TREM-1促进Pancreatitis-Associated肠道屏障功能障碍

文摘

重症急性胰腺炎(SAP)会引起肠道屏障功能障碍(IBD),大大增加了疾病的严重程度和死亡率的风险。我们假设先天免疫和inflammatory-related protein-triggering受体表达在骨髓cells-1 SAP (TREM-1)导致的并发症。因此,我们调查的影响TREM-1通路调制pancreatitis-associated IBD的大鼠模型。在这项研究中,我们试图澄清的作用TREM-1在SAP的肠道屏障功能障碍的病理生理学。具体地说,我们评估水平的血清TREM-1和膜结合TREM-1在小肠和胰腺的动物模型实验诱导SAP。TREM-1通道封锁LP17治疗可能抑制pancreatitis-associated IBD和改善肠道黏膜屏障的损害。

1。介绍

重症急性胰腺炎(SAP)可以很容易地从一个局部的系统性疾病和胰腺的炎症可能导致多器官功能障碍综合征(插件)。肠道粘膜屏障在SAP的病理生理学中起着举足轻重的作用,随着肠inflammation-induced的主要靶器官功能障碍和插件的发起者。大量的研究已经证明,SAP与发展密切相关的肠道屏障功能障碍(IBD) (1,2]。另一方面,炎症性肠病引起的细菌易位,肠道感染,或内毒素暴露会加重SAP,这复杂的事件已被建议作为一个SAP死亡的主要原因3]。不幸的是,潜在的分子机制,调解肠道粘膜屏障的损伤之间的关系和SAP仍有待阐明。

触发受体表达在骨髓cells-1 (TREM-1)蛋白质最近被描述为一个诊断炎症的标志,因为它是诱导细菌或内毒素的存在。TREM-1主要表达在中性粒细胞和单核细胞/巨噬细胞在功能与toll样受体介导的信号增加协同促炎因子的释放,如肿瘤坏死因子-α和IL-lβ(4,5]。因此,TREM-1充当一个重要的炎症信号放大器对脂多糖(LPS)和其他微生物产品(6]。

急性胰腺炎(AP)患者的特点是高表达水平的TREM-1 mRNA在白细胞7]。此外,肠道的表达TREM-1调节在ibd和与疾病严重程度8]。最近的调查表明,膜结合TREM-1胰腺蛋白质增加,肝脏和肾脏的SAP患者表明TREM-1可以作为后续extrapancreatic器官炎症和损伤的一个重要中介在SAP (9]。

在这项研究中,我们试图澄清的作用在炎症性肠病的病理生理学TREM-1 SAP。具体地说,我们评估水平的血清TREM-1和膜结合TREM-1在小肠和胰腺从动物实验诱导SAP模型。基于基因库中的TREM-1序列/ EMBL DDBJ(在加入AF287008号和AF241219);高度保守的领域(LQVTDSGLYRCVIYHPP)的老鼠,老鼠和人类细胞外地区的蛋白质化学合成的羧基末端酰胺化肽(Pepscan系统)并被指定为LP17 [10,11]。LP17可以与天然配体竞争TREM-1绑定和被认为作为一个所谓的诱饵受体。正确的肽>中得到99%的收益率,并均匀制备纯化后,经质谱分析和分析反相高效液相色谱法。包含相同的炒肽氨基酸LP17,但在一个完全不同的序列顺序(TDSRCVIGLYHPPLQVY),同样的合成和指定为TY17作为消极的控制。体外和体内治疗LP17,合成肽TREM-1通路的拦截器,有效地抑制和防止有害的促炎细胞因子的影响。TREM-1通路的我们的研究结果表明,封锁LP17减轻了炎症反应与SAP和提供有关治疗保护肠粘膜损伤。

2。材料和方法

2.1。材料

2.1.1。动物

雄性Wistar鼠(重250 - 300克,9周大)从江苏大学实验动物中心购买。老鼠被允许适应7 d的实验室条件下12 h光暗周期在一个恒定的温度°C。动物实验前禁食12小时,但允许自由进入水。所有实验程序依法进行指导的护理和使用实验室动物和江苏大学动物伦理委员会批准,中国。

2.2。SAP诱导实验

禁食12小时后,动物麻醉50毫克/公斤腹腔注射苯巴比妥,中线进行剖腹手术。SAP是引起逆行注射5%牛磺胆酸盐钠(柠檬酸;1毫升/公斤体重)在胆胰管压力和交织的方式超过10分钟。Sham-operated老鼠被用作non-SAP(健康)控制,只有进行剖腹手术。

2.3。实验分组

共有64名健康男性Wistar鼠随机分为sham-operated组,SAP组,SAP + LP17, SAP + TY17组每组16个老鼠。每组八大鼠只用于肠道通透性评估。基于之前的研究结果,发现了大鼠肠道损伤严重的柠檬酸注射后6 h;因此,老鼠注射后6 h调查使用SAP与炎症性肠病(12]。LP17或TY17管理静脉注射(0.1毫升的生理盐水中1.0毫克)就在胰腺炎的感应。

2.4。老鼠的血液样本

六小时后,建立了大鼠SAP模型老鼠re-anesthetized,血液样本来自心脏。血液样本分别收集到干燥、无菌试管和离心机在2500 g×15分钟;血清被储存在−80°C,直到使用。

2.5。分析血清TREM-1,血清二胺氧化酶(DAO)和D-Lactate

中的TREM-1鼠血清决心在重复使用ELISA试剂盒(GBD、加拿大)所描述的制造商的协议。刀和D-lactate浓度的血清被量化后使用商业套装和制造商的协议(Genmed,中国)光谱光度测量的测量。

2.6。分析TREM-1, TNF -α,il - 1β信使rna在小肠和胰腺实时定量PCR (qRT -)

远端回肠和胰腺组织样本收集和储存在−80°C时,动物被牺牲了。总RNA分离大鼠肠粘膜和胰腺使用试剂盒试剂(表达载体Corp .)、美国),根据制造商的指示。互补DNA合成(互补)使用逆转录工具包(Toyoba、日本)。的互补dna受到中存在使用SYBR预混料Taq交货(豆类、日本)Rotor-Gene 6000乐器。引物设计如下:老鼠TREM-1向前5′-AAGTATGCCAGAAGCAGGAAGG-3′和反向5′-GGTAGGGTCATCTTTCAGGGTGT-3′;大鼠肿瘤坏死因子-α,向前5′-CGTCGTAGCAAACCACCAAG-3′和反向5′-CACAGAGCAATGACTCCAAAG-3′;大鼠il - 1β,向前5′-AATACCACTTGTTGGCTTA-3′和反向5′-TGTGATGTTCCCATTAGAC-3′;老鼠β肌动蛋白,向前5′-CCTGTACGCCAACACAGTGC-3′和反向5′-ATACTCCTGCTTGCTGATCC-3′。比较Ct方法(Ct)被用来计算相对基因表达水平(13]。

2.7。肠道通透性评估

肠道通透性是量化使用乳果糖/甘露醇(L / M)测试如前所述挂et al。14)用高压液相色谱仪(高效液相色谱)。八小时前动物牺牲在每组的柠檬酸注射后6 h,老鼠与他们的膀胱空虚的测试解决方案通过胃管喂养2毫升,包含100毫克乳果糖和60毫克甘露醇。所有尿液收集8个小时通过代谢笼和储存在−20°C进行进一步分析。结果表示为一个比两个分子的分泌。

2.8。检测细菌易位

在每组8大鼠肠系膜淋巴结细菌学的文化。收集组织样本的体重,和0.5克组织中的每一个均质是磨床为4.5毫升无菌生理盐水解决方案(SS) tissue-slurry赚10%,然后立即在agar-blood培养基培养板0.1毫升的解决方案。接种板块在37°C孵化24小时。文化被认为是积极的,当超过100每克组织殖民地被发现。

2.9。病理检查

切除、胰腺和远端国际执法学院(5厘米)及时固定在4%福尔马林和嵌入在石蜡,标准程序。石蜡包埋胰腺和远端ilea切割(5μ米),然后与苏木精和伊红染色())。黏膜损害程度分级根据标准规模的赵et al。15]:正常的粘膜,牙龈的发展空间在绒毛的顶端,扩展与上皮提升的空间,巨大的上皮解除,裸露的绒毛,固有层的解体。

2.10。统计分析

所有的数据都表示为平均值±标准偏差(SDs)使用SPSS统计软件(版本18.0)和5.0 GraphPad棱镜。如果等于方差假设,使用单向方差分析。每组粘膜损害的程度是评估使用Mann-Whitney测试。被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。TREM-1的血清水平

水平的血清中可溶性TREM-1 SAP组和SAP + LP17组明显高于那些虚假的集团和SAP + LP17集团(,图1)。

3.2。TREM-1的表达,TNF -α,il - 1β信使核糖核酸

我们的研究结果表明,TREM-1, TNF -α,il - 1βmRNA表达在SAP组和SAP + LP17组明显高于那些虚假的组和SAP + LP17组肠道组织()。预处理与LP17大大减少TREM-1的表达,TNF -α,il - 1βSAP组水平。在胰腺组织中表达的TREM-1 SAP组和SAP + LP17组明显高于在虚假的组和SAP + LP17组。这些数据表明,LP17可能减弱肠粘膜损伤引起的炎症反应由两种细胞因子(数字2和3)。

3.3。的刀和D-Lactate血清水平

分光光度法结果显示,刀和D-lactate的水平明显高于SAP组和SAP + LP17组比虚假的组。然而,SAP的刀和D-lactate水平+ LP17组低于SAP组或SAP + TY17集团(,图4)。

3.4。肠道通透性(乳果糖和甘露醇分析)

如图5SAP组,肠渗透率和SAP + LP17组明显高于那些虚假的组和SAP + LP17组。LP17政府SAP造成黏膜渗透性明显恶化,评估的L / M比,在SAP组和SAP + TY17集团()。

3.5。定量mln的细菌学的文化

在所有的动物组织培养阳性细菌在SAP组和SAP + LP17组。相比之下,只有七个虚假的组的动物之一显示积极的组织文化。积极收获mln的百分比在SAP + LP17组低于SAP组或SAP + TY17组。提出了数据获取组织样本的百分比(,图6)。

3.6。胰腺和肠道粘膜的病理检查

总值的观察
虚假的组中,胰腺显示无显著变化。在SAP组或SAP + TY17组、血性腹水的腹腔以及胰腺充血、水肿、出血、坏死,是指出。在SAP + LP17组;病理变化是温和比SAP组或SAP + TY17组。

光学显微镜
虚假的组大鼠的胰腺显示没有形态或结构异常图7(一);在SAP组或SAP + TY17组有不同程度的焦小叶间水肿、坏死区域没有结构,和血红细胞的组织空间,以及大量的炎性细胞浸润7 (b)和7 (d);在SAP + LP17组织图7 (c),胰腺水肿、出血和坏死,炎性细胞浸润,好过在SAP组或SAP + TY17组(图7)。
经过感应的SAP大鼠表现出特点扩大绒毛等病理变化,炎症细胞的浸润,实质出血在SAP组或SAP + TY17组。治疗LP17改善这些影响,只有轻微的绒毛间质水肿和减少血红细胞空间观察(图8)。肠道病理损伤的程度(图所示9)。

4所示。讨论

我们的研究结果表明,增加血清和膜结合TREM-1水平显著相关SAP疾病严重程度和IBD的老鼠。此外,我们还发现,封锁TREM-1通路,通过LP17治疗,可以改善肠道粘膜损伤和全身炎症,这一发现表明,TREM-1 SAP-associated IBD可能是一个潜在的治疗目标。

肠道是人体最大的免疫器官。免疫功能是肠道上皮屏障的重要组成部分,积极预防和解决病原感染。肠道粘膜损伤的SAP是加速恶化的主要原因之一,这种疾病。不幸的是,潜在的分子机制尚未完全清楚,和一个有效的手段来防止IBD相关SAP并发症尚未开发。

最初报道称TREM-1充当一个放大器的炎症通过提高脱粒和促炎介质的分泌。水平的提高可溶性TREM-1 (sTREM-1)已发现的病人和动物遭受各种各样的传染病和非传染性的疾病,常与疾病严重程度相关(16- - - - - -18]。在美联社的病人,血清sTREM-1被发现高于健康人(19]。在我们的研究中使用诱导的大鼠模型SAP,血清可溶性TREM-1水平和膜结合TREM-1肠组织中表达显著增加6 h后胰腺炎的感应,而且随着时间的推移这些水平持续提高。Yasuda等人报道,早期阶段和后期阶段(18 h后感应)美联社与血液有关的内毒素和细菌易位事件(20.]。另一项最新研究发现,革兰氏阴性细菌DNA bacteria-derived出席AP患者血清的检测水平(21]。因此,我们认为血清sTREM-1水平和膜结合TREM-1表达式在SAP的早期阶段调节由于nonmicrobial炎症反应(或系统性炎症反应)(22,23]。随后,SAP的后期阶段,sTREM-1血清中可能增加以应对检测不到微生物和内毒素。这项研究的结果表明,TREM-1蛋白质的表达水平和肠道粘膜的病理严重程度评分的SAP大鼠SAP组明显高于那些虚假的组,表明粘膜损伤可能与upregulation TREM-1蛋白质。Pancreatitis-associated IBD的发展随着血液单核细胞的招募和产生促炎细胞因子;因此,我们认为膜结合TREM-1 upregulation在小肠和胰腺浸润的中性粒细胞增加的炎症级联反应过程,和这些系统性反应可能与器官损伤(插件)密切相关。

治疗阻止TREM-1通路,我们管理肽(LP17)静脉注射。这种肽被Gibot等人,最初设计源自于细胞外TREM-1领域。LP17已经证明了其他人的疗效在脓毒症和急性肠系膜缺血再灌注(24,25]。此外,另一个最近的研究表明,TREM-1表达式与常见的炎症性肠病、溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。在加州大学的实验小鼠模型和人类患者CD, TREM-1表达式在肠道调节与疾病严重程度相关。此外,通过治疗阻塞TREM-1 LP17减少疾病严重程度。在我们的研究中,我们建立SAP动物模型治疗与柠檬酸和检测肠屏障功能障碍的两个特征标记由SAP D-lactate和刀。我们发现LP17可以减少D-lactate的水平和DAO TCA-induced SAP大鼠。这一发现表明,治疗LP17明显改善肠屏障功能,减少肠粘膜损害的程度与SAP相关。

促炎细胞因子的作用是另一个重要injury-inducing机制,影响肠粘膜的完整性。过度的炎症介质的释放,如il - 1β和肿瘤坏死因子-α,可以直接损伤肠粘膜屏障(26]。肿瘤坏死因子-α,特别是参与SAP的早期步骤,可以诱发其他炎性细胞因子的表达27- - - - - -29日]。此外,肿瘤坏死因子-α被刺激的生成几个受伤的物质,如一氧化氮(NO)和氧自由基,从而导致进一步炎症级联放大作用[30.,31日]。肿瘤坏死因子-α还可以促进肠道粘膜屏障的渗透和分解紧密连接,使肠道细菌很容易横向到肠系膜淋巴结和其他器官32]。持续入侵肠道细菌和内毒素进入体内会导致危及生命的全身炎症反应综合征(SIRS)和插件。il - 1β是另一个经典的促炎细胞因子;它可以破坏内皮屏障完整性通过刺激炎症介质的释放白细胞和内皮细胞。另一方面,受损的内皮细胞可以增强il - 1的合成和分泌β(33]。一些结果发现居民肠巨噬细胞产生肿瘤坏死因子- - - - - -有一种内在的能力α。激活肠巨噬细胞的未知物质可能导致TNF的感应α生产,导致肠道炎症34]。所以我们使用LP17块TREM-1通路当地肠巨噬细胞和浸润的中性粒细胞肠,观察肿瘤坏死因子的变化α和il - 1β生产。

研究LP17对这两种促炎细胞因子的影响,我们使用中存在确定il - 1的mRNA水平β和肿瘤坏死因子-α在肠道粘膜。我们的研究结果表明,il - 1的表达β信使rna和肿瘤坏死因子-α信使rna被LP17治疗显著抑制大鼠SAP模型,表明LP17可能对小肠起到保护作用,减轻炎症反应。这个结果是在最近的协议与其他相关调查。所以我们相信LP17可以抑制的表达TREM-1当地肠巨噬细胞和渗透从血液中性粒细胞。

总之,我们的数据表明,TREM-1参与pancreatitis-associated IBD,和预处理LP17能够减少肠道损伤的严重程度。LP17行为减少释放il - 1β和肿瘤坏死因子-α小肠在SAP的早期阶段。TREM-1信号的调制使用合成肽如LP17似乎是一个有前途的治疗方法治疗急性胰腺炎的复杂的肠道粘膜屏障的损伤。

虽然LP17治疗大鼠模型是有效的,应该注意一些事项。SAP的获得一个成功的模型,我们选择不执行抗生素的老鼠,但是在诊所的大多数SAP病人接受早期和适当的抗生素治疗。不知道目前TREM-1配体;未来的研究针对天然配体的识别TREM-1推进我们对其生理意义的理解在免疫反应对微生物和nonmicrobial炎症。

确认

本研究支持由中国国家自然科学基金(81070287)、江苏省自然科学基金(没有。BK2011484),江苏大学的研究生研究和创新计划(cx10b - 009 x)。作者感谢Medjaden生物科学有限公司协助准备的手稿。

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