Melphalan加温腹腔化疗:34例患者的临床和药理学数据总结

摘要

细胞还原手术(CRS)配合高热腹腔化疗(HIPEC)是腹膜转移的一种治疗选择。HIPEC的最佳制剂尚未确定。Melphalan是一种具有广泛的活性和腹腔应用的药物。本研究的目的是回顾我们在HIPEC中使用美法仑的经验。获得药理学资料。2003年至2011年间，34例因腹膜转移而接受CRS治疗的患者接受了马法兰治疗HIPEC。前10例患者接受70 mg/m²;随后24接收60或70 mg / m²．平均PCI为．28名患者（83％）的CC得分为1或2。平均逗留时间是天。9名患者(26%)的发病率为3级，6名患者(17%)的发病率为4级。术后无死亡病例。血浆/腹腔液面药理学分析显示，肿瘤结节/腹腔液面AUC为33，肿瘤结节/腹腔液面AUC为8。在HIPEC中，Melphalan是一种可接受的制剂。美法仑腹腔注射剂量为60 ~ 70 mg/m时的发病率²似乎可以接受。进一步研究比较梅酚和其他高度药剂的有效性。

1.介绍

细胞还原手术结合腹腔内热化疗(HIPEC)是一种治疗方式，可为胃肠道癌和间皮瘤腹膜转移的选定患者提供长期生存[1-3.]．手术完全清除腹膜沉积物的患者效果最好[4.那5.]．不幸的是，即使在细胞完全减少成功后，腹膜表面复发也很常见[6.-8.]．因此，应努力提高腹腔化疗的有效性，以维持通过细胞完全减少而获得的疾病控制。

虽然HIPEC几乎被普遍用作细胞还原过程的一个组成部分，但在最佳方案上几乎没有共识。由于缺乏直接比较不同HIPEC方案的研究，各治疗中心之间的化疗药物和剂量存在差异。治疗中心通常根据理论原理和药理学数据选择HIPEC方案。

Melphalan是一种抗肿瘤烷基化剂，其导致Interstrand DNA交联的形成，并显示出热量的显着增加[9.那10.]．因此，它仍然是用于治疗黑色素瘤的过境转移率的分离肢灌注的主要试剂[11.]．我们以前所示一个动物模型,腹腔内美法仑管理局结合热量有效地延缓肿瘤生长和高热的影响在腹腔内注射的药代动力学和组织分布美法仑表示增加腹部组织浓度(12.]．

因此，我们试图评估美法兰腹腔热化疗联合细胞还原手术治疗阑尾、结直肠癌腹膜转移瘤及间皮瘤的可行性。

2.方法

所有接受HIPEC细胞还原手术的患者都是通过搜索我们的前瞻性数据库来确定的。从2003年7月到2011年7月，34例患者接受了HIPEC和melphalan。前10例患者作为机构审查委员会(Institutional Review Board)批准的单机构I期前瞻性试验的一部分接受治疗。

在所有情况下，高级作者进行细胞功能性手术，并由腹膜切除术和内脏切除组成，如前所述，如前所述，尽可能达到完全肿瘤去除[13.]．在所有手术完成后，患者接受HIPEC和melphalan治疗60或90分钟。梅尔法伦的剂量为50-70 mg/m²在1.5 L / m²1.5%葡萄糖腹膜透析液。melphalan的剂量是根据患者在细胞减少手术前接受全身化疗的周期数和他们的表现状况来选择的。HIPEC采用开放竞技场法进行，但部分细胞减少不完全的患者采用闭式方法增加腹内压力[14.]．1根流入导管和4根流出导管分别用于开放式和封闭式化疗液循环。化疗液在腹腔内的温度维持在41-42°C，并用两个温度探头持续监测。

在I期试验中，4例既往未接受任何全身或腹腔化疗的患者使用了术后早期5-FU腹腔化疗。在完成I期试验后，对反复接受细胞减少手术和HIPEC治疗的复发性疾病患者使用了马法伦HIPEC。这组患者未接受史诗治疗。前瞻性评估围手术期变量，包括腹膜癌指数(PCI)、细胞减少手术的程度、细胞减少的完整性(CC评分)以及每名患者按级别详细的发病率评估和器官系统，并将其输入数据库。

对第一阶段试验的前10名患者进行了药理学评估，另外10名患者随后接受了治疗。在进行药理学分析的患者中，在HIPEC期间每隔15分钟立即收集腹膜液、血液、尿液样本，如果有的话，收集肿瘤结节。采用高效液相色谱法(HPLC)在采集后24小时内测定Melphalan浓度。采用Norda等人描述的改进的高效液相色谱法测定Melphalan浓度[15.我们使用岛竹LC7A仪器，配备270 nm的SPD-6AV (UV-VIS)检测器和C-R6a色谱仪数据处理器。Dynamax反相C_18.圆柱(150 × 4.6 mm²)的微吸附100°5μm粒子被用于耦合到具有相同化学稠度的警卫柱(Varian Associates, Walnut Creek, CA, USA)。流动相为30%乙腈在0.005 M NaH中等浓度的混合物₂阿宝_4.用磷酸调节至3.5的pH。流速设定为1.2 ml / min，样品注射体积为50 μ所用溶剂均为HPLC级(Fisher Scientific, Norcross, GA, USA)。

3.结果

2003年7月至2011年7月，34例患者接受了加热术中腹腔注射甲伐兰。有20名女性和14名男性。阑尾癌23例，间皮瘤6例，结肠癌2例，卵巢癌2例，尿路癌1例。11例患者在第一次HIPEC细胞减少时接受了melphalan治疗，23例患者因复发性疾病重复CRS+HIPEC治疗。

在第一次细胞减少手术时接受美法兰的患者的平均PCI为28，而在重复细胞减少手术的患者中平均PCI为18。

21例患者CC评分为1分，7例CC评分为2分，6例CC评分为3分。所有的人口学和围手术期资料汇总于表中1．

进行腹膜切除术的数目从0到4(平均1.05)。进行内脏切除术的数目从0到6(平均2.26)。平均停留时间是天。9例患者(26%)术后出现3级并发症。观察到以下3级并发症:深静脉血栓4例，尿路感染3例，腹泻2例，呼吸窘迫2例，中性粒细胞减少2例，导管相关血流感染1例(图)1)．六名患者（17％）有4级发病率：有1个瘘管和1哈特曼袋泄漏，1次严重的胰腺炎，1次术后出血，1例ARDS，1级下肢隔室综合征，1级患者中节型症（图2)．术后无死亡病例。单因素分析显示，甲伐兰剂量、内脏切除次数和腹膜切除次数与4级并发症发生率增加相关，而腹膜癌指数和EPIC的使用与此无关(表)2)．

甲伐仑的平均总剂量为 mg. Five patients were treated with 50 mg/m²， 17例患者接受60mg /m²和10个收到70 mg / m²(剂量/ m²2例患者资料未知)。对20例患者进行了药理学分析。在90分钟的HIPEC期间，平均% melphalan被吸收。治疗60分钟的平均吸收为%。HIPEC组90分钟后腹膜液平均AUC为μG / ml，而平均血浆AUC是．对血浆AUC比率的平均腹膜液是（数字3.)．

有三名病人采用闭式技术腹腔注射美法仑，并进行了完整的药理学评估。这些患者的药理学数据与12例使用开放技术进行高热腹腔注射美法仑的患者进行了比较。这些患者的melphalan水平如图所示4.．与开放术相比，封闭术中血浆甲法仑水平略有升高;然而;这些结果没有统计学意义。

4.讨论

腹膜转移的细胞减少手术后使用局部区域化疗的基本原理是基于腹膜内给药的药代动力学优势，其结果是腹膜液水平高而全身液水平相对较低[16.]．从理论的角度来看，在HIPEC中使用的药剂的选择应该最大限度地利用这一原则。Howell at .已经研究了melphalan腹腔内的药代动力学，在常温条件下，显示在4小时内大约90%的全身吸收[17.]．然而，我们之前已经在动物模型中表明，加入热疗会增加全身吸收的速度[12.]．在目前的研究中，我们对前18例患者进行了90分钟的美法伦HIPEC。药理学分析显示，在90分钟时吸收约为85%，而在60分钟时吸收为75%。考虑到在治疗的最后30分钟只有10%的额外全身暴露，我们将melphalan HIPEC的持续时间修改为60分钟。我们的药理学分析也证实，当美法仑用于HIPEC时，腹水与血浆的AUC比值为36。这一AUC比优于其他常用的HIPEC化疗药物，如丝裂霉素C的腹水/血浆AUC比为24，顺铂的AUC比为8 [18.]．乌拉诺和玲研究了热疗对melphalan细胞毒性的影响，显示了41.5°C在41.5°C的最大热增强melphalan的疗效[10.]．因此，我们在目前的研究中使用了41-42°C的目标温度为灌注液。

以后豪威尔的先前对常温腹膜内莫尔芬兰的研究。显示最大耐受剂量为约70mg / m²[17.]．我们的早期经验是melphalan HIPEC的剂量为70 mg/m²似乎表明围手术期发病率增加。根据临床观察，我们将剂量减少到60mg /m²．目前的研究提供了对所有患有加热腹膜内母酚的患者的分析。与4级发病率相关的临床变量的单变量分析证实了我们的临床印象，并显示出用70毫克/米治疗的患者的4级发病率的统计学显着增加²莫尔芬兰。与发病率增加相关的其他因素是腹膜切除术和内脏切除的数量。在这组患者中观察到的病症与我们最近的研究患者接受细胞霉素C和毒霉素C和Doxorubicin的患者的研究中观察到的病症非常相似[19.]．我们没有观察到Melphalan使用特异性的病症。

加热腹腔内化疗可以使用开放或封闭腹部技术。没有研究表明一种技术比另一种有明显的优势。在我们的实践中，我们根据临床场景使用这两种技术。封闭技术通常用于不需要进行小肠表面的细胞减少或细胞减少不完全的患者，在这些患者中，增加的腹腔内压可以提高化疗溶液的组织穿透能力。在本研究中，我们比较了开腹与闭腹法仑的药理学。有人可能会怀疑封闭技术会显示化疗从腹腔/盆腔到血浆的清除增加。封闭法化疗暴露于前腹壁表面和皮肤及皮下组织表面，导致总扩散面增加。这些表面只是间歇性地暴露在开放方法中。此外，在闭式手术中，腹部的压力有轻微的增加。然而，在药理学上，这些预期的差异并没有被观察到，无论使用HIPEC技术，melphalan的药理学几乎是相同的。 We have previously shown that more significant changes in the diffusion surface, such as those seen with large visceral resections or in patients with a contracted peritoneal space do have an impact on the clearance of mitomycin C and doxorubicin from the peritoneal cavity [20.那21.]．

本研究的主要目的是提供关于高热腹腔注射美法伦安全性的信息，并帮助确定美法伦HIPEC的最佳剂量和持续时间。从目前的系列研究来看，还无法对美法仑对生存率的影响作出临床疗效的判断。在本研究中，患者群体在原发性诊断以及癌症是原发还是复发方面是不同的。因此，对HIPEC后使用马伐伦进行生存分析，并不能提供对其疗效的临床有用的见解。

综上所述，我们对34例高热腹腔注射美法兰的治疗经验表明，美法兰是一种合理的用于HIPEC的化疗药物，具有良好的药理学和安全性。我们建议剂量为60mg /m²60分钟。根据我们的经验，今后比较不同HIPEC药物的研究应包括美法兰，特别是对初次细胞减少加HIPEC后腹膜复发的患者。

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