胰腺肿瘤的纤维组织增生。我们能战胜它吗?

抽象

胰腺肿瘤的特点是促纤维增生反应，它提供了一个独特的微环境来影响胰腺肿瘤的行为、生长和转移以及抵抗化疗效果的能力。复杂的分子相互作用和途径引起纤维增生反应。纤维增生反应的分解或穿透可能是克服有效化疗的限制或开发新的靶向治疗的关键。这里我们讨论这种新发展对抗反应多见,包括表皮生长因子抑制剂、纤维母细胞生长因子,hedgehog途径,以及新的分子靶点CD40受体激动剂和其影响T细胞,细胞外基质改变酶LOXL2抑制剂和小说等肿瘤穿透多肽药物交付。

1.简介

它公认的是致密的，富含胶原蛋白的，细胞外基质，并与周围的胰腺肿瘤的高间质压力，被称为促结缔组织增生性反应基质的生长，创建一个唯一的微环境矛盾促进肿瘤生长和转移扩散，并在同一时间形成阻隔化疗渗透。靶向肿瘤间质，有助于对结缔组织增生反应的成分是调查的一个有前途的新平台。大多数策略包括旨在提高化疗和放射治疗，即使功效，通过增加肿瘤积累，渗透，和药物分布和定位信号传导途径，其在促结缔组织增生性反应的形成直接涉及日益新鉴定的肽。

从固体上皮腺肿瘤始发促结缔组织增生性反应的特点是间质纤维状胶原（I型和III）和成纤维细胞的增殖加速的致密量。胰腺癌细胞和基质成纤维细胞之间的肿瘤间质相互作用导致增强的关键基因表达促进原发肿瘤发病，肿瘤生长，转移和血管生成。肿瘤细胞本身能够产生细胞外基质（ECM）蛋白和整联[1，2]与ECM相互作用通过表达功能活性成分[3，4]。基质生产由丰度的生长因子，包括成纤维细胞生长因子，表皮生长因子受体配体，转化生长因子β同种型，和结缔组织生长因子[促进五]。这种环境滋养癌细胞并促进侵袭和转移的。在这方面，靶向促纤维化生长因子如，与表皮生长因子（EGF）受体干扰小分子酪氨酸激酶抑制剂的任何剂，FDG，血小板衍生的生长因子（PDGF）受体信号可在抑制的增殖是有用成纤维细胞和星状细胞（表1）。

2.讨论

2.1。转化生长因子(TGF)β）

由人胰腺癌细胞中表达的许多生长因子具有诱导成纤维细胞增殖的能力，例如，转化生长因子β1 (TGFβ1）和成纤维细胞生长因子（FGF）2且与晚期肿瘤期相关联，并且存活率降低。

TGFβ是一种有效的细胞因子，调节哺乳动物的发育、分化和体内平衡，通常通过阻止细胞增殖、运动、侵袭和转移发挥抗癌作用。在肿瘤发生的过程中，基因和表观遗传事件以及肿瘤内的异常改变产生了TGFβ致癌活动，造成经由上皮 - 间质转化（EMT）的刺激直接转移进展。EMT也赋予干样性质细胞转变细胞如自我更新，肿瘤起始能力，和化学抗性[6]。

TGFβ通过发挥其转化生长因子的影响β图1个2受体（TβR1和TβR2），和Smad转录调节。TGFβ结合至TβR2发起级联导致的Smad 2和3的活化，这继而结合到的Smad 4;活化的复合物是在细胞核中转录活性[7]。TGF的生长抑制作用β被认为是由Smad蛋白依赖TGF介导β信号。在Smad蛋白，尤其是Smad蛋白4或T胰缺陷βR2导致抵抗TGF的生长抑制作用β。这些事件结合激活的K-ras导致肿瘤快速发展。在人类胰腺癌细胞，TGFβ如图1所示，过表达相关因素与胶原蛋白I的水平，这表明TGFβ图1是直接能够引发的促结缔组织增生性反应，这已经在胰腺癌的实验模型中得到证实的观察[8]。还有胶原蛋白，转化生长因子之间的串扰β1，和MT1-MMP。MT1-MMP过度表达与纤维化和各种信号传导途径，包括蜗牛途径，钙粘素，RAS / MEK / ERK相连。

TGFβ也通过Smad途径诱导蜗牛家族的转录因子。在PDAC中，胶原蛋白激活TGFβ信号传递，反过来导致蜗牛表达增加;而通过高特异性T阻断TGF信号βRI抑制剂阻断胶原诱导的蜗牛表达[9]。此外，抑制Smad 3可以消除蜗牛诱导的胶原纤维化。因此TGFβ在促结缔组织增生性反应的发展和传播的关键的信号传导途径。该TGFβ通过使用包括T的小分子抑制剂在内的多种策略，该途径已经被靶向βRI，TGFβ-特异性中和抗体和反义化合物[10]。

如上所述，TGF与T结合βR2受体导致介导与细胞生长控制的基因表达Smad蛋白的激活。这种影响部分由RAS / MEK / ERK信号级联介导的。MEK 1抑制剂PD 98059降低TGFβ1与肿瘤细胞的散射、迁移和侵袭有关并提高疗效吉西他滨。最近，另一种分子，左撇子，被确定的RAS / MEK / ERK途径介导的生长抑制在胰腺细胞系的下游。在胰腺癌中途径的活化，抑制左撇子活化，使癌细胞逃脱生长抑制。该途径的抑制增强了潜在的治疗应用[TGF介导左撇子上调11]。Smad通路，也被PP1 PP2和，Src家族激酶，其抑制TGF抑制剂β-Smad信号(12]。

ŤβR1抑制剂也已与吉西他滨组合使用，以试图改善chemopenetration。两个这样的分子，SB431542和SB525334能够增强吉西他滨的细胞毒性作用[13]。SB525334也增加了细胞凋亡，并影响了该AKT通路，和TβR1受体，在吉西他滨阻力前者至关重要，后者已知影响细胞迁移。以类似的方式，LY2109761抑制基础和TGFβ1诱导的细胞迁移和侵入。与吉西他滨组合时，降低了肿瘤负荷，延长的存活，并减少自发腹部转移[14]。人类第一阶段是口腔T的研究βR1抑制剂LY2157299患者治疗难治性恶性神经胶质瘤是目前正与有希望的结果[15]。

另一个小分子，SD-208，阻断ŤβR1，导致抑制与肿瘤进展和侵袭的抑制在基于细胞的测定法相关的基因的表达。SD-208处理降低增殖和在原发性肿瘤诱导的细胞凋亡，并在肿瘤微环境减少纤维化16]。同样，Trabedersen (ap12009)是一种硫代磷酸反义寡脱氧核苷酸，特异性用于人TGFβ2 mRNA表达与抗肿瘤在人胰腺癌的活性，例如降低肿瘤的生长，淋巴结转移和血管生成[17]。经tβR2也被特异性中和抗体靶向。一种抗大鼠单克隆抗体特异性结合并阻断TβR2，抑制Smad蛋白2。结果，减少肿瘤细胞迁移和作为被观察以及降低的EMT的转录因子的肿瘤细胞迁移的抑制，其可以在可能的延迟的肿瘤进展平移。该抗体也已经显示抑制肿瘤转移的体内[18]。

最近，进一步的TβR分子途径已经被确定，如通过降低E钙粘蛋白的表达来调节细胞粘附特性。这些结果在增加入侵相关的整合蛋白的表达和整合素结合蛋白,促进入侵和转移,ECM和相关蛋白的生产(肝素化胶原蛋白、纤连蛋白、降低胶原酶,stromelysins)和纤溶酶原激活物抑制剂1的metalloprotease组织抑制剂抑制ECM降解,增加蛋白水解活性的细胞(19]。此外，有报道称血浆TGF与TGF有显著相关性β1和总生存期在治疗局部晚期转移性疾病，与治疗决定的潜力具有重要意义[下生存的Smad 4的相关损失20，21]。我们对TGF的了解越来越多β其功能带来了分子治疗的新时代。然而，小分子抑制剂的获得性抗性的是，已经显现出来，用得到的癌更积极和炎性[问题22]。最近发现有TGF之间转录谈话β和干细胞的途径拥有更多有前途的研究来[23]。

3.成纤维细胞生长因子(FGF)

TGF的另一个重要功能β是，它增加了生产的促有丝分裂生长因子，包括成纤维细胞生长因子。成纤维细胞是负责合成，降解，和ECM的重塑，并且可以通过细胞因子分泌和ECM环境的修改调节癌细胞的行为。成纤维细胞被认为是间充质细胞，被称为星状细胞，已分化成肌成纤维细胞分泌胶原蛋白I，这是对蛋白水解高度抗性。星状细胞被认为媒介PDAC细胞的侵袭电位和促进EMT [24]以及放疗抗性[25]。FGF介导通过不同的受体亚型的作用。特别是，FGFR1 IIIb族同种型与抑制癌细胞增殖，迁移和侵袭的相关，而FGFR1 IIIc中增强细胞的增殖。FGFR2 IIIb族增加静脉浸润但FGFR2 IIIc中与转移，更具侵略性肿瘤和赋予相关联的PDAC细胞特征暗示癌症干细胞[的26]。FGF结合蛋白在胰腺癌中显著上调，并与胰腺癌的发生和发展有关[27]。各种临床前研究表明，FGFR信号抑制可能在抑制肿瘤生长中发挥作用[28]。中和FGF2的单克隆抗体已被证明可以通过阻断血管生成和抑制下游细胞信号来抑制肝癌的生长。

4.CD44和透明质酸

成纤维细胞在促结缔组织增生性反应的另一种关键作用是透明质酸合成及其与CD44的相互作用。CD44是另一个积分细胞表面糖蛋白;的其变体形式，由IFN伽马驱动的过表达，已经与胰腺肿瘤的恶性转化有关[29，30.]。事实上，CD44及其变体的预处理水平与TNM分期相关，并且很可能在头颈部癌症中作为肿瘤标记物[31]。

CD44也胰腺癌发生关键的，因为它是乙酰透明质酸的主要细胞表面受体，以及基质金属蛋白酶。透明质酸，是一种糖胺聚糖，能够与细胞外基质分子（hyaladherins）通过其与CD44的相互作用影响矩阵结构，而且细胞的功能进行交互，使得它的基质反应的另一个重要组成部分。另外，其分解产物，通过透明质酸酶活性，促进血管新生，反过来肿瘤新血管形成[32]。透明质酸是由成纤维细胞响应产生的肿瘤细胞释放的因子，如乳酸盐，或通过直接的细胞 - 细胞接触。33]。富含透明质酸的间质与包括胰腺在内的许多上皮性癌症的不良预后有关，并与CD44一起促进肿瘤细胞生长、迁移和转移[33，34]。据认为，透明质酸提供通过肿瘤细胞骨架的CD44依赖性重组提高的屏障完整性和化学抗性[35，而抗cd44单克隆抗体IM7 (anti-CD44 IgG2b mAb IM7)可改善血管通透性[36]。透明质酸- cd44相互作用的破坏是防止肿瘤耐药后复发的关键治疗靶点[37]。一种这样的策略恳求透明质酸合成抑制剂，4-甲基伞形酮（4-MU），已经显示出抑制细胞迁移，增殖和侵袭[38，39]。4-MU抑制透明质酸合成和积累的能力最近被认为与抑制乳腺癌骨转移有关[40]。其抑制作用已被证明在体外和在小鼠中的人类胰腺癌细胞系的发展减慢[41，42]，还可以增强吉西他滨的功效[43]。以类似的方式，聚乙二醇化的人重组PH20透明质酸酶的作用（PEGPH20）作为多柔比星和吉西他滨和结合后者导致抑制胰腺肿瘤的生长和提高存活率超过单独的吉西他滨的给药时（中位数的透明质酸depletor改善chemopermeability生存28.5天对15）44，45]。

5. Hedgehog通路

刺猬是遗传改变的和异常在大多数胰腺癌导致肿瘤发生，发展和转移扩散的激活的信号传导途径。此外，已经牵连在引发和促纤维增生反应的维护（图1）。的促结缔组织增生性反应的特点是间质纤维状胶原（I型和III）和成纤维细胞的增殖加速的致密量。后者被认为是间充质细胞，被称为星状细胞，已分化成肌成纤维细胞分泌胶原蛋白I，这是对蛋白水解高度抗性。刺猬（HH）信号传导促进成肌纤维细胞的分化和诱导基质衍生生长促进分子，其依次致瘤。此外，配体HH诱导基质金属蛋白酶和TGFβ1，这两者都是在促结缔组织增生性反应形成高度活性的，并且直接参与纤维化。该途径被激活时音猬配体（SHH）结合到修补的受体（PTCH）缓解贴片（PTCH）对平滑（SMO）的抑制作用和活化转录因子的GL1家族打开刺猬基因如PTCH，表皮衍生的，血小板衍生的，和血管内皮生长因子，细胞周期蛋白B，d，和E和GLI1。散装癌细胞分泌配体刺猬激活在基质和肿瘤干细胞的途径，促进促结缔组织增生性反应的形成和促进参与转移的癌干细胞的维持。异位生产HH配体已经与胰腺肿瘤发生有关[47]。此外，研究发现SMO在癌症相关基质成纤维细胞中过表达，进而激活了HH信号通路[48]。证据还表明，肿瘤细胞分泌HH配体以旁分泌方式诱导促肿瘤的HH靶基因，以支持肿瘤生长[49，50]。

阻断体外研究刺猬蛋白通路，与小分子的环巴胺，hedgehog信号传导途径的组分（平滑跨膜受体）的天然存在的拮抗剂，导致胰腺转移废除和潜在改进chemodelivery [51，52]。IPI-926一个半环杷明类似物的开发是为了抑制SMO。已经表明通过阻断hedgehog信号并因此阻断转移性扩散和肿瘤启动，以减少促结缔组织增生性反应和增加肿瘤血管密度。Hedgehog信号的抑制已显示增强的药物在体外递送[53]，并且可以发生在许多平台，包括配体HH抑制，SMO拮抗作用，和Gli转录活性的抑制。

几项研究的目的是为了评估刺猬抑制剂的协同功能既定抗肿瘤药[交付旁边54]。在一个这样的研究中，Stephenson等人。测试IPI-926的在先前未治疗的转移性胰腺癌的安全简档的Ib期试验。他们指出，IPI-926通过减少与患者显示部分反应和CA 19-9 63％表示减少31％的肿瘤相关结缔组织促进吉西他滨的递送。处理通过3级毒性疲劳和转氨酶混淆。A randomised double-blind placebo-controlled study is underway to assess survival comparison between the treatment and placebo arms, where the treatment arm will receive daily 160 mg oral IPI-926 plus gemcitabine infusion at 100 mg/m²每周一次，持续3周28天周期[NCT01130142]的。不幸的是，II期临床试验由无限最近停止，因为治疗的无用[55]。

另一个SMO抑制剂，GDC-0449 / Erivedge，也称为vismodegib，是可口服给药的分子2-芳基吡啶类，抑制SMO和为SHH-的Gli信令高度选择性的，虽然通过在的Gli基因的水平抑制Shh通路起作用。GLI信号传导已经牵涉于细胞增殖，细胞周期和细胞存活的调节。GDC-0449已被证明能够抑制胰腺癌细胞存活力，的Gli-DNA结合和转录活性和诱导3个胰腺癌细胞系凋亡细胞和干细胞[56]。它还抑制HH受体的表达，如补丁、SMO和效应子。临床前研究已证实胰腺癌异种移植瘤模型具有抗肿瘤活性[57]。LoRusso等人在2011年公布了他们利用GDC-0449治疗难治性、局部晚期或转移性实体瘤(包括8例胰腺癌)的一期试验结果[58]。该分子能够在20名基底细胞癌和成神经管细胞瘤患者身上产生肿瘤反应。对胰腺癌观察到的最佳反应出现在一名病情稳定的患者2.8个月时。最有希望的是发现了Gli1的下调，并且治疗与低毒性相关。最近，在BCC II期临床试验后，该药物被FDA批准用于治疗不能通过手术或放疗治疗的转移性或局部晚期BCC。该试验显示30%的转移性疾病患者部分缓解，43%的局部晚期疾病患者完全或部分缓解(ERIVANCE试验BCC/SHH4476g AACR)。环球数码创意改变HH - 0449信号背后的理论是被测试在第二阶段的研究与术前vismodegib设置为当地患者,可切除的疾病检测变化在肿瘤周围正常组织(HH信号机制的研究证明口服刺猬抑制剂环球数码创意- 0449可切除的胰腺导管腺癌患者术前的窗口期,也称为河马由剑桥大学医院NHS基金会,NCT01096732(预计初步完成日期2012年9月)，研究阻断HH通路是否会直接影响肿瘤细胞或周围的正常组织。

一个主要的原因，以治疗最终阻力是由于癌症干细胞，其是对化疗和导致治疗失败抗性的存在。密歇根组目前正在评估vismodegib的与吉西他滨的组合对治疗晚期疾病和其对癌症干细胞和HH途径（癌症干细胞和晚期胰腺癌HH途径信号传导的抑制效果：结合GDC的试验性研究吉西他滨NCT01195415）中，在希望预处理GDC-0449将抑制癌细胞和下游肿瘤微环境加强对吉西他滨治疗功效Hh途径。一个初级端点是由前和GDC-0449治疗后评估癌症干细胞的数量，以评估HH信号对胰腺癌干细胞抑制的效果。的该试验的初步结果显示三出于谁与GDC-0449，接着吉西他滨治疗接收预处理5名患者的部分响应，降低CA 19-9水平，并且在一个患者的肿瘤细胞中增加空泡结构。该研究的主要预计竣工日期为2013年6月。

考虑到类似的目标，另一个打开的标签，单臂，多中心II期临床试验目前正在评估在治疗转移性腺癌vismodegib联合治疗与吉西他滨和无进展生存白蛋白结合型紫杉醇（吉西他滨和NAB的II期临床研究- 紫杉醇联合GDC-0449（hedgehog抑制剂）患者胰腺的初治转移性腺癌由西德尼综合癌症中心的约翰·Hopkins-NCT01088815估计主完成日期2012年12月）。ABRAXANE被认为削弱基质允许吉西他滨化疗更好的疗效，采用GDC-0449以破坏基质还能杀死癌症干细胞。此外Abraxane的已显示在过表达的患者的酸性分泌蛋白（SPARC）富含半胱氨酸的临床活性，因为它结合于紫杉醇的白蛋白部分，潜在地提供扭转阻力吉西他滨的工具。SPARC水平的测量也可以作为预后因子治疗成功[59，60]。

其他的I期临床试验目前正在进行与GDC-0449，如西罗莫司或埃罗替尼和吉西他滨联合评估相结合的治疗方法。初步结果是令人鼓舞的，并显示出疾病的稳定和低的药物相关的毒性（DLTs）为厄洛替尼与吉西他滨和GDC-0449。（盐酸吉西他滨有或没有GDC-0449在芝加哥NCT01064622大学治疗复发性或转移性胰腺癌，评估无进展生存期;西罗莫司和Vismodegib治疗实体瘤患者或胰腺癌症是转移性或无法取下手术由梅奥诊所NCT01537107，主要完成日期2014年1月;GDC-0449和盐酸厄洛替尼有或无盐酸吉西他滨治疗转移性胰腺癌或实体瘤不能用手术由梅奥诊所NCT00878163删除）。初步结果显示稳定的疾病和低的DLTs [61]。

一个重要的考虑是，SMO定位于细胞的初级纤毛，这在HH信号和癌症进展中至关重要。在正常细胞中，初级纤毛是HH通路激活所必需的，但在许多癌症中缺失。一些药物在没有原发纤毛的情况下可能无效[62]。因此，进一步研究克服这一障碍应该设计新的平台时，应考虑。

6.iRGD:一种用于肽介导的药物传递的肿瘤穿透肽

其中一个主要原因治疗失败仍然无法穿透基质反应和肿瘤内升高间质压力的产生。渡血管壁并穿透到肿瘤实质为有效的药物递送的主要挑战。最近受到人们的重视，以穿透肽为肽 - 介导的药物递送，尤其是含整联识别基序的RGD这允许它们结合到肿瘤细胞表面上的整联AV肽。然而迄今为止，传统的RGD肽只能够穿透血管，但不是血管外肿瘤实质。新设计的肽，的iRGD，二硫化物系环状RGD肽，似乎有由也瞄准下游的受体，神经毡蛋白-1克服这个障碍。的iRGD是含有基序的合成肽，其结合到AV整对肿瘤内皮。一旦结合，该肽蛋白水解裂解，以露出CRGDK片段，失去其整合的亲和力，但对神经毡蛋白-1获得亲和力来代替。新的复杂的触发器的组织穿透，从而通过肿瘤脉管该肽穿入肿瘤实质[63]。

由于肽能够渗透到肿瘤实质，肽的偶联用药物可提高药物输送和有效性，特别是iRGD的​​似乎家里肿瘤，但不是正常组织。AV整合和神经毡蛋白-1的表达主要局限于肿瘤，但因为如果出现了现有整合素激活将只发生在肽切割最重要的是反应是肿瘤特异性的。该假说已在小鼠肿瘤模型中进行了测试，包括胰腺癌，其中各种药物包括阿霉素，白蛋白结合型紫杉醇（ABRAXANE），和多柔比星脂质体，以及曲妥珠单抗与肽的共施用，而不需要化学缀合，因此保留药物的活性和提高耐受性。肿瘤积累增加12倍为ABRAXANE，14倍为多柔比星脂质体纳米颗粒，和7倍为游离药物和40倍为曲妥珠单抗指示的iRGD引线以提高药物递送至癌细胞[64]。制造公司已经启动了与iRGD联合吉西他滨的SBIR试验，初步数据显示iRGD增强了吉西他滨在胰腺癌原位模型中的抗肿瘤活性[65]。

7.CD40受体激动剂

CD40是tnf受体超家族的I型跨膜糖蛋白受体，广泛表达于免疫细胞，如树突状细胞、B细胞、巨噬细胞，也表达于内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞和上皮细胞。CD40配体(CD40L)主要表达于活化的T细胞表面，与CD40+ B细胞相互作用产生多种调控信号，包括T细胞和B细胞依赖的增殖、免疫球蛋白的产生和转换以及凋亡。CD40L+T细胞增强CD40+ B细胞和其他抗原呈递细胞(APCs)的抗原呈递功能，在CD4和CD8 T细胞之间产生许多相互作用[66，67]。

有趣的是，CD40也被表达在肿瘤细胞的膜和细胞质，但是从非增殖组织中不存在。它的激活促进细胞凋亡的死亡而产生的肿瘤特异性T细胞反应，有助于消除肿瘤[68]。CD40-CD40L相互作用的确切机制仍然不清楚CD40表达已与较差的肿瘤的预后，TNM分期，和淋巴结转移相关，这可能是因为CD40L很少对胰腺癌的TIL表达，并因此无法下调CD40 +癌的生长。事实上，CD40L表达的存在已被链接到改善生存[69]。此外，miRNA的调节CD40的表达导致在胰腺癌细胞中CD40表达的下调外遗传改变促进侵袭和转移[70]。CD40还参与内皮细胞诱导体外小管形成和基质金属蛋白酶表达[71]。在最近由他等I期临床试验。[72，重组可溶性人CD40L被用于阻断CD40，在体外表现出明显的生长抑制作用。具体地说，他们表明配体不仅能导致生长停滞，而且能导致癌细胞凋亡。CD40结合抗体具有调节胰腺癌细胞生长的潜力。重组可溶性CD40L或与CD40反应性单克隆抗体结合可直接抑制癌细胞生长。CD40激动剂抗体CP-870,893在一些不能操作的胰腺结合抗体可能结合不同于那些参与自然CD40- cd40l相互作用的表位的患者中，可以实现肿瘤的实质性消退。同样，CD40单克隆抗体可引起抗体依赖性细胞细胞毒性的副反应。

CP-870,893是一种完全人IgG2抗体，在从它的配体结合区的不同位点与CD40相互作用选择性。结合增强MHCII表达以及树突状细胞的活性和是对几种CD40 +人肿瘤治疗有效的。在第1个阶段剂量递增开放标签研究CP-870893在患者化疗幼稚手术不能治愈的胰腺癌与吉西他滨组合的[73]，肿瘤消退，观察到随后的小鼠模型的肿瘤消退是T细胞和吉西他滨独立的，但依赖于巨噬细胞，即渗透到肿瘤和促进肿瘤基质的耗尽。不久，正在进行一个小型开放标签的单组I期临床试验看术前吉西他滨CP870,893在一起，然后加入CP870,893来辅助放化疗对新诊断患者可切除胰腺癌。患者将接受手术的标准，然后放化疗;吉西他滨的一个剂量/ CP870,893将术前和3个剂量术后。

8. LOX-L2

赖氨酰氧化类2是属于赖氨酰氧化家族的细胞外基质的改性的酶。这组酶起着结缔组织生物合成，细胞粘附，运动和迁移，基因转录调节，和衰老，以及癌症发展中起重要作用。增加LOX-L2的表达已在许多癌症，包括胰腺已经确定。在乳腺癌中，高水平的LOX-L2的表达的出现相关联具有降低的总体生存和转移的存活（和职责。)74]。有趣的是，LOX-L2对原发肿瘤的生长似乎不需要，但可以在体内进行转移。

LOXL2充当细胞外基质金属酶，并已显示催化在纤维胶原和弹性蛋白[形成交联键的第一步骤75，76]。胶原的交联可激活其他参与基质重塑的酶，如基质金属蛋白酶，增强肿瘤细胞的侵袭[77]。因此LOX-L2是直接能够修改ECM，其过表达导致的促结缔组织增生性反应的传播。LOX-L2，TIMP1，和MMP9之间正相关也已在人结肠直肠癌注意到[78-80]。LOXL2抑制还与活化成纤维细胞、内皮细胞、纤维组织增生的减少以及转化生长因子-信号的减少有关，这使得LOX-L2成为对抗纤维组织增生反应的潜在靶点[81]。

临床前证据表明，在体内和体外体内阻断LOXL2是在通过金属蛋白酶1（TIMP1）的组织抑制剂的调节防止乳腺癌远处转移非常有效，从而增加TIMP1和MMP 9的活性和促进ECM重塑[82]。

在胰腺癌细胞株，通过抑制与小干扰RNA基因沉默已显示导致不仅在细胞死亡，而且在对吉西他滨治疗的敏感性增加[83]。在本研究中，LOXL2似乎调节了与侵袭和转移相关的E2F5转录因子。不仅阻断LOXL2，还阻断其效应物，如E2F5，甚至是被认为介导了LOXL2部分致瘤活性的下游分子RAMP3 [81]，也可能被证明为antitumourigenic剂有益。

此外，开发特定的LOXL2变构抑制剂，如AB0023，可以远程结合到其催化区域，使LOXL2的抑制作用不受底物浓度的影响[84]。这一概念有许多前景:赋予分子对癌症高特异性和选择性而不影响正常组织的能力，发展高亲和力结合物，并使用不同特异性的LOXL2靶向抗体改变结果。

更令人兴奋，最近LOXL2的细胞内功能已经被描述为相对于E-钙粘蛋白和组蛋白H3的第一次;在正常细胞中，组蛋白3赖氨酸内4的甲基化激活CDH1转录和E-钙粘蛋白的形成，而组蛋白脱乙酰化在人胰腺癌E-钙粘蛋白的下调起着重要的作用促进肿瘤细胞的迁移和增殖[85]。细胞粘附分子e -钙粘蛋白的丢失是胰腺肿瘤发生的关键。研究发现LOXL2作用于癌细胞细胞核，使H3的赖氨酸4氨基脱氨基，导致CDH1下调，E-cadherin表达降低，细胞粘连减少，促进肿瘤生长和转移[86]。

9.放射治疗

如上面已经提到的，有数据表明胰腺星状细胞通过赋予保护，防止放疗β1-整合和FAK信号[25]。β1-整联蛋白信号，特别是整合素介导的粘附性细胞外基质蛋白在已响应于在不同的癌细胞系辐射[介导的细胞存活被牵连87]。其它PSC特异性基质蛋白如骨膜，即使在放射疗法的影响刺激生长，并赋予抗性，继续通过产生过度extracellyular基质蛋白[增强促结缔组织增生性反应88]。抑制该途径可提高放疗的疗效[30.，89]。最近作为内的一个重要的信号分子的小窝蛋白-1（CAV-1）的作用β1整联蛋白和FAK蛋白途径被描述。小窝蛋白-1增加辐射敏感的模型敲低人胰腺癌细胞系90]。这一领域的进一步研究需要增强体内放射敏感性。

10.结论

的结缔组织增生反应和信号在胰腺癌途径改变的异质性提高认识已经为我们提供了新的见解怎么打结缔组织增生。初步证据鼓励的想法，衰减结缔组织增生反应可能有助于限制胰腺癌的分子和临床过程，包括它的进展，增强对化疗的反应。还有很长的路要走，直到这些证据将成为惯例。

利益冲突

作者有没有潜在的利益冲突。

参考文献

1. M.洛尔，B.特劳特曼，M. Gottler等人，“胰腺的人类导管腺癌表达胞外基质蛋白，”英国癌症杂志卷。69，没有。1，第144-151，1994。视图:谷歌学术
2. T. Tani, A. Lumme, A. Linnala等，“胰腺癌沉积层蛋白-5，最好粘附层蛋白-5，并在新沉积的基底膜上迁移，”病理学的美国杂志卷。151，没有。5，第1289至1302年，1997。视图:谷歌学术
3. M. Lohr, B. Trautmann, M. Gottler等，“细胞外基质蛋白受体在人胰腺导管腺癌中的表达和功能”，胰腺第12卷，no。3，第248-259，1996。视图:谷歌学术
4. 陈志明，“VLA-的表达与功能”，“VLA-的表达与功能”α2,α3， -α5,α6胰腺癌中的整合素受体"国际癌症杂志卷。52，没有。5，第827-833，1992。视图:出版商的网站|谷歌学术
5. M. Korc，“胰腺癌症相关的基质生产”美国外科杂志卷。194，没有。4补充，第S84-S86，2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术
6. M. K. Wendt, M. Tian, W. P. Schiemann，《解构TGF-的机制和后果》β癌症发展过程中诱导EMT，”细胞和组织研究，第347卷，no。1，第85-101页，2012。视图:出版商的网站|谷歌学术
7. R. L. Elliott和G. C. Blobe，“在人类癌症转化生长因子β的作用，”临床肿瘤学杂志第23卷，no。2005年，第2078-2093页。视图:出版商的网站|谷歌学术
8. M. Lohr, C. Schmidt, J. Ringel等，“转化生长因子-beta1在人类胰腺癌的实验模型中诱导纤维增生”癌症研究第61卷，no。2, 550-555页，2001。视图:谷歌学术
9. m.a. Shields, S. Dangi-Garimella, S. B. Krantz, D. J. Bentrem，和H. G. Munshi，“胰腺癌细胞通过诱导蜗牛表达来响应I型胶原，从而促进膜1型基质金属蛋白酶依赖性胶原浸润。”该生物化学杂志卷。286，没有。12，第10495-10504，2011。视图:出版商的网站|谷歌学术
10. M. Lahn, S. Kloeker，和B. S. Berry， < TGF- >β用于治疗癌症的抑制剂。”试验性药物的专家意见，第14卷，no。2005年，第629-643页。视图:出版商的网站|谷歌学术
11. N. Miyata, a . Azuma, S. Hozawa等，“转化生长因子和Ras/MEK/ERK信号调节一种新型肿瘤抑制因子lefty的表达水平，”胰腺卷。41，没有。5，第745-752，2012。视图:谷歌学术
12. H. Ungefroren，S. Sebens，S.格罗斯，F.吉泽勒，和F.Fändrich，“Src家族激酶抑制剂PP2和PP1块通过直接和差抑制型的TGF-β1介导的细胞应答的I和II型TGF-β受体”目前的癌症药物靶点第11卷，no。4，第524-535，2011。视图:出版商的网站|谷歌学术
13. Y. J.金，J.S。黄，Y. B.香，I.裴和Y. S.晟，“转化生长因子β受体I抑制剂使耐药性胰腺癌细胞对吉西他滨，”抗癌的研究卷。32，没有。3，第799-806，2012。视图:谷歌学术
14. D. Melisi，S.石山，G. M. Sclabas等人，“LY2109761，一种新型的转化生长因子βI型和II型受体双抑制剂，作为一种抑制胰腺癌转移的治疗方法，”分子癌症治疗第7卷，no。第829-840页，2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术
15. J. R.阿纳特，J.巴塞尔加，E。Calvo等人，“第一人剂量（FHD）口服转化生长因子-β受体I患者激酶抑制剂LY2157299难治性恶性神经胶质瘤的研究，”临床肿瘤学杂志卷。29，补充，抽象的3011，2011年，ASCO年会。视图:谷歌学术
16. S. Medicherla，L.李，Y. M. Jing等人，“TGF-β抑制剂的抗肿瘤活性是依赖于微环境，”抗癌研究乙第27卷第2期2007年，第4149-4157页。视图:谷歌学术
17. K. H. Schlingensiepen，F. Jaschinski，S. A. Lang等人，“转化生长因子-β2基因沉默与trabedersen（AP 12009）在胰腺癌中，”癌症科学卷。102，没有。6，第1193至1200年，2011。视图:出版商的网站|谷歌学术
18. K. Ostapoff，B. Cenik，R.施瓦茨，和R. A. Brekken的，“2G8，一个TGF-β-R2抑制剂，在免疫活性胰腺癌模型TGF-β信号传导和迁移的影响，”临床肿瘤学杂志，第30卷，补编4，摘要230,2012年ASCO年会。视图:谷歌学术
19. A. Hilbig和H. Oettle，“在胰腺癌转化生长因子β”目前医药生物第12卷，no。12，第2158至2164年，2011。视图:谷歌学术
20. N. A.舒尔茨，C. Dehlendorff，J. Werner等人，“在胰腺癌诊断的微RNA血清曲线，”临床肿瘤学杂志，第30卷，补编4，摘要160,2012年ASCO年会。视图:谷歌学术
21. A. S. Strimpakos，K. N. Syrigos和M. W.赛义夫，“转化研究。新的发现和胰腺癌的潜在应用前景，”胰腺杂志第13卷，no。2，第177-179，2012。视图:谷歌学术
22. E. C.康诺利，E.F索尼尔，D.奎格利等人，“长期后T表达肿瘤侵略标志物抗药的癌的向外生长β用LY2109761抑制RI/II激酶癌症研究卷。71，没有。6，第2339至2349年，2011。视图:出版商的网站|谷歌学术
23. J. Fuxe，T.文森特和A. G.德Herreros，“TGF之间的串扰转录β肿瘤细胞侵袭中的干细胞途径:EMT促进Smad复合物的作用，"细胞周期卷。9，没有。12，第2363至2374年，2010。视图:出版商的网站|谷歌学术
24. “胰脏星状细胞促进胰脏癌细胞上皮-间充质转化，”生物化学和生物物理研究通讯，第403卷，第2号3-4, 380-384页，2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术
25. T. S. Mantoni，S.卢纳尔迪，O.的Al-阿萨尔，A.正宗和T. B.布伦纳，“胰腺星状细胞radioprotect通过胰腺癌细胞β1整联的信令，”癌症研究卷。71，没有。10，第3453-3458，2011。视图:出版商的网站|谷歌学术
26. T. Ishiwata，Y.松田，T.山本，E.内田，M. Korc和Z.内藤，“成纤维细胞生长因子受体2 IIIc中的增强的表达促进人胰腺癌细胞的增殖，”病理学的美国杂志第180卷，no。1928-1941, 2012年5页。视图:谷歌学术
27. E. TASSI和A. Wellstein，“肿瘤血管生成：起始和FGF结合蛋白，血管生成开关分子靶向治疗靶向，和胃肠道腺癌的早期阶段的指示符，”癌症研究和治疗第38卷第2期2006年，第189-197页。视图:出版商的网站|谷歌学术
28. M.瓦格纳，M. E.洛佩兹，M.卡恩和M. Korc，“成纤维细胞生长因子受体抑制信号抑制胰腺癌生长在体外和体内，”胃肠病学卷。114，没有。4，第798-807，1998。视图:出版商的网站|谷歌学术
29. J.零关系Ringel，R. Jesnowski，C. Schmidt等人，“CD44在正常的人类胰腺和胰腺癌细胞系，”Teratog Carcinog诱变剂卷。21，没有。1，第97-106，2001。视图:谷歌学术
30. J. M.南，Y.涌，H. C.许，和C. C.公园“β1整联蛋白靶向以增强放射治疗，”国际辐射生物学杂志卷。85，没有。11，第923-928，2009。视图:出版商的网站|谷歌学术
31. T.河野，S. Yanoma，Y. Nakamura等人，“可溶性粘附分子CD44（CD44st，CD44V5，CD44v6的），ICAM-1的评价，和VCAM-1为头颈部癌肿瘤标志物，”美国耳鼻喉科学杂志第26卷，no。5，第308-313，2005。视图:出版商的网站|谷歌学术
32. N.小林，S.三好，T.三上。等，“透明质酸缺陷在肿瘤间质巨噬细胞也妨碍贩卖和肿瘤新血管形成，”癌症研究卷。70，没有。18，第7073-7083，2010。视图:出版商的网站|谷歌学术
33. M.爱德华，C.吉兰，D.米莎和R. H.塔米，“成纤维细胞的透明质酸表达的肿瘤调节：机制方便肿瘤生长和侵袭，”致癌第26卷，no。2005年第1215-1223页。视图:出版商的网站|谷歌学术
34. B. P.图勒和M. G. Slomiany，“透明质酸：在癌细胞中化学抗性和恶性肿瘤的组成型调节器，”癌症生物学讲座第18卷，no。4，第244-250，2008。视图:出版商的网站|谷歌学术
35. p.a. Singleton, T. Mirzapoiazova, Y. Guo等人，“高分子量透明质酸是一种新的肺血管渗漏抑制剂，”生理学美国杂志卷。299，没有。5，第L639-L651，2010。视图:出版商的网站|谷歌学术
36. “抗cd44单克隆抗体(IM7)可诱发血小板激活因子介导的小鼠全身休克。”自身免疫杂志第18卷，no。1，第9-15，2002年。视图:出版商的网站|谷歌学术
37. B. P. Toole和M. G. Slomiany，“透明质酸、CD44和Emmprin:癌症细胞化疗耐药性的伙伴”，耐药性更新第11卷，no。3，第110-121页，2008。视图:出版商的网站|谷歌学术
38. M.爱德华，J.A.昆，S.M。Pasonen-Seppänen，B.A。麦肯和R. H.塔米，“4-甲基伞形酮抑制肿瘤细胞生长和基质透明质酸合成的由黑色素瘤细胞来源的因子的活化，”英国皮肤病学杂志第162卷，no。6，第1224-1232页，2010。视图:出版商的网站|谷歌学术
39. A. Kultti, S. Pasonen-Seppanen, M. Jauhiainen等，“4-甲基伞形花苷通过消耗细胞udp -葡萄糖醛酸和下调透明质酸合酶2和3抑制透明质酸的合成，”实验细胞研究第315卷第3期1914-1923, 2009年11页。视图:出版商的网站|谷歌学术
40. H.浦河，Y.西田，J.瓦萨等人，“在乳腺癌细胞中的乙酰透明质酸合成的抑制由4-甲基伞形酮禁止显示致瘤性在体外和体内骨转移灶，”国际癌症杂志卷。130，没有。2，第454-466，2012。视图:出版商的网站|谷歌学术
41. M.肇，Y.修一，N.诚等人，“关于透明质酸合成4- methylesculetin的抑制作用减慢在体外和裸鼠人胰腺癌的发展，”国际癌症杂志第120卷，no。12, 2704-2709页，2007。视图:出版商的网站|谷歌学术
42. H.诸桥，A.杆，M.中井等人，“乙酰透明质酸合酶抑制剂，对人胰腺癌细胞（KP1-NL）4-甲基伞形酮的衍生物的研究，”生物化学和生物物理研究通讯卷。345，没有。4，第1454-1459，2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术
43. H. Nakazawa, S. Yoshihara, D. Kudo等，“4-甲基伞形花苷，透明质酸合酶抑制剂，增强吉西他滨在人类胰腺癌细胞中的抗癌活性。”癌症化疗和药理学第57卷，no。第165-170页，2006年。视图:谷歌学术
44. M. A. Jacobetz，D.S。陈，A. Neesse等人，“透明质酸也妨碍血管功能和胰腺癌的小鼠模型中的药物递送，”肠道。在新闻。视图:谷歌学术
45. C. B.汤普森，H. M.谢泼德，P.M。O'Connor等人，“肿瘤透明质酸诱导抗肿瘤应答中临床前动物模型的酶促枯竭，”分子癌症治疗卷。9，没有。11，第3052-3064，2010。视图:出版商的网站|谷歌学术
46. H.程，E. Merika，K. N. Syrigos和M. W.赛义夫，“胰腺腺癌的治疗的新试剂。从“2011年ASCO年会”亮点。芝加哥，IL，USA;6月3日至7日，”杂志胰腺第12卷，no。4，第334-338页，2011年。视图:谷歌学术
47. S. P.塞耶，M. P.迪马利亚诺，P. W.海舍尔等人，“刺猬是胰腺癌肿瘤发生的早期和晚期介质，”自然卷。425，没有。6960，第851-856，2003。视图:出版商的网站|谷歌学术
48. K.沃尔特，N.大村，S.M。Hong等人，“平滑激活音速刺猬蛋白信号通路在胰腺癌相关成纤维细胞的过表达，”临床癌症研究卷。16，没有。6，第1781至1789年，2010。视图:出版商的网站|谷歌学术
49. H.田，C. A.卡拉汉，K. J.杜普里等人，“Hedgehog信号被限制为胰癌发生过程中的间质隔室，”美国国家科学院院刊卷。106，没有。11，第4254-4259，2009。视图:出版商的网站|谷歌学术
50. R. L. Yauch，S. E.古尔德，S. J.秤，“对刺猬信号在癌症旁分泌的要求，”等。自然卷。455，没有。7211，第406-410，2008。视图:出版商的网站|谷歌学术
51. G. Feldmann, V. Fendrich, K. McGovern等人，“一种口服的Hedgehog信号传导小分子抑制剂抑制胰腺癌的肿瘤起始和转移，”分子癌症治疗第7卷，no。9，第2725至2735年，2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术
52. F.C. Kelleher和R. McDermott，“胰腺癌中Hedgehog发育通路的畸变和治疗”，维生素和激素卷。88，第355-378，2012。视图:谷歌学术
53. K. P.橄榄，M.A. Jacobetz，C.J。Davidson等人，“在胰腺癌的小鼠模型中的Hedgehog信号增强的抑制输送的化疗，”科学卷。324，没有。5933，页。1457年至1461年，2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术
54. S. Bisht，P. Brossart，A.迈特拉，和G.费德曼，“代理靶向用于胰腺癌治疗Hedgehog通路，”目前在研药物意见第11卷，no。12，第1387-1398页，2010。视图:谷歌学术
55. D. A.理查兹，J. Stephenson的，B. M. Wolpin等人，“IPI-926的A相磅试验中，hedgehog途径抑制剂，+吉西他滨治疗转移性胰腺癌，”临床肿瘤学杂志卷。30，补充4，抽象213，2012年，ASCO年会。视图:谷歌学术
56. B. N.辛格，J.赋，R. K.塔瓦和S.香卡，“Hedgehog信号拮抗剂GDC-0449（Vismodegib）抑制胰腺癌干细胞特征：分子机制，”PLOS ONE第6卷，no。11，第e27306条，第1页，2011。视图:谷歌学术
57. E.德Smaele，E. Ferretti的，和A. Gulino，“Vismodegib，为晚期癌症治疗hedgehog途径的小分子抑制剂，”目前在研药物意见第11卷，no。6，第707-718，2010。视图:谷歌学术
58. P. M. LoRusso, C. M. Rudin, J. C. Reddy等人，“hedgehog途径抑制剂vismodegib (GDC-0449)在难治性、局部晚期或转移性实体瘤患者中的一期试验，”临床癌症研究卷。17，没有。8，第2502至2511年，2011。视图:出版商的网站|谷歌学术
59. M. Fukahori，“吉西他滨作为后在晚期胰腺癌S-1治疗失败二线治疗的功效，”临床肿瘤学杂志《中华医学会年会》，第30卷，补编4，摘要248。视图:谷歌学术
60. ms . Choi, R. Kim, M.W. Saif，“对于难治性胰腺癌有什么选择?”杂志胰腺第13卷，no。2，第163 - 165,2012。视图:谷歌学术
61. S. R.帕尔默，C. Erlichman，M.费尔南德斯-Zapico等人，“I期试验埃罗替尼，吉西他滨，和hedgehog抑制剂，GDC-0449，”临床肿瘤学杂志卷。29，补充，抽象的3092，2011年，ASCO年会。视图:谷歌学术
62. N. B. Hassounah，T.A。一束，和K. M.莫特，“分子途径：在癌症进展和治疗剂为重点的刺猬蛋白信号初级纤毛的作用，”临床癌症研究第18卷，no。9，第2429-2435页，2012。视图:谷歌学术
63. K. N.菅原，T. Teesalu，P. P. Karmali等人，“组织穿透化合物和纳米颗粒进入肿瘤的递送，”癌细胞卷。16，没有。6，第510-520，2009。视图:出版商的网站|谷歌学术
64. K. N.菅原，T. Teesalu，P.普拉卡什Karmali等人，“肿瘤穿透肽合用增强抗癌药的功效，”科学卷。328，没有。5981，第1031-1035，2010。视图:出版商的网站|谷歌学术
65. M.加西亚 - 古兹曼，“胰腺癌格兰特1R43CA162766-01的iRGD的​​临床前开发，”格兰特1R43CA162766-01从美国国家癌症研究所，2011。视图:谷歌学术
66. J. Banchereau, F. Bazon, D. Blanchard等，《CD40抗原及其配体》，免疫学年度回顾卷。12，第881-922，1994。视图:谷歌学术
67. 《CD40-CD154在实验和人类疾病中的相互作用(综述)》，国际分子医学杂志卷。3，没有。4，第343-353，1999。视图:谷歌学术
68. E. Fonsatti，M.马尤，M.阿尔托蒙特和P.赫西，“生物学和癌症治疗CD40的临床应用中，”在肿瘤学研讨会卷。37，没有。5，第517-523，2010。视图:出版商的网站|谷歌学术
69. Y.商事，M.宫本，K. Ishikawa等人，“该CD40-CD154的相互作用将与增殖和胰腺导管腺癌免疫逃逸相关，”外科肿瘤学杂志卷。103，没有。3，第230-238，2011。视图:出版商的网站|谷歌学术
70. S. T. Mees, W. A. Mardin, S. Sielker等，“CD40靶向miR-224和miR-486在胰腺导管腺癌进展中的作用，”外科肿瘤学年鉴卷。16，没有。8，第2339年至2350年，2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术
71. A. Ottaiano，C.皮萨诺，A.德卢嘉勒等人，“CD40活化如恶性肿瘤潜在工具，”Tumori第88卷，no。2002年，第361-366页。视图:谷歌学术
72. S.赫，H.召，M.费等人，“共信号分子CD40-CD40L和在体外对胰腺癌的生长抑制效果的表达，”肿瘤报告卷。28，没有。1，第262-268，2012。视图:出版商的网站|谷歌学术
73. G. L. Beatty, E. G. Chiorean, M. P. Fishman等人，“CD40激动剂改变肿瘤间质并显示对小鼠和人类胰腺癌的疗效，”科学卷。331，没有。6024，第1612至1616年，2011。视图:出版商的网站|谷歌学术
74. P. Gennari, G. B. Raffi，和E. Baldi，“长期接触抗寄生虫剂的一组工人肝肾功能几个指标的评估”，力争不辜负迪CLÍNICA本草卷。56，没有。11-12，第423-430，1975。视图:谷歌学术
75. Z. Vadasz, O. Kessler, G. Akiri等，“肝豆状核变性中肝细胞周围胶原的异常沉积与肝细胞赖氨酸氧化酶和赖氨酸氧化酶样蛋白-2的特异性表达有关。”中华肝脏病杂志卷。43，没有。3，第499-507，2005。视图:出版商的网站|谷歌学术
76. R. J. McCormick和R. B. Rucker，《胶原和弹性蛋白的酶和非酶交联》，美国实验生物学学会联合会杂志第6卷，no。1992年，第2439-2449页。视图:谷歌学术
77. J. T. Erler, K. L. Bennewith, T. R. Cox等人，“缺氧诱导的赖氨酸氧化酶是骨髓细胞招募形成转移前龛的关键介质，”癌细胞卷。15，没有。1，第35-44，2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术
78. C. V. Hinton, S. Avraham，和H. K. Avraham，“CXCR4/CXCL12信号轴在乳腺癌脑转移中的作用，”临床和实验转移第27卷第2期2，第97-105，2010。视图:出版商的网站|谷歌学术
79. P.弗里德尔和K.狼，“管行程：在个人和集体的癌细胞侵袭蛋白酶的作用，”癌症研究卷。68，没有。18，第7247-7249，2008。视图:出版商的网站|谷歌学术
80. H. Offenberg的，N.布伦纳，F.曼西利亚，F.Ørntoft托本，和K. Birkenkamp-Demtroder，“TIMP-1在大肠癌中的表达与相关联TGF-B1，LOXL2，INHBA1，TNF-AIP6和TIMP-2转录谱，”分子肿瘤学卷。2，没有。3，页233-240，2008。视图:出版商的网站|谷歌学术
81. V. Barry-Hamilton, R. Spangler, D. Marshall等，“赖氨酸氧化酶样-2的变构抑制阻碍病理微环境的发展，”自然医学卷。16，没有。9，第一〇〇九年至1017年，2010。视图:出版商的网站|谷歌学术
82. H. E.巴克，J.昌，T. R. Cox等人，“LOXL2介导的基质在转移和乳腺复旧重塑，”癌症研究卷。71，没有。5，第1561至1572年，2011。视图:出版商的网站|谷歌学术
83. F.吕克特，P. Joensson，H. D.泽格，R.Grützmann，和C. Pilarsky，“在胰腺癌LOXL2的功能分析，”国际结肠直肠癌杂志第25卷，no。3，第303-311，2010。视图:出版商的网站|谷歌学术
84. H. M.罗德里格斯，M. Vaysberg，A. Mikels等人，“赖氨酰氧化酶样通过变构抑制剂抗体2催化活性的调节，”该生物化学杂志卷。285，没有。27，第20964-20974，2010。视图:出版商的网站|谷歌学术
85. A. Aghdassi，M.森德勒，A. Guenther等人，“组蛋白招募脱乙酰HDAC1和HDAC2通过在胰腺癌中转录阻遏下调ZEB1 E-钙粘蛋白表达，”肠道第61卷，no。3，第439-448，2012。视图:谷歌学术
86. N. Herranz，N.戴夫，A. Millanes-Romero等人，“赖氨酰氧化样2个脱氨基赖氨酸4中组蛋白H3，”分子细胞卷。46，没有。3，第369-376，2012。视图:谷歌学术
87. N. Cordes, J. Seidler, R. Durzok, H. Geinitz和C. Brakebusch "β1-整合素介导的信号通路本质上有助于辐射诱导的基因毒性损伤后的细胞存活。致癌基因第25卷，no。2006年，第1378-1390页。视图:出版商的网站|谷歌学术
88. M.二崁，J. Kleeff，A. Gorbachevski等人，“通过骨膜素维持纤维化星状细胞的活性会在胰腺肿瘤微环境的支持，”胃肠病学卷。132，没有。4，第1447至1464年，2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术
89. C. C.公园，H. J.章，E.S。姚，C.J。公园和M. J.比斯尔，“β₁整抑制显着地增强在人乳腺癌异种移植物功效放疗，”癌症研究卷。68，没有。11，第4398-4405，2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术
90. N. Cordes, S. Frick, T. B. Brunner等人，"人体胰腺肿瘤细胞对电离辐射敏感，可通过抑制小泡蛋白-1，"致癌基因第26卷，no。48，第6851-6862，2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术

版权

©2012 E.大肠杆菌Merika等。这是下发布的开放式访问文章知识共享署名许可，允许在任何媒体中不受限制地使用、发布和复制原创作品，只要原稿被正确引用。