O R = 1 . 6 9 [1.27–2.24]; 𝑃 = 0 . 0 0 0 3 ) and t allele in the TaqI ( O R = 0 . 6 2 [0.47–0.82], 𝑃 = 0 . 0 0 0 1 ) in patients with PBC. Moreover the BsmI and TaqI polymorphisms were associated with the presence of advanced fibrosis/liver cirrhosis at the diagnosis of PBC. Pairwise linkage disequilibrium (LD) calculations proved that the analyzed SNPs are within an LD block (100% of LDs were 𝐷 ′ > 0 . 9 ). Our study showed, for the first time, that the analyzed polymorphisms of VRD may exert an effect on a natural history of PBC."> 维生素D受体多态性引起原发性胆汁性肝硬化疾病的严重程度在波兰人口 - raybet雷竞app,雷竞技官网下载,雷电竞下载苹果
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胃肠病学研究和实践
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胃肠病学研究和实践/<一个class="sc-htpNat bUhGXt link sc-kEmuub hRBKET breadCrumb" href="//www.newsama.com/journals/grp/contents/year/2012/" aria-label="2012">2012年/文章

研究文章|开放获取

体积 2012年 |文章的ID 408723年 | https://doi.org/10.1155/2012/408723

阿格涅斯卡Kempińska-Podhorecka Ewa温斯迟,托马斯Jarowicz,乔安娜•Raszeja-Wyszomirska贝亚特Loniewska,科学家们Kaczmarczyk, Małgorzata Milkiewicz,彼得亚雷Milkiewicz, ”维生素D受体多态性引起原发性胆汁性肝硬化疾病的严重程度在波兰人口”,胃肠病学研究和实践, 卷。2012年, 文章的ID408723年, 8 页面, 2012年。 https://doi.org/10.1155/2012/408723

维生素D受体多态性引起原发性胆汁性肝硬化疾病的严重程度在波兰人口

阿格涅斯卡Kempińska-Podhorecka,1 Ewa温斯迟,2 托马斯Jarowicz,2 乔安娜Raszeja-Wyszomirska,2 贝亚特Loniewska,3 科学家们Kaczmarczyk,4 Małgorzata Milkiewicz,1 和 彼得亚雷Milkiewicz<一个class="sc-htpNat bUhGXt link" href="mailto:" aria-label="Mail to Author Option">2

1波美拉尼亚的医科大学医学生物学实验室,什切青市,波兰

2肝单元和肝脏研究实验室,波美拉尼亚的医科大学,什切青市,波兰

3新生儿疾病、波美拉尼亚的医科大学,什切青市,波兰

4波美拉尼亚的医科大学临床和分子生物化学,什切青市,波兰

学术编辑器:p . Gionchetti
收到了 2012年1月02
接受 2012年2月06
发表 2012年5月29日

文摘

原发性胆汁性肝硬化(PBC)是一种慢性淤胆型肝条件特点是免疫介导的肝内胆管损伤。多态性的维生素D受体(VDR)被认为是导致其发病机理然而他们的发病率在不同人群和不同潜在联系的疾病还没有被研究过。在本文中,我们调查的发病率和相关三个VDR多态性(检验局,ApaI或TaqI)与各临床、生化和血清学因素143年同质组高加索PBC患者。对照组由306个DNA样本儿童健康新生儿的脐带血。当控制相比,我们看到一个重要的优势b等位基因的检验局( O R = 1 。 6 9 (1.27 - -2.24); = 0 。 0 0 0 3 ),t等位基因的TaqI( O R = 0 。 6 2 (0.47 - -0.82), = 0 。 0 0 0 1 在PBC患者。此外,检验局和TaqI多态性与先进的存在有关纤维化或肝硬化诊断的中国人民银行。成对连锁不平衡分析计算证明了snp (LD)被在一个LD块(100%的摩门教 ′ > 0 。 9 )。我们的研究显示,第一次的多态性分析VRD可能施加影响的一个自然历史的中国人民银行。

1。介绍

原发性胆汁性肝硬化(PBC)是一种慢性淤胆型肝条件(<一个href="#B1">1这可能会导致肝硬化和肝功能衰竭(<一个href="#B2">2,<一个href="#B3">3]。非常具体的存在M2抗线粒体抗体(ama)是一种疾病的血清学标志(<一个href="#B4">4,<一个href="#B5">5]。中国人民银行的影响主要是女性在5日和6日十年的生活,通常与其他自身免疫性疾病有关。虽然病因的中国人民银行还有待充分阐明,遗传因素是已知的导致其发病机理(<一个href="#B6">6]。先前的研究表明主要组织相容性复合体(MHC)二类多态性表现最强,主要保护协会(<一个href="#B7">7]。四个最近的全基因组关联研究(gwas)包括北美(我),(2)意大利(3)主要是北美和英国军团(iv),分别指向一些基因可能参与了中国人民银行的发病机制和强调il - 12的作用途径<一个href="#B8">8- - - - - -<一个href="#B11">11]。

一种脂溶性secosteroid激素25-dihydroxyvitamin D3 (1,25 (OH)2D3),除了钙和骨代谢的核心作用,具有免疫调节特性,是免疫系统的一个重要组成部分内稳态(<一个href="#B12">12]。许多观测表明,1,25 (OH)2D3可以影响各种免疫性疾病的风险,如类风湿性关节炎、1型糖尿病、多发性硬化症、系统性硬化症、或炎症性肠病(<一个href="#B13">13- - - - - -<一个href="#B21">21]。

1,25 (OH)2D3产生的生物效应通过自己的核激素受体,维生素D受体(VDR),属于家庭交易的转录调节因子(<一个href="#B22">22]。VDR是表达在大多数组织和调节多达500目标基因的表达在人类基因组中(<一个href="#B23">23]。最近的研究表明一些大型基因多态性。他们三个,rs1544410 (检验局),rs7975232 (ApaI)(在基因内区8)和rs731236 (TaqI;外显子9),发现3′末端的VDR基因,分析了在过去,但对VDR函数仍知之甚少的影响(<一个href="#B24">24- - - - - -<一个href="#B26">26]。他们的关系与中国人民银行被建议在各人群包括日本、意大利、中国、德国、匈牙利(<一个href="#B27">27- - - - - -<一个href="#B30">30.与前面提到的GWAS),但没有证实。也有很少的可用数据之间的关系这些多态性与临床,实验室结果和敏感性在PBC患者肝硬化。

在这项研究中,我们调查的患病率VDR多态性特征明显的同质群体波兰PBC患者。我们还看了看这些多态性的潜在影响的临床和实验室特征分析的患者。

2。材料和方法

2.1。病人

一百四十三例(20男性,123名女性;诊断55年,距离平均年龄28 - 90年)参加本研究。所有患者符合中国人民银行最近的诊断的标准引入的EASL指南(<一个href="#B31">31日)根据中国人民银行可以诊断如果至少2满足以下3个标准:碱性磷酸酶的高程,典型的肝脏组织学,AMA血清阳性。102年(71.3%)的患者的诊断中国人民银行与肝活检证实的38(37.2%)组织学显示肝硬化。总的来说,48例(33.6%)患者组织学/临床/成像对肝硬化典型的迹象。

306名健康新生儿脐血样本儿童作为控制。数据分析的主题是总结表<一个href="//www.newsama.com/journals/grp/2012/408723/tab1/" target="_blank">1。适当的知情同意是获得每个病人纳入研究。研究协议是波美拉尼亚的医科大学的伦理委员会批准,符合伦理指南1975年赫尔辛基宣言》(2008年修订,6日)。
功能 中国人民银行 对照组
年龄(中位数;范围) 55 (28 - 90) NA
性别(M / F) 20/123 NA
活检确诊肝硬化(Y / N) 38/64 NA
AMA (pos /否定) 118/25 NA
ALT(中位数;范围)IU / l ( 3-30) 47 (10 - 987) NA
美联社(中位数;范围)、IU / l ( 40 - 120) 286 (37 - 1344) NA
GGT(中位数;范围)、IU / l ( 3-30) 177 (11 - 1932) NA
胆红素(中位数;范围),mg / dl ( -0.2 - -1.0) 0.9 (0.2 - -45.0) NA
白蛋白(中位数;范围),g / dl ( -3.8 - -4.4) 4.0 (2.1 - -5.8) NA
印度卢比(中位数;范围)( -0.8 - -1.2) 1.0 (0.8 - -2.3) NA
胆固醇(中位数;范围),mg / dl 217 (50 - 1096) NA
甘油三酸酯(中位数;范围),mg / dl 105 (47 - 681) NA
表1
人口数据分析的主题。
2.2。VDR基因分型

外周血单核细胞的DNA分离使用DNeasy血液和组织工具包(试剂盒)。寡核苷酸引物和TaqMan调查VDR多态性(rs7975232、rs15444410 rs731236)设计、合成了应用生物系统公司(化验ID: C_28977635_19、C_8716062_10 C_2404008_10,职责)。荧光数据分析与软件v.2.0.2 7500等位基因歧视。

2.3。统计分析

数据显示为均值和标准差。所有统计分析(优势比卡方,置信区间)进行了使用StatView软件(携带、数控、美国)。之间的基因型和等位基因频率比较患者使用费舍尔PLSD测试和控制。分析基因型频率在PBC患者关于临床特点是使用费舍尔PLSD测试执行。连锁不平衡(LD) rs7975232, rs15444410, rs731236 PBC患者分析软件Haploview 4.2。 v 一个 l u e < 0 。 0 5 是考虑认为是统计学意义。

3所示。结果

以下两个VDR基因多态性基因内区8 (rs1544410 -标准;rs7975232 -ApaI)和一个外显子9 (rs731236 =TaqI)进行了分析。在基因型频率显著差异在PBC患者和健康对照组之间检验局和TaqI多态性,但不是ApaI多态性。的 2 价值和每个基因型的流行率如表所示<一个href="//www.newsama.com/journals/grp/2012/408723/tab2/" target="_blank">2。我们发现一个重要的协会在AA的频率(BB)基因型检验局PBC患者之间的多态性和控制。AA (BB)基因型出现频率较低的PBC患者(14.0%比31.1%控制; 2 = 1 4 , 8 9 ; = 0 。 0 0 0 1 )。相比之下,在TaqI多态性CC (tt)基因型是代表更频繁(30.2%比12.3%控制; 2 = 2 6 , 0 7 ; < 0 , 0 0 1 ),相应地,TT的频率(TT)基因型明显减少患者相比,中国人民银行的控件(16.0%比33.2%控制; 2 = 1 7 , 3 9 ; < 0 , 0 0 1 )。我们发现没有区别的多态性。
基因型 中国人民银行(%) 控制(%)
rs1544410(标准)
AA(BB) 20 (14.0%) 95例(31.1%) 14.89 0.0001
遗传算法(bB) 75例(52.4%) 135例(44.1%) 2.49 0.096
GG(bb) 48 (33.6%) 76例(24.8%) 3.71 0.054
rs7975232(ApaI)
TT(AA) 40 (28%) 75例(24.9%) 0.61 0.43
GT(aA) 80例(56%) 161例(53.5%) 0.43 0.51
GG(aa) 23 (16%) 65例(21.6%) 1.64 0.41
rs731236(TaqI)
TT(TT) 20 (16%) 100例(33.2%) 17.39 < 0。0001年
TC(Tt) 77例(53.8%) 140例(54.5%) 2.55 0。26
CC(tt) 46 (30.2%) 37 (12.3%) 26.07 < 0。0001年
表2
VDR多态性的分布(rs1544410、rs7975232 rs731236)在PBC患者和控制对象。

此外,每个等位基因的频率分析的三个多态网站展示了重要的主导地位 等位基因的检验局( O R = 1 。 6 9 (1.27 - -2.24); = 0 。 0 0 0 3 ), 等位基因的TaqI( O R = 0 。 6 2 (0.47 - -0.82); = 0 。 0 0 0 1 在PBC患者相比(表控件<一个href="//www.newsama.com/journals/grp/2012/408723/tab3/" target="_blank">3)。此外,在PBC患者检验局和TaqI多态性与先进的组织学特性纤维化有关定义为第三和第四阶段在组织学和肝硬化(四期组织学)(表<一个href="//www.newsama.com/journals/grp/2012/408723/tab4/" target="_blank">4)。实验室标记疾病的严重性和ama未能有任何协会多态性分析(表<一个href="//www.newsama.com/journals/grp/2012/408723/tab4/" target="_blank">4)。
单核苷酸多态性 等位基因 中国人民银行(%) 控制(%) 或(95%置信区间)
rs1544410
(标准)		 G /
(b / b)		 115 (40.2%)/ 171 (59.8%) 320 (53.2%)/ 282 (46.8%) 1.69 (1.27 - -2.24) 0.0003
rs7975232
(ApaI)		 G / T)
(/)		 160 (56%)/ 126 (44%) 311 (51.7%)/ 291 (48.3%) 0.84 (0.63 - -1.2) 0.25
rs731236
(TaqI)		 T / C
(T / T)		 117 (41%)/ 169 (59%) 364 (60.5%)/ 238 (39.5%) 0.62 (0.47 - -0.82) 0.0001
中国人民银行:原发性胆汁性肝硬化;或:优势比;置信区间:置信区间。
表3
等位基因协会VDR在PBC患者和对照组。
(一)
ApaI(rs7975232)
AA(TT) aA(GT) aa(GG) P
(AA和AA)		 P
(aa和aa)		 P
(aa和aa)
性别(F / M) 36/4 67/13 三分之二十 0.4 0.9 0.7
肝硬化在Lbx (N / Y) 20/8 34/21 10/9 0.5 0.6 0.2
先进的纤维化阶段III / IV组织学(N / Y) 15/11 28/27 8/10 0.6 0.3 0.5
诊断的年龄(年) 0.8 0.4 0.3
AST(国际单位/毫升) 0.4 0.4 0.2
ALT(国际单位/毫升) 0.2 0.9 0.3
美联社(国际单位/毫升) 0.2 0.1 0.02
GGT(国际单位/毫升) 0.1 0.9 0.2
胆红素(mg / dL) 0.9 0.3 0.4
白蛋白(g / dL) 0.1 0.9 0.2
印度卢比 0.1 0.1 0.9
胆固醇(mg / dL) 0.4 0.7 0.8
TG (mg / dL) 0.2 0.8 0.5
Sp100 Ab 34/4 62/16 17/5 0.3 0.8 0.3
Gp210 Ab 31/7 67/11 21/1 0.6 0.3 0.2
AMA (Y / N) 31/9 68/12 19/4 0.3 0.7 0.7
(b)
检验局(rs15444410)
bb (GG) bB (GA) BB (AA) P
(bb和bb)		 P
(BB和B)		 P
(bb和bb)
性别(F / M) 40/8 66/9 17/3 0.6 0.7 0.9
肝硬化在Lbx (N / Y) 17/22 38/13 9/3 0.004 0.9 0.1
先进的纤维化阶段III / IV组织学(N / Y) 15/23 30/20 6/5 0.1 0.7 0.5
诊断的年龄(年) 0.2 0.1 0.4
AST(国际单位/毫升) 0.05 0.9 0.2
ALT(国际单位/毫升) 0.2 0.8 0.3
美联社(国际单位/毫升) 0.4 0.2 0.06
GGT(国际单位/毫升) 0.2 0.3 0.7
胆红素(mg / dL) 0.5 0.5 0.8
白蛋白(g / dL) 0.4 0.6 0.9
印度卢比 0.2 0.4 0.9
胆固醇(mg / dL) 0.8 0.4 0.5
TG (mg / dL) 0.6 0.2 0.4
Sp100 Ab 35/12 63/10 15/3 0.1 0.7 0.5
Gp210 Ab 41/6 62/11 16/2 0.8 0.9 0.9
AMA (Y / N) 40/8 63/12 15/5 > 0.9 0.3 0.5
(c)
TaqI(rs731236)
TT (TT) Tt (TC) Tt (CC) P
(TT和TT)		 P
(tt和tt)		 P
(tt和tt)
性别(F / M) 37/9 69/8 17/3 0.2 0.7 0.7
肝硬化在Lbx (N / Y) 15/9 40/13 9/3 0.3 > 0.9 0.7
先进的纤维化阶段III / IV组织学(N / Y) 13/23 32/20 6/5 0.03 0.7 0.3
诊断的年龄(年) 0.2 0.1 0.4
AST(国际单位/毫升) 0.03 0.9 0.2
ALT(国际单位/毫升) 0.2 0.9 0.3
美联社(国际单位/毫升) 0.4 0.2 0.06
GGT(国际单位/毫升) 0.2 0.4 0.09
胆红素(mg / dL) 0.9 0.6 0.6
白蛋白(g / dL) 0.4 0.6 0.9
印度卢比 0.6 0.5 0.7
胆固醇(mg / dL) 0.8 0.3 0.4
TG (mg / dL) 0.6 0.2 0.4
Sp100 Ab 34/11 64/11 15/3 0.2 0.9 0.7
Gp210 Ab 39/6 64/11 16/2 0.9 0.9 0.9
AMA (Y / N) 40/6 62/15 16/4 0.5 > 0.9 0.5
Lbx:肝脏活组织检查;AspAT:天冬氨酸转氨酶;AlAT:丙氨酸转氨酶;美联社:碱性磷酸酶;GGT: gamma-glutamyl转移酶;印度卢比:国际标准化比率;TG:甘油三酯,AMA:抗线粒体抗体。
表4
临床和实验室数据根据多态性分析。

成对连锁不平衡(LD)计算证实分析snp在LD块(100%的摩门教 ′ > 0 。 9 )(图<一个href="//www.newsama.com/journals/grp/2012/408723/fig1/" target="_blank">1)。


图1
成对连锁不平衡(LD)模式的VDR基因单核苷酸多态性:Rs15444410, rs7975232 rs731236。每个检查的位置沿染色体SNP。每平方土地的水平D '对单核苷酸多态性之间的值。

4所示。讨论

在这项研究中,我们分析了之间的关系ApaI检验局,和TaqI多态性和中国人民银行和严重疾病的易感性波兰同质组患者。我们发现检验局多态性发生明显比在PBC患者更常见的控制。这些发现符合的沃格尔et al。<一个href="#B32">32和风扇等。<一个href="#B33">33),而其他的研究也发现保护协会的“b“等位基因(<一个href="#B27">27,<一个href="#B34">34]。此外我们显示的高发病率TaqI多态性PBC患者,再次同意沃格尔的观察et al。<一个href="#B32">32]。在我们的研究中一个强大的协会与中国人民银行证明”t“等位基因”tt傅高义的基因型,但在研究“Tt基因型”是中国人民银行的预测。此外,田中等人研究表明高患病率ApaI在中国人民银行<一个href="#B27">27),但我们的研究并没有显示出这样的协会。

可以说在全基因组关联研究的时代涉及非常大群主题分析,旨在观察选择多态性在较小的团体已经失去了意义。在中国人民银行的背景下,四个gwas已经执行,包括从美国北部同质组,意大利人,主要是美国北部,和英国病人,分别。第一个建议的角色多态性基因编码il - 12的α和β链(<一个href="#B8">8]。进一步gwas复制这一发现也发现新的基因座与抗原递呈细胞和CD4交互。最近英国GWAS发现了12个新的易感性位点(<一个href="#B11">11]。

这些结果清楚地表明,每一个新的GWAS添加新分析人群的易感性位点识别。因此VDR多态性并没有发现这一事实已经GWAS不绝对排除执行他们的角色在中国人民银行的易感性。

此外,我们研究了潜在的VDR基因多态性之间的相关性,分析患者的临床和实验室研究结果。我们注意到的多态性检验局和TaqI可以与易感性相关的肝硬化或高级纤维化在这些主题是一个新的发现。然而我们发现之间没有显著相关性胆汁淤积或自身抗体的患病率和多态性分析。

鲜为人知的各种VDR基因基因型与临床病程先前的研究主要集中在每个多态性在中国人民银行的数据大相径庭。等位基因的可能检验局和TaqI多态性在某种程度上可能会更严重的肝损伤,独立的生化测量胆汁淤积或自身免疫过程。其他的研究表明,VDR多态性有助于患者的骨质疏松症的发展中国人民银行(<一个href="#B35">35];然而在最近的证据,更有可能的是胆汁郁积本身是肝骨营养不良的主要因素,发现和多态性很少或没有作用在PBC患者并发症的发病机理(<一个href="#B36">36]。

解释的意义VDR基因多态性是阻碍,功能等位变异的影响知之甚少。事实上,VDR多态性被认为是与一些自身免疫性疾病的风险增加有关,但到目前为止没有与相关功能表型(<一个href="#B27">27]。它可以用这一事实来解释TaqI第9外显子多态性导致沉默突变的位置检验局和ApaIintronic,可能这些多态性是匿名的<一个href="#B37">37]。因此,可以推测检验局和TaqI是遗传标记的存在,迄今为止未知功能附近的VDR基因序列变异与确定等位基因连锁不平衡(<一个href="#B27">27,<一个href="#B32">32]。因为连锁不平衡可以通过人口变化,在不同的研究同样的多态性可能与逆相关疾病易感性的关系。此外,中国人民银行的发病机制肯定是多因素的,几个环境和遗传交互作用和影响分析的一个或几个基因因素在不同人群可能不足以解释观察到的变量。

的免疫调节特性1,25 (OH)2D3可能是一个可能的解释如何VDR多态性有助于中国人民银行的发病机理。1,25 (OH)2D3激活单核细胞和巨噬细胞,充当一个积极发展的调节器Th2细胞和生产抗炎白介素(IL) 4和转化生长因子β(<一个href="#B38">38,<一个href="#B39">39]。此外,VDR受体激动剂抑制淋巴细胞Th1细胞增殖和生产的促炎细胞因子(即。、il - 1、- 2、il - 6、il - 12干扰素γ,肿瘤坏死因子α,β)[<一个href="#B40">40- - - - - -<一个href="#B42">42]。中国人民银行被认为是Th1-mediated肝脏疾病(<一个href="#B43">43];因此,减少活动,1,25 (OH)2D3端依赖信号通路引起的VDR多态性可能影响免疫反应的Th1通路,导致中国人民银行的发展(<一个href="#B27">27]。

其他机制,VDR多态性可以参与中国人民银行的发病机制,是一个角色的VDR作为受体石胆酸(LCA)以及一个内分泌维生素D受体信号。LCA是肠道细菌产生的次级胆汁酸的初级胆汁酸逃避在肠道重吸收和积累高水平肝肠循环的一些科目<一个href="#B44">44]。LCA肝毒素的,一直被认为是参与胆固醇胆石病的发病机理和结肠癌<一个href="#B45">45,<一个href="#B46">46]。VDR是在胆道上皮细胞中表达<一个href="#B47">47),它被认为是有毒次级胆汁酸作为传感器,诱导他们消除通过异型生物质代谢通路。它可以推测VDR多态性可能以某种方式干扰的有效消除胆道LCA贡献这样的胆道损伤和中国人民银行的发展。调查VDR-regulated LCA的新陈代谢将有助于理解潜在的二次胆汁酸在PBC发病机制中的作用。

总之,本研究在这个我们已经踏出了协会检验局和TaqI的VDR多态性对中国人民银行的一群波兰的病人。我们也表明,这些病人有肝硬化的风险增加和先进的纤维化是小说本研究的发现。进一步的研究不仅关注风险的识别多态性参与发展,中国人民银行还在的机制导致疾病的发展和课程是必要的。

引用

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