艾滋病毒感染和TLR信号在肝脏

文摘

尽管抗逆转录病毒疗法(cART)可用性的有效组合,肝病是发病率和死亡率的主要原因之一在人类免疫缺陷病毒(HIV)来华的个人,具体地说,在病毒性肝炎合并感染的存在。艾滋病毒,单链RNA病毒,可以绑定并激活toll样受体(TLR) 7和TLR8循环血液中单核细胞,但对艾滋病毒的影响通常表示在肝脏。艾滋病毒可以直接感染的肝细胞和HIV-mediated损耗胃肠道的CD4 + t细胞(胃肠道)导致增加循环脂多糖(LPS),这两个可能影响TLR信号在肝脏和随后的肝脏疾病进展。潜在的直接和间接影响艾滋病毒在肝脏TLR信号将探索。

1。介绍

有3300万人感染了人类免疫缺陷病毒(HIV)尽管抗逆转录病毒疗法(cART)可用性的有效组合,感染艾滋病毒的患者的平均寿命仍减少。Liver-related死亡率目前non-AIDS相关死亡的最常见原因感染艾滋病毒的人在车1,2]。乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)感染艾滋病毒的患者的肝脏疾病的主要原因是(3- - - - - -6)与肝脏疾病进展更快和更高的liver-related死亡率与个人单独感染乙型肝炎病毒或丙肝病毒(3- - - - - -6]。

最近,已经有越来越多的报告指出肝脏疾病的感染艾滋病毒的人没有病毒性肝炎(7- - - - - -11]。这些疾病主要包括肝硬化的肝代谢失调,没有证据,非酒精性肝病肝病(NALD)更严重的形式(纳什)和肝细胞癌(HCC) (7- - - - - -11]。肝病HIV monoinfection高HIV RNA显著相关,长期接触车以及高身体质量指数(BMI)、酒精滥用和年龄增加12- - - - - -14]。

本文将讨论可能的HIV病毒的直接和间接影响肝脏和先天免疫系统的这些变化在肝脏疾病的潜在贡献的存在和缺乏合并感染乙肝和丙肝。

2。toll样受体(TLR)信号和肝脏

toll样受体(通常)是模式识别受体识别其分子模式(pamp)。通常有一个胞质人数/ il - 1受体(行动)领域,负责信号转导。骨髓分化主要响应基因88 (MyD88)是主要的TIR-domain包含适配器分子共同通常TLR3除外。其他包含适配器TIR-domain分子包括人数/ il - 1受体域包含适配器蛋白质(TIRAP),人数/ il - 1受体域包含适配器诱导β干扰素(TRIF)和TRIF-related衔接分子(电)15- - - - - -17)(表1)。触发通常导致核转录因子激活卡巴B (NFκB)导致的upregulation促炎细胞因子,如肿瘤坏死因子(TNF)α、il - 1和il - 6和/或激活干扰素反应因素(irf)调节转录的干扰素(IFN)α和β和随后的下游IFN-stimulated基因(isg)。TLR信号响应的特异性是非常受各种TIR-domain包含适配器分子直接与TLR或colocalise MyD88 [15- - - - - -17]。

MessengerRNA (mRNA)十通常表达小鼠肝脏,和表达水平可以用皮质类固醇治疗调制(18]。所有十个人类通常(TLR - 10)表达在肝脏与微分表达式根据细胞类型(17]。而肝脏不断暴露在细菌微生物群落居民在胃肠道(GI)束通过门脉循环炎症反应通常是避免健康的肝脏调制的先天免疫反应,称为“免疫耐受”(审核(19- - - - - -21])。然而,慢性细菌接触的条件下,TLR表达式可能同样改变[22]。

主要培养肝细胞表达通常1 - 10虽然通常2 - 5的表达水平很低,可能表明免疫耐受或调制TLR表达式以应对细菌接触(21]。

枯氏细胞表达通常2、3、4和9是第一个在肝脏细胞类型识别进行细菌的产品,如脂多糖(LPS)消化道(21]。枯氏细胞的生理反应在一个正常健康的人也hyporesponsive有限合伙人或“宽容”21]。TLR4诱因的刺激促炎,profibrotic趋化因子的响应与生产CCL2, 3和4,粘附分子如血管细胞粘附分子1 (V-CAM 1)和细胞间粘附分子1(我能1),转化生长因子-β(TGFβ)和upregulation TLR2表达式(23- - - - - -25]。

肝星状细胞(HSC)也表达通常4和9 (23,24]。回应的HSC TLR9识别结扎profibrotic增强胶原蛋白的表达,但结扎也可能限制纤维化通过抑制HSC迁移(24]。

其他主要的居民在肝脏细胞也表达通常包括TLR2-5人类胆道上皮细胞(26)和TLR4在鼠肝正弦内皮细胞(LSEC) [27]。胆道上皮细胞和LSEC通常宽容LPS刺激TLR4 (26,27]。肝树突状细胞(DC)和自然杀伤细胞(NK)表达各种通常包括TLR2, 3、4、7和9在DCs和TLR1, 2, 3, 4, 6, 7, 9 NK细胞(17]。与居民的单核细胞的枯氏细胞、DCs和NKs适当回应TLR4结扎在正常生理条件下(17]。

3所示。TLR信号、肝脏和艾滋病毒

3.1。直接影响

3.1.1。艾滋病毒感染的肝细胞

多个细胞在肝脏可以感染了艾滋病毒。发现艾滋病毒RNA在初级人类肝细胞体外(28- - - - - -30.),在体外(31日,32],我们最近发现,大量的肝细胞细胞系宽松的低水平感染艾滋病毒在体外(33]。枯氏细胞可以被艾滋病毒感染在活的有机体内(28- - - - - -30.),在体外研究表明,艾滋病毒感染的主要枯氏细胞感染导致生产(31日,32]。绑定的艾滋病毒或糖蛋白(gp) 120对肝星状细胞趋化因子受体CXCR4表达导致增加CCL2和其他标记的HSC激活包括α-平滑肌肌动蛋白(αSMA)和TGF -β(34,35]。

3.1.2。结扎TLR7和8的艾滋病毒

由于艾滋病毒RNA也是TLR7/8配体(36)和肝细胞表达TLR7 TLR8,或者两者兼有,艾滋病毒也可以直接激活通常在肝脏,尽管到目前为止还没有被探索。

艾滋病毒的影响对TLR激活单核细胞从血液中评估。结扎的TLR8 HIV RNA导致艾滋病毒复制和TNF -α生产MyD88-dependent NF的单核细胞从血液通过激活κB通路(37,38]。艾滋病毒感染后单核细胞或刺激单链(ss)艾滋病毒RNA对LPS刺激的反应明显增强增加生产的促炎细胞因子,包括TNF -α,符合“容忍”(39]。鉴于枯氏细胞是单核细胞的起源,他们也可能通过激活TLR7/8应对艾滋病毒(图1)。因此,如果有任何低水平持久性的艾滋病毒RNA在肝脏,甚至在抑制车的设置,这可能提高肝内炎症反应有限合伙人。

3.1.3。TLR9识别和艾滋病毒

等通常TLR9识别,也可以导致艾滋病毒对肝脏的影响。几项研究已经显示TLR9识别多态性与疾病进展这么快40,41和峰高病毒载量42]表明TLR9识别结扎在艾滋病毒感染事件是炎症的重要动力。

TLR9识别结合CpG-DNA细菌来源,但是最近,它已经表明,TLR9识别也可以激活hepatocyte-derived凋亡DNA片段(24]。艾滋病病毒可诱导肝细胞凋亡在体外通过绑定的趋化因子受体CXCR4即使没有生产gp120感染(43]。我们最近显示肝内细胞凋亡增加HIV-HBV合并感染的设置使用免疫组织化学的肝脏活检(44]。信号通过TLR9识别也已被证明能够抑制艾滋病毒复制体外与生产相关的淋巴组织块趋化因子如CXCL-10和CCL 12和3、4、5 (45]。因此,间接影响艾滋病毒TLR9识别设置也可能导致肝病的艾滋病毒感染。

3.1.4。艾滋病毒和树突细胞

树突细胞提供了一个重要的先天和适应性免疫系统之间的桥梁。血浆直流(pDC)特别是分泌I型干扰素和促炎细胞因子刺激后TLR7或TLR9识别,进而激活T细胞。在艾滋病毒感染,直流数字和功能改变(46]。艾滋病毒可以抑制pDC gp120促炎反应TLR9识别结扎在体外(47],它已经表明,通过TLR7/8 ssHIV RNA激活pDCs结扎艾滋病暗示机制促使慢性免疫激活(36]。然而,DCs感染艾滋病毒的患者的炎症反应TLR结扎还不清楚,被描述为减少(48,49)或不变(50,51]。目前还不知道艾滋病毒或TLR结扎影响DCs的肝脏。

3.2。间接影响:艾滋病毒和有限合伙人

艾滋病毒感染导致重要的CD4 T细胞耗竭在胃肠道中显著增加血浆LPS [52- - - - - -54]。提出,有限合伙人负担增加艾滋病毒感染导致的设置激活先天免疫应答的包括单核细胞/巨噬细胞和DCs导致显著增加干扰素-α、il - 6和TNF -α(55]。还有一个重要的有限合伙人之间的联系和循环激活CD4和CD8 T细胞(以表达CD38和HLA-DR) (53]。暴露的外周血单核细胞(PBMCs)受体激动剂通常3,4,5、9在体外导致激活记忆和区CD4和CD8 T细胞,符合有限合伙人也驾驶T细胞激活(56]。

虽然目前还不清楚如果高架LPS扮演了一个角色在艾滋病毒monoinfection肝脏疾病进展,很明显,有限合伙人与升高,导致在某些设置,肝脏疾病进展,例如,酒精性肝病(57),非酒精性脂肪肝,非酒精性脂肪肝炎58- - - - - -60),慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染(61年,62年),慢性乙型肝炎病毒(61年),和HIV-HCV合并感染63年]。肠道通透性增加HIV-HCV合并肝硬化患者与增加循环有限合伙人和血液中单核细胞活化,提高肝TLR2和TLR4基因表达(22]。此外,肿瘤坏死因子-α表达与肝脏炎症以组织学显著相关(64年]。

NFκB是一种常见的TLR信号通路的下游组件。艾滋病毒启动子,称为长末端重复(LTR),包含两个NFκB结合位点,艾滋病毒转录NF后显著增加κB绑定(65年]。这可以消极受核受体过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARγγ)和肝X受体(LXR) [66年]。多项研究表明,TLR激活微生物产品,如有限合伙人或鞭毛蛋白通过增加NF提高艾滋病毒复制κB (45,67年),因此,可能存在一种正反馈机制,提高循环有限合伙人驱动器艾滋病毒复制可能进一步推动CD4 t细胞耗竭反过来推动进一步增加有限合伙人(图1)。

战略目标免疫激活感染艾滋病毒也可能是潜在的有益肝脏疾病管理的艾滋病毒感染的设置。在许多antiactivation方法,目前正在评估,羟氯喹,药物用于治疗类风湿性关节炎,显示了最被看好。羟氯喹减少endosomal TLR信号和最近被评估在感染艾滋病毒的患者减少CD4 t细胞复苏(68年]。在这项研究中,羟氯喹导致显著降低血浆LPS和多个其它标记的免疫激活,还导致增强的CD4 t细胞复苏(68年]。进一步的工作仍然需要更好地理解减少在艾滋病病毒感染者免疫激活车是否会影响肝脏疾病的结果。

4所示。TLR信号HIV-HBV合并感染:潜在的相互作用

平均有10%的患者感染艾滋病毒合并感染乙肝病毒。随着车的引入,其中还包括代理积极对艾滋病毒和乙肝病毒(HBV-active HAART) liver-related死亡率减少了(1总和liver-related死亡率),但仍显著升高HIV-HBV合并感染患者(6,69年]。

在乙型肝炎病毒感染的小鼠模型,激活通常3,4,5、7、9抑制乙肝病毒复制(70年),在另一项研究中激活TLR3和TLR4通过MyD88-independent通路抑制乙肝病毒复制71年]。像大多数成功的持续的病毒,乙肝病毒已经进化到适应,甚至破坏宿主先天免疫反应。

4.1。乙肝病毒和TLR2和TLR4

自己以前的工作和其他人已经表明,在慢性乙肝病毒monoinfection TLR2表达下调一级循环单核细胞在慢性乙型肝炎病毒感染与感染控制(72年- - - - - -74年]。HBeAg-negative病人相比,e抗原阳性患者单核细胞TLR2的低表达,肝细胞和枯否细胞(74年]。这是与TNF -减少有关α表达TLR4或TLR2时激活在体外(74年]。最近,在一个肝细胞细胞系,我们已经表明,e抗原结合TIR-domain包含adapter-inducing干扰素(TRIF) -相关适配器分子(电)和MyD88-adapter像/人数/ il - 1受体域包含适配器蛋白质(Mal / TIRAP)能够有效地抑制信号通过TLR2和TLR4可能代表另一个战略乙肝病毒逃避先天免疫反应(75年]。

HIV-HBV合并感染,它似乎是合理的,慢性暴露在高强度的有限合伙人可能导致丧失TLR4信号在肝脏的耐受性。结合一个受损的TLR2信号响应由乙肝病毒,TRIF-dependent IFN应答可能进一步提高(图1)。这些相互作用值得进一步研究在体外模型系统。

4.2。乙肝病毒和TLR9识别

乙肝病毒也已被证明能够削弱TLR9识别信号在血浆DCs(髓)导致降低干扰素-α生产(76年)这可能是另一种逃避免疫系统的机制。TLR9识别表达式是增加患者的慢性乙肝病毒感染控制相比,明显和TLR9识别表达与HBV DNA水平在等离子体77年),这表明TLR9识别表达和病毒复制之间的联系。鉴于艾滋病病毒的直接和间接影响TLR9识别,它是可能的,在HIV-HBV合并感染的设置,TLR9识别信号在肝脏的艾滋病毒和乙肝病毒可能导致趋化因子的增加生产和促炎反应。

5。TLR信号HIV-HCV合并感染:潜在的相互作用

TLR信号在丙肝病毒感染的作用已经被他处(23]。总之,丙肝病毒已经适应了逃避宿主先天免疫反应的多个方法通过下调信号通常2,4,7,9通过绑定和干扰MyD88 TRIF在多种细胞类型包括肝细胞、巨噬细胞和血浆(p) DCs (23]。丙肝病毒也已被证明能够打通线粒体抗病毒信号蛋白(小牛)形成病毒传感TLR信号级联的一部分,抑制干扰素-α/β生产和转录的抗病毒isg [78年]。最近的研究也表明TLR7和9的潜在作用受体激动剂在促进清除丙肝病毒(79年- - - - - -81年]。这将表明,丙肝病毒将有助于减少HIV-HCV合并感染患者的抗病毒反应。

我们最近检查肝RNA和丙肝病毒monoinfection患者外周血单核细胞(),HIV-HCV合并感染()和HIV monoinfection ()。我们发现增加Metavir炎症活动得分增加肝TLR2和TLR4的信使rna逆转录酶定量PCR (RT-qPCR) [64年]。我们还发现之间的显著相关性肝mRNA的表达TNF -αTLR2和TLR4。有趣的是,我们没有发现TLR信使核糖核酸或蛋白表达差异丙肝病毒monoinfected, HIV-HCV合并,或monoinfected艾滋病患者64年]。

有限合伙人单核细胞从丙肝病毒和HIV-HCV合并感染患者缺乏宽容和缺乏宽容与肝脏炎症,以提高肝内枯氏细胞激活标记CD163 CD33和循环天冬氨酸转氨酶升高(61年- - - - - -63年]。一项研究表明一个受损或宽容TLR3和在单核细胞TLR4 HIV-HCV-infected个人刺激的时候体外然而,在这项研究高自然分泌的il - 6和TNF -α观察,表明失去宽容吗在活的有机体内(82年]。HIV-HCV-coinfected患者血浆LPS水平也与肝硬化的严重程度相关63年),有限合伙人上四分位数的患者(> 42 pg / mL)有一个19-fold患者疾病进展的风险较高而下四分位数有限合伙人。

6。结论

艾滋病毒感染的肝脏可能增强TLR信号通过一个病毒或艾滋病毒相关蛋白质的直接影响,以及通过一个间接影响循环LPS水平增加。我们理解艾滋病病毒如何影响TLR功能在很大程度上是来源于血液的研究。还需要进一步的研究来定义TLR的艾滋病毒对表达的影响和功能性TLR信号在肝细胞中,特别是在乙肝病毒和丙肝病毒合并感染的存在。这些研究将是至关重要的发展新策略来管理HIV-HBV HIV-HCV合并感染,远远超过使用抗病毒药物。

作者的贡献

m .起重机k . Visvanathan和s r·列文的贡献同样写作本文。

确认

m .起重机是由一个美国艾滋病研究基金会(也是)马蒂尔德克里米亚生物医学奖学金;s·r·列文NHMRC从业者的奖学金支持。

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