辅助双向化疗与静脉腹腔内培美曲塞联合顺铂对弥漫性恶性腹膜间皮瘤

文摘

Cytoreductive手术(CRS)加热术中腹腔内化疗(HIPEC)已成为最优治疗弥漫性恶性腹膜间皮瘤(DMPM)显示值由36 - 92个月。然而,复发频繁发生即使在患者最佳cytreduction和往往局限于腹部。我们启动了二期研究的辅助与静脉注射顺铂腹腔内培美曲塞联合患者发生CRS HIPEC DMPM。治疗包括培美曲塞500毫克/米²腹腔内,顺铂50毫克/米²同时静脉注射给予每21天周期的第一天6周期。这项研究的主要终点是治疗相关的毒性。从2007年7月到2009年7月10个病人登记。九10完成所有6周期的辅助治疗协议。最常见的毒性是疲劳、恶心、腹痛1级或2。有一个三年级组成的毒性导管感染。所有10个病人的平均生存33.5个月。腹腔内培美曲塞的药代动力学分析显示腹膜下等离子体面积曲线比70。我们的研究表明,辅助静脉注射顺铂和腹腔内可以使用培美曲塞后CRS和HIPEC DMPM发病率较低。

1。介绍

恶性间皮瘤能够是肿瘤引起的胸腔或腹腔内壁。间皮瘤的估计2500例发生在美国,每年大约有20%是腹膜间皮瘤能够。腹膜间皮瘤能够具有众多的肿瘤结节的顶叶和内脏浆膜表面覆盖腹膜腔。临床,通常呈现腹胀、腹水和疼痛(1]。腹膜间皮瘤的自然历史的迅速发展有致命的结果没有治疗。间皮瘤仍局限于腹腔的浆膜表面的大多数患者(2,3]。治疗方法传统上很大程度上是不成功的在这个疾病和由系统性化疗与手术用于胃肠道症状的缓解。中位数生存与这些策略通常范围从9到14个月(4- - - - - -6]。

另一种更为积极的手术和治疗策略包括了局部化疗旨在完成根除疾病的显示了显著提高平均生存。Cytoreductive手术(CRS)加热术中腹腔内化疗(HIPEC)已经使用在许多全球中心展示的生存中值36 - 92个月,成为合格的患者的首选治疗(7- - - - - -12]。然而,很大一部分的间皮瘤患者接受这个方式不能实现完整的cytoreduction,因此需要进一步治疗和化疗。即使在患者完全cytoreduction HIPEC,复发性疾病是普遍的,它通常发生在腹部(13]。培美曲塞是一种多靶向antifolate代理在第三阶段的研究中被证实可以显著地提高响应率在先进的胸膜和腹膜恶性间皮瘤患者。治疗系统性顺铂联合培美曲塞与系统性顺铂单独(14,15]。在当前的研究中我们前瞻性评估的可行性和毒性佐剂与静脉腹腔内培美曲塞联合顺铂治疗恶性腹膜间皮瘤患者接受CRS HIPEC。

2。方法

2.1。病人

病理组织切片证实患者弥漫性恶性腹膜间皮瘤CRS候选人和HIPEC在我们的机构提供参与这第二阶段的研究。合格标准包括完成最好的外科cytoreduction, 0 - 2的性能状态,和足够的器官和骨髓功能。这项研究是批准的机构IRB和所有患者签署知情同意。

2.2。治疗

这是一个单一机构的第二阶段研究佐剂与静脉注射顺铂腹腔内培美曲塞联合。这项研究的主要终点是辅助治疗相关的毒性。次要终点是生存2年。

治疗包括培美曲塞500毫克/米²由于腹腔内和顺铂50毫克/ m²同时静脉注射1每21天的周期为6天周期。培美曲塞是在腹膜透析1升溶液混合,通过植入式腹膜港口管理(Port-a-Cath,史密斯医疗ASD Inc .,圣保罗,锰、美国)放在cytoreductive手术的时间。

所有患者接受口服每日1000微克叶酸和维生素B12 1000微克每9周肌内开始治疗前2周开始,一直持续到年底的最后周期治疗。病人还收到了地塞米松口服的前一天,后的日子,天培美曲塞。

2.3。腹膜孔位置和维护

腹膜港口被放置在CRS和HIPEC病人。立即腹部闭合之前,港口被使用以下技术:一个5厘米横向切口外侧的左侧脐上覆侧腹直肌鞘的边界。组织被切割到腹部筋膜和一个小孔在筋膜,以适应的导管放置在腹部与针对骨盆倾斜。钝性剥离被用来创建一个皮下通道和口袋10厘米的皮肤切口向头部地港口定位。直角非核心针(爪+,史密斯医疗ASD Inc .,圣保罗,锰、美国)被用来访问端口,与缝线的位置,使用后10天在术后恢复,防止端口扭曲。

2.4。临床资料收集和统计分析

细节对于腹膜间皮瘤,参与的程度cytoreduction完整性,HIPEC治疗收到记录HIPEC数据库对所有患者的前瞻性。辅助治疗相关的毒性是前瞻性记录使用常见的不良事件的毒性标准版本3。生存时间被定义为从cytoreductive手术从任何原因死亡的时间。病人还活着的时候去年跟踪审查日期。使用SPSS软件进行统计分析。

3所示。高效液相色谱法(HPLC)分析等离子体,腹水,尿液

3.1。抽样

治疗前3毫升化疗方案得到的参考样品连同3毫升的血液和尿液样本。随后,3毫升血液整除,腹水,尿了一小时每隔15分钟,30分钟间隔在所有患者额外的两个小时。这些样本离心机清除残骸或红细胞。存储的解决方案被冻结和游离的高效液相色谱(HPLC)分析一周内执行。

培美曲塞浓度测定使用修改后的版本的高效液相色谱方法描述Neurnberg et al。16]。简而言之,日本岛津公司的高效液相色谱系统由LC7A仪器配备SPD-6AV(紫外)探测器设置在295 nm和C-R6a“Chromatopac”数据处理器(日本岛津公司仪器,哥伦比亚,医学博士,美国)。完成在C18反相柱色谱分离(美国瓦里安的同事,核桃溪市,CA)。流动相是由28%的乙腈0.1%磷酸三乙胺为0.1%。流量为1.2毫升/分钟和进样体积是50μl

所有样品都是在室温下解冻之前高效液相色谱分析。腹水样本用甲醇稀释适当。后彻底混合产生的解决方案是0.45微米的过滤注射器过滤器之前,高效液相色谱法注入。

血浆样本,500μL样本混合10卷chloroform-isopropanol(2: 1)在15毫升螺旋帽聚丙烯离心管。彻底混合之后,离心后较低的有机相被转移到一个干净的聚丙烯离心管和下蒸发干燥氮气流在37°C。残留于250年解散μL(甲醇和0.45微米的注射器过滤器过滤前高效液相色谱注入。

3.2。数据检索和统计

所有的数据在图表平均值+ 1标准偏差。计算曲线下面积(AUC)和随后的AUC比率得到使用GraphPad棱镜分析(GraphPad软件公司,拉霍亚,CA,美国)。

4所示。结果

4.1。人口特征和Cytoreductive手术的结果

从2007年7月到2009年7月,10例患者签署知情同意,并登记在I / II期研究。所有患者组织学证实弥漫性恶性腹膜间皮瘤:8/10类上皮型而2两相的组织学。所有十个病人接受了CRS同样的外科医生和接收HIPEC组成50毫克/ m²顺铂加上15毫克/米²阿霉素的1.5 L / m²腹膜透析方案流传90分钟41 - 42.5°C。九的10的患者同时接受术后早期腹腔内化疗(EPIC)组成的紫杉醇20毫克/ m²从术后第一天开始每天5天。表1总结了患者的基线特征和CRS的结果。

4.2。双向辅助化疗

九的10位病人能够完成所有6个周期的治疗不治疗延误或剂量的修改。一个病人发达后导管感染周期3号和所需的导管移除。他转向静脉培美曲塞和顺铂为一个周期,然后有一个新的腹膜导管放置,随后根据协议完成周期5和6。最常见的观察到毒性是疲劳,恶心,腹痛,但通常是温和的。唯一的三年级的毒性是上述导管感染。没有相关治疗和死亡没有住院治疗的副作用。表2总结了10位病人登记的毒性观察。

4.3。药物动力学的腹腔内培美曲塞

在四个患者腹腔内培美曲塞的药物动力学研究的第一个周期(图辅助治疗1)。腹膜液浓度的曲线下的面积乘以时间是84150年μgmL⁻¹。血浆培美曲塞浓度曲线下的面积乘以时间是1250年μgmL⁻¹。腹膜表面暴露的增加化疗相比,等离子体(曲线下的面积比)是70年。血浆浓度峰值为6.5±3μ在180分钟的g / mL。

在单个病人的第一个和最后一个研究与腹腔内培美曲塞治疗药物。数据显示在图2。

4.4。随访数据

4例患者44个月平均跟踪后,没有疾病的证据,与疾病2还活着,4死于疾病。所有10个病人的平均生存33.5个月。50个月的平均跟踪6住病人,没有观察到长期腹膜硬化的症状。

5。讨论

DMPM是一种罕见的恶性肿瘤腹腔腹膜表面的特点是广泛的参与肿瘤结节。由于肿瘤的扩散性质,传统上被认为不适合手术治疗和姑息治疗措施(17,18]。peritonectomy程序结合HIPEC的发展使许多恶性腹膜间皮瘤患者接受一个潜在的治疗治疗(18]。cytoreductive手术的结果结合HIPEC报道了几个国际中心显示大大延长生存中值相比,历史的结果使用姑息治疗系统性化疗有或没有腹部放疗(7- - - - - -12,18,19]。最近,多注册中心的结果患者DMPM接受CRS和HIPEC八点领导机构在过去20年里出版了。四百零五患者中,46%的人能够完全或几乎完全cytoreduction [20.]。生存中值为53个月,5年生存率为47%。预后因素与生存相关上皮组织学亚型,没有淋巴结转移,cytoreductive分数的完整性,HIPEC [17]。

虽然这大注册表数据提供了令人鼓舞的结果总体上,它也清楚地表明,CRS和HIPEC不太可能足够治疗大多数病人的只有46%的人能有一个完整的cytoreduction。其他有经验的机构已经表明,即使在组患者接受一个完整的cytoreduction,局部区域复发是常见的。Baratti等人能够实现完全或几乎完全cytoreduction 56 70名患者尽管38开发26患者的复发性疾病包括11名CC-0组。重要的是,治疗失败主要是局限于腹腔在绝大多数患者(13]。

患者辅助治疗后CRS和HIPEC DMPM似乎需要优质的疾病患者,但尚无一致意见的最佳方法。大型随机试验的姑息系统性治疗间皮瘤表明联合治疗使用顺铂和培美曲塞有出众的响应率和平均生存相比,顺铂单独(14]。因此,我们设计了我们的研究来评估一个辅助治疗的可行性计划使用目前的标准代理但管理区域以达到最大的好处在网站最危险的同时最小化系统毒性。在持续努力改善当地的区域控制腹膜间皮瘤CRS和HIPEC后,我们选在I / II期研究探索培美曲塞的腹腔内使用。

培美曲塞是一种多目标antifolate抑制二氢叶酸还原酶,thymidylate合酶,和甘氨酰胺核苷酸formyltransferase,关键酶参与嘌呤和嘧啶的合成21,22]。分子量为471.384,这是一个药物将有一个良好的形象对腹腔内政府基于Dedrick描述的原则等。23]。我们以前培美曲塞在腹腔内政府的药物动力学研究在老鼠模型中采样显示腹膜表面的接触增加相比,培美曲塞通过静脉注射(24]。因此,有一种强烈的药理和临床理由选择的新方法辅助治疗腹腔内路线CRS和HIPEC后腹膜间皮瘤。

在这项研究中,我们证实的腹膜表面等离子体辅助培美曲塞是70倍。这表明一个角色持续引发地区性腹膜间皮瘤患者的辅助治疗被认为是一个高风险的复发CRS和HIPEC之后。腹膜间皮瘤,疾病在很大程度上局限于腹部和骨盆空间在其自然历史并不是唯一的疾病治疗佐剂双向化疗。

腹腔内路线倾向高的辅助化疗的癌症进展在腹膜表面已经被广泛地研究卵巢癌。172年的大型妇科肿瘤组随机试验显示显著效益总体存活率和无进展生存患者最佳debulked III期上皮卵巢癌治疗腹腔内和静脉化疗患者静脉化疗相比,独自一人(25]。

这导致了一个更广泛使用的腹腔内化疗辅助设置但仍有重大阻力完全这条路线的管理融入日常实践。在很大程度上,这是由于担心潜在的并发症和重大的发病率与腹腔内化疗相关管理和腹腔内导管。Catheter-associated并发症的主要原因未能完成所有六个周期治疗的高格172试验:119(58%)的病人没有完成所有六个周期的化疗的研究,这些40(34%)失败,因为导管并发症(26]。Rectosigmoid结肠切除术与未能启动腹腔内化疗。导管相关的问题是在我们的研究中,只有1显著观察到:这是一个导管感染需要移除和改变静脉化疗一周期。这个病人也有rectosigmoid结肠切除术的一部分cytoreductive手术。导管感染的风险增加可能在病人接受rectosigmoid结肠切除术cytoreductive手术时,因为可能的污染。应特别注意在这种情况下端口的位置。

腹腔内化疗管理局在同一剂量用于系统据报道政府一直与一些系统性副作用,由于不同的药物动力学(27]。这项研究是按照这一原则显示,一些重大的系统性毒性观察。当地的区域相关毒性腹胀和不适的时候政府也低在我们的研究中。这可能是由于一个事实:我们一直腹腔化疗方案的体积在1升适量,由大多数病人耐受良好。

研究了单个病人药物第一和第六周期的腹腔内培美曲塞。维护整个治疗药物的优势是由类似的曲线下的面积比率的研究。同时,长期跟踪病人四年并不意味着一个肠纤维化导致这些腹腔内化疗。

在起始阶段I / II研究中,腹腔内培美曲塞剂量升级计划。然而,随着病人继续完成所有六个周期治疗疲劳他们经历了不建议剂量升级是可能的。更大剂量的化疗,在我们的判断,将严重危及协议的完成治疗。在这些协议方案,完成病人,现在已经成为标准的护理机构。

总之,我们的研究表明,一种佐剂协议联合静脉注射和腹腔内化疗患者可以成功实现后腹膜间皮瘤CRS HIPEC发病率较低。我们的做法将腹腔内港口最后cytoreductive手术是成功的,只有一个重要的观察导管的问题。我们建议方案,测试多辅助腹腔内培美曲塞与静脉注射顺铂辅助治疗相结合,这种罕见的癌症患者。

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