超声内镜引导下的猪胰腺射频消融术(EUS-RFA)

抽象

背景。限制有效的姑息治疗胰腺癌，其中包括手术或化疗存在。射频消融（RFA）使用高频交流电流以消融患病组织并已被用于治疗各种肿瘤。在这项研究中，我们评估调整到EUS-针进行EUS-RFA允许凝固性坏死胰腺的原型探测器。方法。五尤卡坦猪进行了胰头的EUS引导下射频消融治疗。Using an EUS-needle, RFA was applied with 6 mm and then 10 mm of the probe exposed at specific wattage for preset durations.结果。只有一头猪表现出中度胰腺炎(20%的近端胰腺炎)。其他动物的组织损伤区域要低得多。在5只猪中，有3只猪的近端胰腺组织损伤程度高于远端胰腺，这与组织靠近手术部位的程度一致。在1只猪中，近端和远端胰腺均表现出轻微胰腺炎(1%)。胰内和/或胰外脂肪组织中脂肪坏死的证据极少。结论。通过一个19号针头EUS引导胰头与单极探针RFA在5个尤卡坦猪和胰腺炎的最小量的耐受性良好。

1.简介

胰腺癌是美国[癌症死亡的第四大原因1]。5年生存率仅有3%，中位生存时间不足6个月[2]。传统的治疗方法，如手术、放疗、化疗或联合治疗，对这种侵袭性癌症的病程影响不大[3]。在完成放化疗的几个月，患者经常有局部肿瘤进展（胆汁或胃出口梗阻）或新的转移性疾病[证据3]。射频消融术广泛应用于肿瘤学，但因其手术风险高而未应用于胰腺[4]。最近的研究表明单极RF消融的可行性在患者的开放，经皮，或腹腔镜设置III阶段胰腺癌[五，6]。与超声内镜切除（EUS）指导允许实时成像到深部胰腺[4]。射频消融术(RFA)通过释放能量，利用热量在周围组织中产生凝固性坏死[7，8]。有胰腺RFA [的越来越大的兴趣和需求4RFA治疗不可切除的胰腺癌似乎是可行的，死亡率可以接受，但发病率较高[五，6，8-11]。这项研究的目的是报告的安全性和有效性EUS引导下经十二指肠RF采用了全新的井字形单极探头（EUS哈比卜RFA，EMcision有限公司，英国伦敦）猪胰的消融是更符合超声内镜针。改进后的针设计应该假设允许更大的胰腺区凝固性坏死，同时还最大限度地减少肠黏膜损伤的风险。

2.过程

Five Yucatan pigs (30–35 kgs) were acclimated in the vivarium for 3 days after arrival. On day 4, the procedure was effected. Animals were premedicated intramuscularly with atropine sulphate (0.04 mg/kg) and anesthesia was induced with intramuscular Telazol/Xylazine 4–6/2 mg/kg. The animals were placed in recumbence on their left side on a fluoroscopy table. Vital signs (heart rate, respiratory rate, and anesthetic depth) were continuously monitored during the procedure. Prophylactic antibiotic Enrofloxacin 2.5 mg/kg was administered intramuscularly before the procedure, after anesthesia.

猪胰腺组织被放置引导下19号威尔逊库克针进入胰腺在经十二指肠途径后RFA烧蚀。The echoendoscope (Linear Endoscope (EG-3870UTK) 3.8 mm, Pentax Montvale, NJ, USA) was advanced through the mouth to the duodenal bulb and observed by ultrasonography of the pancreas. A 19-gauge needle (Wilson Cook, Winston-Salem, NC, USA) was inserted through the working channel of the endoscope into the pancreas (Figure1)。用该针穿刺胰腺，取出小管。连接到RITA(电外科射频发生器)的引导RFA探头通过针头进入胰腺。试点Habib EUS RFA探头(EMcision LTd.，伦敦，英国)是1 Fr导线(0.33毫米，)，工作长度190厘米(图)2)。

The RFA probe was applied with 6 mm of the probe exposed at 4 watts for 300 seconds (5 mins), 5 watts for 54 seconds (0.9 mins), and 6 watts for 12 seconds (0.2 mins). Then with 10 mm of the probe exposed in the pancreas, RFA was affected at 4 watts for 258 seconds (4.3 mins), 5 watts for 84 seconds (1.4 mins), and 6 watts for 48 seconds (0.8 mins). The wattage and exposure time was predetermined based on in vitro testing with a generator.

After procedure, yohimbe 0.3 mg/kg was given intravenously to hasten recovery from anesthesia and a fentanyl patch was given for analgesia.

手术后三天，抽血，以评估总胆红素，碱性磷酸酶，细胞血球计数，和淀粉酶。在手术后第6天，猪被实施安乐死。猪的胰腺立即手术切除损害的肉眼检查，组织反应，和组织学分析（图3)。

3.病理检查

3.1。组织病理学评价

胰腺切除并固定在中性缓冲福尔马林。The organs were serially sectioned at 3 mm intervals by a dedicated GI pathologist blinded to the procedure performed. Cross-sections were taken from the proximal pancreas (2-3 cm from the ampulla) and from the distal pancreas (2-3 cm from the tail end) by the pathologist. The sections were subjected to routine processing and paraffin embedding. Four-micron histologic sections were stained with hematoxylin and eosin (H&E). The presence of acute pancreatitis (cell necrosis) was assessed as an estimate of the percent area of acinar pancreatic tissue involved.

4.结果

所有5个尤卡坦猪容忍的RFA。猪没有表现出手术后的任何异常行为或体征并发症。

Due to inadequate EUS visualization of the pancreas and repositioning difficulties with the probe in pig 1, the pancreas was ablated once for 5 minutes at 4 watts with 6 mm of the probe exposed. In pig 2, with 10 mm of the probe exposed, it was activated for 84 seconds (1.4 mins) at 5 watts; 48 seconds (0.8 mins) at 6 watts; twice for 258 seconds (4.3 mins) at 4 watts. The probe was activated 7 times instead of 6 times (10 mm, 4.3 minutes at 4 watts) in pig 2 to test for efficacy at a different site within the pancreas.

4.1。实验室结果和并发症评估

手术后三天，抽血，以评估总胆红素，碱性磷酸酶，细胞血球计数，和淀粉酶。的值均在正常范围，和猪没有表现出任何症状或异常行为。

4.2。组织分析

无毛异常者的胰脏的连续切片中指出。代表性组织切片的检验表明急性胰腺炎的病灶区由（腺泡胰腺组织的坏死变化表所证实1图4)。只有一种动物(不。1)表现为中度胰腺炎，近端胰腺组织受累达20%。其他动物的组织损伤区域要低得多。在5只动物中，有3只显示近端胰腺组织损伤程度高于远端胰腺，这与组织靠近手术部位的程度一致。在一个动物(no。4)，近端和远端胰腺炎的发生率为1%。3)，胰腺远端比近端损伤稍多(4%比1%)。所有组织切片均可见胰腺内和/或胰腺外脂肪组织的脂肪坏死(图)图4（d）)。在猪没有。3，没有。5，围绕他们的胰腺脂肪坏死被认为，这表明胰腺炎。但是，猪的正常实验室值，并没有显示任何症状或异常行为。

5.讨论

射频消融（RFA）使用高频交流电流以破坏实体瘤[9]。当连接到一台发电机，RF电流从电极的暴露部分和周围组织，其通过摩擦由凝固性坏死的手段[转化为热和诱导细胞死亡内该电流转换成离子搅动发射12，13]。它的微创方法和良好的耐受性是使用RFA [优点9]。

内镜逆行胆道造影在胆管RFA（EndoHPB探头，英国伦敦）在2个研究[使用8，14而且似乎是有效的，而且耐受性很好。此外，经皮rf诱导的组织凝固已被用于早期临床试验治疗肝细胞癌[15]和肝[15，16和脑转移瘤[17]。

EUS被越来越多地用于治疗目的，因为它可以精确测量胰腺肿块的位置和大小，并可用于跟踪消融区域和帮助避免周围结构。EUS消融的潜在优势是通过实时成像引导深入目标，如胰腺，这是极难经皮肤到达的[4]。EUS-RFA是一种安全、有效、公认的治疗局灶性恶性疾病的方法[18，19]。

在Wu等人，范Goethem等人，和Lee等人的研究，双极探头被发现具有比单极系统更少的间接热损伤，但用更少的效率整体消融[五，20，21]。一种混合cryotherm探针（CTP）结合cryotechnology双极RF消融[4]增加RF诱导的间质性失活[22]。Carrara等人[4[[endnoteref: 19]]在猪身上使用eus引导的CTP，发现使用时间越长，病灶大小的变化越大;在健康胰腺中应用900秒会导致很高的并发症率。在本实验中，在300秒的应用条件下，双极探针获得的消融区平均大小约为单极系统在360秒时的消融区大小的两倍[13]。死亡率为零而发病率为与一个（7％）显著对症坏死性胰腺炎与腹膜炎，一个烧胃壁，和四（28.5％）的胰腺和肠之间的粘连。胃壁的烧伤被认为是由于胃粘膜，这是猪比人类更厚的不完整的探头渗透。

Goldberg等人也出现了类似的并发症[13]，其中EUS-RF施加6分钟，13个尤卡坦猪与特异性修饰19号针头的电极正常胰腺组织（285120ma)经经胃入路。一只猪出现轻度高脂血症，出现胰腺炎灶区(<1 cm)，后来出现胰液聚集。其他并发症包括3例胃和1例肠烧伤引起的电极放置不当。在立即死亡和消融后1 - 2天的猪中，病理检查显示凝固性坏死的不连续、界限清楚的球形病灶，直径8 - 12mm，周围有1 - 2mm的出血边缘。

并发症似乎与消融的持续时间有关。胰腺是一种对热敏性非常强的生物组织，对正常胰腺的热消融术会导致炎症反应，包括水肿和纤维化，有时还有囊性转变[4]。大量坏死的主要风险似乎与多次消融，同样的治疗过程是在接近[五，9]。

单极系统是在我们超声内镜引导消融实验选择了在整个双极由于提高了效率。这是显着的考虑，我们的消融靶点是胰头，其中导管外伤后遗症可能会更显著[4]。既往研究表明，在肝、肌肉和肝内肿瘤中达到最大凝血直径需要使用射频6分钟[23]。因此，在我们的实验中，我们的目标是集中在这段时间内。现时可达到的凝血直径介乎8至10毫米[4，24-27]等较大的肿瘤可能必要多针插入和RF应用[4]。Varadarajulu等。在2009年 [28] achieved a complete coagulation necrosis of 2.6 cm diameter in the liver of 5 Yucatan pigs without damage to the surrounding parenchyma or vasculature utilizing EUS-RFA with a 19-gauge FNA needle fitted with an umbrella-shaped retractable needle electrode array. Noteworthy, this electrode array prototype with an umbrella diameter of 2 cm may be too large for the pancreas and even other organs [28]。

在我们的研究中，在胰腺内和/或胰腺外脂肪组织脂肪坏死的证据。在两只猪（第3号和5号），围绕其胰腺脂肪坏死被看见，这表明胰腺炎。然而，在两个猪，EUS可视化是不理想的;这可能是由于胰腺头部不是猪非常可行的十二指肠视图因为胃长于在人类和幽门肌肉是很厚，难以通过[4]。此外，使用一个二维（2D）超声内镜而3D超声图像将提高探头的定位的精度[4和潜在的消融部位的可视化。胰脏近端和远端都发生了胰腺炎，尽管我们的消融目标是近端胰脏。因此，胰腺的一些炎症变化可能是由于针头的插入，而不是单独消融。猪胰腺近端和远端未发现胰腺炎，这可能与猪胰腺的解剖结构有关。坏死面积无法测量，因为所诱导的坏死有限。

eus引导的RFA似乎具有良好的耐受性，由于最初的技术问题或猪与人体解剖学的差异，导致了大多数并发症[13]。RFA已不能手术切除肝肿瘤的治疗是有效的和有希望的结果在肺，骨，肾，脑，乳腺和前列腺肿瘤[中获得9]。因此，RFA的其他应用还存在，但在应用于无法切除的胰腺恶性肿瘤姑息之前，需要在动物实验中进一步研究单极探针对胰腺肿瘤组织的射频消融。可能需要对现有技术进行额外的修改，以使凝固的组织体积更大[13]。

最后，通过一个19号针头胰头与单极探针EUS引导射频消融在5个尤卡坦猪和胰腺炎的最小量的耐受性良好。与以前在猪的胰脏进行的研究，我们的研究表明，RFA可以通过EUS交付以最小的胰腺炎。虽然EUS-RFA的安全性已经被证明，以确定在胰腺肿瘤残留在超声内镜引导下RFA单极探头的有效性。有更好的显示效果和更高的能源设备的未来改进应该允许更大的消融效果而不会危及安全。

承认

这种动物试验被批准由弗吉尼亚大学的IACUC委员会后进行。该试验由EMcision有限公司英国，哈比卜探头的制造商完全资助。

参考

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