文摘

肝胆管的系统是相对常见的障碍extraintestinal炎症性肠病(IBD)的表现。这些障碍有时由于共享与IBD发病机制在原发性硬化性胆管炎(PSC)和small-duct原发性硬化性胆管炎(small-duct PSC)。还有肝胆的表现如胆石病和门静脉血栓形成发生由于慢性炎症的影响和肠道疾病的严重程度。最后,用于炎症性肠病药物如柳氮磺胺吡啶、thiopurines和甲氨蝶呤对肝脏产生不利影响。重要的是要认识到这些疾病的一些有严重的长期后果。管理这些疾病通常需要多学科团队的专业知识来达到最好的结果。

1。介绍

炎症性肠病(IBD)是一种慢性的几种障碍的胃肠道1]。障碍可能发生肝、胆道的extraintestinal IBD的表现。这些疾病的临床过程并不总是与疾病活动,可以独立于肠道炎症的程度(2]。IBD的肝胆的表现可能发生由于一个共同的发病机制,如原发性硬化性胆管炎(PSC)和small-duct原发性硬化性胆管炎(small-duct PSC)。还有肝胆的表现如胆石病和门静脉血栓形成发生由于慢性炎症的影响和肠道疾病的严重程度(见表1)。用于炎症性肠病药物如柳氮磺胺吡啶、thiopurines,甲氨蝶呤可以对肝脏也有不利影响。

表1
炎症性肠病的肝脏疾病。

本文的目的是为了突出的共同和一些不太常见的肝胆的炎症性肠病的表现,这些都是非常重要的extraintestinal疾病的表现。

2。原发性硬化性胆管炎(PSC)

原发性硬化性胆管炎(PSC)是一种慢性胆道fibro-proliferative障碍,常常导致肝衰竭和死亡在未经治疗的患者3,4]。它影响着年轻和中年患者尤其是潜在的炎症性肠病(IBD) (5]。史密斯等人第一次描述了PSC和炎症性肠病之间的关系。PSC是最常见的肝胆的障碍与炎症性肠病(6,7]。PSC的自然是不同的。它通常表现为进行性炎症状态与合成闭塞的纤维化和破坏内部和肝外胆道树。这些变化最终导致肝硬化的发展和失败8]。PSC在炎症性肠病的患病率是大约70 - 80%的有炎症性肠病的PSC患者。1.4 - -7.5%的IBD将开发PSC患者之间在某种程度上他们的疾病过程中9]。诊断PSC的平均年龄大约是40岁(3]。在描述性研究PSC的自然历史和炎症性肠病在儿科患者中,炎症性肠病的诊断和PSC的平均年龄是13和14岁,分别。这项研究还显示,炎症性肠病的症状的时间从开发PSC的诊断是2.3个月(4]。这种疾病有男性优势和更高的患病率在溃疡性结肠炎(UC)患者相比与克罗恩病(CD) [3,4]。炎症性肠病的诊断的PSC可能会先于但反过来也发生。Faubion等研究中,11%的儿童PSC患者无症状炎症性肠病的诊断(4]。

PSC的病因和发病机制仍不清楚。有几个遗传因素与这种疾病的易感性,包括HLA-B8, HLA-DRB1 * 0301 (DR3) HLA-DRB3 * 0101 (DRw52a)和HLA-DRB1 * 0401 (DR4) [10,11]。也有各种不同的自身抗原检测在PSC患者如在24 - 53%,抗核抗体(ANA)平滑肌抗体(SMA)在13 - 20%,和antiperinuclear细胞质抗体(pANCA)在65 - 88%的患者12- - - - - -15]。PSC的共存和IBD代表一个不同的临床表型与IBD患者相比无PSC。研究表明患者共存PSC和IBD的发病率较高直肠保留,逆流回肠炎,pancolitis, colitis-associated瘤形成,和贫穷的生存因此PSC-IBD(这个词16- - - - - -18]。PSC的临床表现是经常变化,大多数病人在诊断无症状。临床特征的症状包括疲劳、腹部疼痛、瘙痒、黄疸、和减肥。生化参数符合胆汁郁积和典型显示明显的海拔血清碱性磷酸酶和肝脏转氨酶异常(19,20.]。放射学评估在PSC的诊断至关重要。分散的示范,多病灶的狭窄涉及中-大-大小的内部和肝外导管系统诊断的基础形式。使用磁共振cholangiopancreaticography (MRCP检查)提供了一个敏感的和非侵入性诊断的工具。内镜逆行cholangiopancreaticography (ERCP)优越的诊断准确性,但手术并发症的风险增加(21- - - - - -25]。PSC的肝活检在诊断中的作用是有限的,似乎有更多的相关性描述条件如small-duct PSC或pericholangitis IBD患者。这被认为是一种疾病的一部分频谱淤胆型肝病的PSC的特性在正常cholangiographic考试(26]。

PSC患者可能发展为终末期肝病的服务员门户高血压并发症如腹水、静脉曲张、肝性脑病。静脉曲张出血可能出现在疾病的早期由于局部血管损伤肝脏和presinusoidal门静脉高压。胆管癌PSC的仍然是一个可怕的并发症。这不是通常出现在儿童年龄组,但PSC的可以在任何阶段出现。每年0.6 - -1%的发病率,可呈现一个导管内肿瘤或肝质量(27,28]。非侵入性的工具已经开发在PSC确定疾病进展和预后。一个这样的工具是一个模型在梅奥诊所。这个模型估计病人生存在PSC使用可再生的参数如年龄、血清胆红素、白蛋白、天冬氨酸转氨酶(AST)和血管曲张的存在29日]。PSC管理在IBD的存在与否仍构成了重大挑战。药理干预没有改变疾病的进展。熊去氧胆酸(UDCA)通常用来治疗PSC改善肝酶异常已被证明有任何有益肝脏组织学变化和生存没有肝移植(30.]。最大的后续系列儿童PSC显示总体中位数生存自由的肝移植是12.7年。这些病人对他们的年龄明显比预期短的生存——人口的准确性31日]。使用UCDA治疗PSC患者有好处的预防结肠肿瘤(32]。治疗终末期PSC的首选或PSC与胆管癌原位肝移植(OLT)。后的5 - 10年生存率OLT PSC患者分别为85%和70%,分别为(33]。移植肝的复发率大约是20 - 25% (34]。

3所示。Small-Duct原发性硬化性胆管炎(Small-Duct PSC)

这是一种出现在IBD患者的肝脏疾病。这是以前称为pericholangitis。炎症性肠病的存在已经被一些作者指定作为先决条件的诊断small-duct PSC (35]。这些群体的病人被认为代表PSC的光谱。这种疾病的发病的确切时间IBD患者还不清楚但PSC非常相似。他们通常表现为功能与PSC一致但有正常胆管造影照片26,36]。在一个大型多中心研究中80%的患者small-duct PSC在后续或炎症性肠病诊断肝脏疾病的诊断。78%的患者溃疡性结肠炎(UC),而21%的人克罗恩氏结肠炎(37]。小导管PSC PSC的恶化可能发生在12 - 23%的病人。然而没有报告的胆管癌组患者,除非在疾病进展的设置PSC(大型管道)37]。有些病人可能需要OLT二级疾病的进展;然而仍有复发的风险移植肝脏。小管的诊断PSC是最好的帮助下实现肝脏活组织检查,因为这些病人典型有正常cholangiographic考试尽管淤胆型临床情况(26]。

4所示。原发性硬化性胆管炎/自身免疫性肝炎(AIH / PSC)重叠综合征

这个条件不明确的诊断标准验证。然而怀疑AIH患者符合诊断标准的基于国际自身免疫性肝炎组织。这些患者的肝脏组织学显示零碎的坏死,花结,中度或重度门静脉周的炎症,和淋巴细胞浸润38]。这种疾病是描述在IBD患者特别是加州大学(39]。公布的数据显示有炎症性肠病和AIH患者随后继续开发PSC (38,40,41]。的重要性与炎症性肠病的关系仍不清楚,和疾病的发作之前或之后随时可能发生炎症性肠病的诊断。PSC患者/ AIH然而似乎已经受益于治疗与免疫抑制药物,可能有更好的预后比孤立的PSC患者(40]。

5。胆石病

这是一个比较常见的实体IBD患者。它更流行在克罗恩病(CD)的患者相比,那些有溃疡性结肠炎(UC)。胆石病的发病率在CD患者从13至14%不等(42- - - - - -47]。CD患者患胆石病的风险似乎已经两次相比IBD-free控制(48]。与胆石病的增加发展相关的因素包括CD的位置疾病诊断、手术,回肠切除的程度。其他因素包括患者的年龄(儿童罕见),频率的临床复发,住院时间,使用全静脉营养(48]。CD已被证明有降低患者胆囊运动也会导致胆石病的发展(49,50]。cholesterol-supersaturated胆汁的形成,增加肝肠循环和中断的胆汁从患病的回肠末端再吸收,增加了CD患者胆石病的风险(43,51,52]。

6。在炎症性肠病Medication-Associated肝脏疾病

6.1。柳氮磺胺吡啶

这些类的药物是由磺胺嘧啶(磺酰胺基)与5-aminosalicylic酸(5-ASA)通过偶氮键。柳氮磺胺吡啶中扮演一个重要的角色在炎症性肠病的诱导和维持缓解。过敏症柳氮磺胺吡啶能诱导肝毒性的表现作为肝脏转氨酶的升高,高胆红素血,肝肿大,发烧,淋巴结病(53,54]。5-ASA组件的研究表明,药物可以引起急性和慢性肝炎,可以从任何地方在6天之间发生的起始治疗后1年,但肝炎之间没有不同的频率5-ASA单独和柳氮磺胺吡啶55- - - - - -59]。

6.2。Thiopurines

Thiopurines(咪唑硫嘌呤和6巯嘌呤)免疫调制剂用于治疗炎症性肠病。他们的作用机理是基于转换的活性代谢物6-thioguanine [60]。肝毒性可能出现使用硫唑嘌呤(AZA)或6 -巯基嘌呤(6 -巯基嘌呤)由于另一个代谢物的影响,6 methylmercaptopurine (6-MMP) [61年- - - - - -64年]。中起着关键作用的酶的形成6-MMP是thiopurine s-methyl转移酶,并且更好的理解这种酶的遗传异质性可能是有用的在决定这些肝毒性的风险(61年,64年]。6-MMP水平的儿童血液中被测量,识别那些与毒品有关的肝毒性的风险(61年]。更少的反应可能发生6 mp /阿扎呈现venoocclusive疾病的功能。这发生由于正弦内皮细胞损伤和中央静脉阻塞61年,65年- - - - - -67年]。这个随时可能发生的反应,是独立于时间的药物使用。停用这些药物通常会导致急性肝细胞毒性的逆转;然而在某些情况下的开发严重胆汁淤积可能不会提高尽管撤军的药物68年- - - - - -70年]。

6.3。甲氨蝶呤

这个药物的作用机制是基于其抑制二氢叶酸还原酶的能力,这是一个重要的酶在细胞生命周期(71年]。甲氨蝶呤在肝脏的主要存储形式是polyglutamate代谢物与长期使用(潜在的肝毒素的72年]。没有明确的指导方针,肝脏功能的监测在IBD患者甲氨蝶呤,和肝脏毒性可能变得明显随时使用这种药物。但是有某些风险因素对于甲氨蝶呤的肝毒性,这些包括饮酒、肥胖、糖尿病、肝酶异常在基线,和累积剂量大于1.5克(73年]。

6.4。生物制剂

生物制剂如英夫利昔单抗和Adalimumab与肝毒性相关(74年]。这些药物干扰肿瘤坏死因子的活性α(肿瘤坏死因子α)在肝细胞再生过程中发挥作用,因此可能与肝毒性的发展仍然是一个不常见的副作用与这组药物(75年,76年]。

慢性肝炎患者继发于乙肝或丙肝可能复活的疾病和病毒复制从生物制剂由于免疫抑制77年,78年]。动物研究表明,肿瘤坏死因子α扮演着一个重要的角色在乙型肝炎的间隙感染肝细胞的抑制病毒复制和推广的T -细胞反应(79年,80年]。巨大的重要性的关心病毒再活化研究显示高患病率的成人患者的乙肝或丙肝CD [81年]。由于严重影响B或C型肝炎病毒再活化的免疫抑制患者,指导方针提出了对病人的常规筛查这些病毒开始前生物制剂(82年]。

7所示。在炎症性肠病不太常见的肝脏疾病

7.1。门静脉血栓形成

这是一个相对罕见但IBD的重要血栓栓塞并发症。IBD患者静脉血栓形成的发展的风险。IBD患者也有升高血小板计数、纤维蛋白原,第八因子V和水平。还有一个伴随减少抗凝血酶III的水平。慢性肠道炎症的存在也在这些患者血栓形成的危险因素(83年]。门静脉血栓形成更可能发生在术后设置和报道在UC患者恢复proctocolectomy [84年- - - - - -87年]。

7.2。巴德希阿里综合症

有出版的案例报告巴德希阿里综合症患者发生炎症性肠病(88年,89年]。这种血栓栓塞现象可以发生在UC患者的基线但在急性耀斑的设置风险高出8倍(90年]。围手术期处理也是一个重要的血栓栓塞的危险时期。

7.3。脂肪肝

脂肪肝的超声证据并不是一个罕见的发现患者的炎症性肠病的患病率高达35%的511 IBD患者最近的一项研究[46]。脂肪肝患者常常没有症状与肝脏;然而有报道结肠炎和脂肪肝的严重程度之间的相关性变化在IBD患者特别是加州大学(91年]。脂肪肝的发病时间的IBD患者尚不清楚。目前的治疗是针对肠道疾病的治疗和改善病人的营养状况。

7.4。肉芽肿性肝炎

这是一种罕见的发生在IBD患者肝脏组织学上发现,通常二次与柳氮磺胺吡啶治疗。据说发生在不到1%的患者(92年]。它还可以看到与其他non-IBD条件如恶性肿瘤或感染。

8。结论

肝胆的表现发生在IBD和可能有各种etiopathogenetic起源。这些疾病对不同严重程度从潜在的更复杂的疾病如PSC那么严重胆石病等表现。但是至关重要的是保持警惕的微妙的表现这些障碍,学会适当的护理,可能需要一个跨学科的方法涉及多个附属专业团队如普通外科、结直肠手术,移植手术。

缩写

炎症性肠病: 炎症性肠病,
CD: 克罗恩氏病,
加州大学: 溃疡性结肠炎,
PSC: 原发性硬化性胆管炎,
AIH: 自身免疫性肝炎、
内镜逆行胰胆管造影: 内镜逆行cholangiopancreaticography
MRCP检查: 磁共振cholangiopancreaticography,
UCDA: 熊去氧胆酸,