导NF -κB激活(70年]。这些结果表明,HGF能减弱进一步组织炎症和损伤,即使细胞激素风暴发生在中间和感染性疾病的晚期。

5.4。其他机制参与HGF-Induced抗炎

我们最后讨论其他HGF-mediated抗炎作用的机制。抗炎细胞因子il - 10: LPS-induced肝炎在IL-10-knokout老鼠更明显比野生型小鼠(71年]。HGF促进il - 10生产LPS-stimulated巨噬细胞通过HO-1-dependent通路(28]。HGF-mediated增强phospho-CREB-CBP互动的,正如上面提到的,可能参与il - 10 neo-induction [46]。此外,HGF能刺激分泌的IL-1-receptor拮抗剂可以抑制炎性事件(72年]。单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1)招募巨噬细胞是至关重要的,而抑制胶质瘤MCP-1表达式在活的有机体内(73年),在体外(74年]。这些生物活动也可能在脓毒症导致HGF-induced抗炎效果。

6。总结和观点

本文总结了新见解HGF-mediated抗炎机制在疾病,包括败血症。另一方面,诱骗寡核苷酸对NF -κ众所周知抑制NF - Bκ通过与B-dependent基因转录独联体表演元素的炎症基因(75年]。一些调查人员提出“NF -的有效性κB诱饵”在各种类型的炎症性疾病,包括败血症(76年,77年];然而,它的抗炎效应是有限的。除了这种效应(32,41- - - - - -43],HGF有许多优点,如抗凝血内皮细胞,上皮细胞抗凋亡和再生,这些影响可能减少感染性损伤在每个阶段(图4)。结果从动物研究表明胶质瘤可能是一个有趣的和治疗选择。


图4
β 29日 46 32 34 44 45 40 10 15 循序渐进的治疗使用HGF的年表感染性阶段包括感染,众位,凝固和财政部。抑制胶质瘤sepsis-induced财政部通过不同的方式在不同的发展阶段。(a)在最初的一步,目标endotoxin-primed巨噬细胞和抑制胶质瘤细胞激素风暴通过间接(即。和直接(即,HO-1招聘)。GSK3的失活)途径,];(即(b)在早期的一步。,post-cytokine storm), HGF protects endothelial cells from cytokine-induced inflammatory events, such as ICAM-1 and E-selectin overexpressions [- - - - - -],HGF也通过保护预防DIC thrombomodulin内皮细胞(,];(c)在一个中间步骤(即。,after coagulation), HGF protects resident functional cells from hypoxia or cytokines via early induction of Bcl-xL or Bcl-2 [];最后(d)(即在一个先进的阶段。,after injury), HGF enhances tissue repair via enhancing mitogenesis and morphogenesis of surviving epithelial cells [,]。

考虑到生长因子有不同的生物活性,生长因子疗法仍然充满希望的治疗脓毒症;然而,通过激活NF - VEGF往往引发炎症κB通路,在其他地方(70年]。其他生长因子,如igf - 1和HB-EGF,也增强炎症和细胞凋亡78年,79年]。这些生长因子(HGF有有益效果相反32,70年]。自从HGF在脓毒症(激活系统可能受损80年),静脉注射HGF的活性形式(即。,recombinant HGF) could be the primary choice for HGF supplemental therapy. Furthermore, transplantation of HGF-producing cells (e.g., HGF cDNA-transfected stromal cells [44])也适用在sub-acute阶段,尽管它将细胞的准备好几天的。这种特异性HGF交付系统可以减少HGF的血流动力学效应,如轻度低血压(81年]。

HGF的形式可能存在活性前体在血液62年]。因此,HGF活化剂,如uPA、也可以用于提高胶质瘤的影响。活动HGF的补充,以及HGF激活的增强,可能是一个新选项减少MOF和未来的临床研究进一步证实了这一假设。目前的临床研究,关注HGF的安全性和有效性,在全世界的各种疾病患者(测试82年- - - - - -85年]。HGF现在比生长因子(86年- - - - - -88年,进一步的基础和临床研究使用HGF将提供洞察细胞信号网络连接到一个衰减的先天免疫系统在炎性疾病,包括败血症。

确认

本文的发表支持,部分,由教育部、科学、技术、体育和文化的日本(没有。23590458 SM,没有。21390079 TN, 21世纪全球COE计划TN)。作者也感谢詹姆斯·l·麦克唐纳(哈里森AR)语言帮助。

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