药物动力学的癌症化疗在腹膜表面恶性肿瘤患者围手术期的使用

文摘

背景。腹膜表面是公认的局部区域失败的腹部恶性肿瘤。以前治疗尝试单独使用药物治疗不会导致长期生存。在过去的二十年里,新的治疗方案结合cytoreductive手术围手术期腹腔内和静脉癌症化疗已经证明非常鼓舞人心的临床结果。本文旨在澄清这些治疗方案的药理学基础。材料和方法。审查目前的关于这些围手术期化疗药物数据协议进行。结论。有一个清晰的药代动力学和药效学原理围手术期腹腔和腹膜表面恶性肿瘤患者静脉癌症化疗。

1。介绍

腹膜表面是一个失败的网站建立消化和妇科恶性肿瘤以及一些肿瘤的主要位置1- - - - - -7]。历史尝试治疗与药物治疗就不会导致长期生存。在过去的二十年里,新的治疗方法结合广泛cytoreductive手术(CRS)和围手术期腹腔内和静脉癌化疗已经出现。在几个二期和三期试验中,这些治疗恶性肿瘤腹膜表面显示的新方法非常有前途的临床结果(8- - - - - -18]。虽然进一步的临床试验是强制性的,另一条路线的探索是同样重要的是为进一步改进的联合治疗方案。药理学的研究围手术期癌症化疗应该指导进一步进展在这个领域更标准化,并提供线索。本文旨在回顾当前药物数据和指出领域的争议需要澄清。

2。剂量强化

剂量强化腹膜腔室和身体之间的隔间是所有治疗腹腔内的基本药理原理最初由Dedrick et al .(表示19,20.]。两个上述隔间隔开半渗透膜腹膜。1941年,报告阐述了男爵的描述腹膜超微结构的人(21]。腹膜间皮的细胞由单层由基底膜和五层结缔组织占总厚度90m。结缔组织层包括间质细胞和基质的胶原蛋白、透明质酸、蛋白聚糖。细胞组件由成纤维细胞、周,实质细胞,毛细血管的血液。直觉思维相反,它不是间皮的衬里是运输的主要障碍。Flessner等人在啮齿动物模型证明没有切除停滞的流体层间皮和去除的间皮的衬砌影响运输的障碍(22]。这已被证实在人类研究的病人接受部分或全部peritonectomy显示丝裂霉素C的间隙没有明显变化的间皮23,24]。基础研究表明,而毛细血管壁及周围间质最重要的壁垒运输从腹膜空间等离子体(25]。流体进入血管间由腹膜扩散室或通过腹膜淋巴气孔吸收集中在膈面(26,27]。扩散的液体通过腹膜壁层通常导致流等离子体室。排水通过内脏腹膜覆盖表面的肝、脾、胃、小型和大型肠和肠系膜到门户静脉血(28]。

腹腔内化疗的两舱制Dedrick模型图所示1。一个简化的数学公式描述了运输如下:传质率= PA (),PA =渗透率区域(PA =有效接触面积磁导率),=浓度腹腔=在血液中浓度(29日]。这个公式表明的重要性的有效接触面积的大小腹膜膜。每个人都应该记住,虽然药代动力学的方程允许计算优势,模型没有预测的实际渗透癌症化疗药物进入组织或肿瘤结节(30.]。它既不预测的有效接触面积的价值。它只是描述了两个隔间之间的转移。

3所示。癌症化疗药物用于围手术期协议

表1概述了围手术期癌症化疗药物常用的协议和他们的主要药理学特征。

3.1。丝裂霉素C

丝裂霉素C是一个烷基化最重要的抗生素的作用机制是通过DNA交联。虽然丝裂霉素C是不视为前体药物,不主动对癌组织不变的分子。药物被修改,因为它进入细胞进入一个活跃的状态(34]。它已被广泛用于腹腔癌症化疗治疗阑尾的协议,胃和结肠直肠腹膜癌扩散(PC)患者(8,24,35,36]。Barlogie等人建议体外热增强丝裂霉素C (37]。争议仍然存在关于适当的剂量学的化疗方案。一些机构单剂量使用丝裂霉素C,其他人两倍剂量,还有三倍剂量的药物在90分钟的时间内(38- - - - - -40]。不同族群间的显著差异在药物剂量测定法调查人员报告。范·露丝和同事在荷兰癌症研究所报道研究的一项研究[40]。数据表明一剂最高35毫克/ m²导致腹膜/等离子体曲线下面积(AUC)比可接受的毒性。为了维持浓度在整个90分钟的灌注时间、剂量是分为三个部分:50%开始,30分钟后25%,25%在60分钟。丝裂霉素C的毒性,包括吻合口裂开伤口愈合受损,已经研究的很透彻(24,41- - - - - -43]。我们的数据表明大量的丝裂霉素C(62%)保持在90分钟后的身体间超热状况腹腔内治疗(24]。

3.2。顺铂

顺铂(独联体-diamminedichloroplatinum-III CDDP)凋亡细胞死亡原因的DNA加合物的形成(44]。已经设置的研究辅助腹腔化疗CRS后残余体积小的卵巢癌。三个随机试验显示了一个重要的生存受益(45- - - - - -47]。cytoreductive手术和超热状况设置的腹腔内化疗peroperative (HIPEC)、顺铂已用于腔内治疗卵巢癌、胃癌,腹膜间皮瘤。铀源和同事展示了一个优秀的体外和体内热增强顺铂(48]。

3.3。铂

铂(oxalato-1 2-diaminocyclohexane-platinum (II))是第三代铂复杂与cisplatinum类似的细胞毒性机制。与顺铂相比,它有一个可靠的活动在结肠直肠癌和阑尾的恶性肿瘤49]。PC患者其临床使用的组件双向术中化疗开创了伊莱亚斯和Sideris50]。在剂量升级和药代动力学研究中,他们发现,460毫克/ m²2 L / m²铂的化疗方案在30分钟是耐受性良好51]。低AUC比例补偿的快速吸收药物进入组织。与奥沙利铂丝裂霉素、顺铂在chloride-containing是不稳定的解决方案,只能管理在葡萄糖5% (52]。这可能会导致严重电解质紊乱和高血糖在腔内治疗(53]。

最近的小鼠与铂药代动力学研究证实其实质性健康增强[54]。

3.4。卡铂

卡铂((1,1-cyclobutanedicarboxylate)铂(II))是一种高分子量比顺铂铂化合物目前主要是用于性常温腹腔化疗在晚期卵巢癌患者的协议。Cjezka等人与性常温卡铂临床研究报道相对生物利用度(AUC值计算),腹腔液中至少6倍高于血清的48小时(55]。洛杉矶和同事相比,卡铂、顺铂腹腔内政府后大鼠腹膜癌扩散模型(56]。他们的数据表明,尽管卡铂/顺铂明显的药代动力学优势,其渗透腹膜癌结节和肿瘤细胞的能力远低于顺铂。这些数据限制其临床应用。

3.5。阿霉素

阿霉素(C₂₇H_29日没有₁₁)或hydroxyldaunorubicin(阿霉素)是一种蒽环霉素抗生素。虽然被归类为DNA-intercalating药物的实际互动的作用机制是一个重要的阿霉素与细胞表面膜(57,58]。由于其广泛的体外和体内的活动范围广泛的恶性肿瘤,其缓慢从腹膜间隙间由于盐酸盐的高分子量(579、99道尔顿),其良好的曲线下的面积比腹腔静脉浓度乘以230,以及缺乏风险dose-limiting毒性用作单发腹腔滴注法时,阿霉素被认为是一个潜在的有益剂围手术期腹腔内交货。这是由两个实验和临床药代动力学数据59- - - - - -64年]。

3.6。吉西他滨

吉西他滨(2′,2′-difluorodeoxycitidine)是一个嘧啶类似物广泛的体外细胞毒性的活动,尤其是对胰腺癌。Pestiau等人研究了腹腔内吉西他滨的药代动力学和组织分布在大鼠模型(65年]。AUC比率(腹腔内/静脉)后腹腔内管理这样有利于腹腔内管理。几个调查人员的使用进行了探讨性常温腹腔内吉西他滨在晚期癌症外cytoreductive手术的设置(66年- - - - - -68年]。切除胰腺癌复发风险高的先进手术术中腹腔内管理领域是一个潜在的指示加热吉西他滨在佐剂(69年]。

3.7。美法仑

美法仑(L-phenylalanine芥末)是一种化疗药物属于氮芥类的烷基化剂。艾伯茨等人首先研究腹腔内美法仑的药物动力学(70年]。美法仑系统性吸收从腹腔平均只有39%的服用剂量。铀源显示非凡的美法仑(热量增加48]。Glehen和同事调查了高热对腹腔内的药物动力学的影响美法仑在老鼠模型中(71年]。高热的AUC下降没有增加等离子体AUC腹水。腹腔组织浓度明显升高而性常温控制。Sugarbaker等人在术中腹腔内美法仑的药代动力学和第二期的一项研究显示,90%的癌症化疗药物被吸收在90分钟的过程暴露在腹膜表面30倍高于血液中(72年]。浓度在肿瘤结节10比血液中浓度高。这种对女性有利的药动学特征和组织分布,结合对多种恶性肿瘤细胞毒性的活动,使美法仑成为一个优秀的抢救药物治疗腹腔内协议。

3.8。紫杉烷

紫杉烷类紫杉醇和多烯紫杉醇是考虑ip化疗。紫杉烷类的稳定微管解聚,从而扰乱正常的微管动力学(73年]。他们发挥细胞毒性的活动范围广泛的肿瘤。由于他们的高分子量分子AUC显著高的比例分别为853人和861人,(74年]。这将自身转化为一个明显的药代动力学优势腹腔内管理(75年]。紫杉烷类的数据关于可能的热增加是相互矛盾的76年- - - - - -79年]。紫杉烷已经用于新辅助术后腹腔内设置以及处理。术后腹腔内紫杉醇授予在术后生存利益设置。细胞循环具体的作用机制使他们特别适合重复应用等在术后早期腹腔内化疗(史诗)或性常温辅助术后腹腔内化疗(45,46,80年- - - - - -82年]。

3.9。5 -氟尿嘧啶

5 -氟尿嘧啶是thymidylate合成酶的抑制剂。因为胸苷是唯一的特定于DNA核苷酸前体,thymidilate合酶是一个明显的细胞毒性药物的目标。在两个步骤5 -氟尿嘧啶是细胞代谢活性代谢物,5-fluoro-2′脱氧尿苷一磷酸(FdUMP)。这个分子,在减少叶酸,绑定在同一站点和相同的亲和力脱氧尿苷一磷酸(转储),最终损害thymidilate合成酶的酶活性(83年]。5 -氟尿嘧啶因此特定细胞周期的作用。也由其代谢物5-fluoro-uridine研究者用二磷酸和三磷酸5-fluoro-uridine纳入RNA,导致第二次细胞毒性通路。轻微增加5 -氟尿嘧啶的温和高热报告(84年,85年]。5 -氟尿嘧啶不是化学兼容其他药物在混合溶液注入或滴注法。这些特点限制使用的5 -氟尿嘧啶围手术期,术后早期腹腔内化疗或术中静脉注射5 -氟尿嘧啶。

3.10。培美曲塞

培美曲塞是一种多目标antifolate。这是一个模拟的叶酸对多种恶性肿瘤细胞毒性活动,特别是间皮瘤和结肠癌。它属于抗代谢物。它的作用主要是作为thymidilate合酶抑制剂也独特的细胞运输和脂溶性(86年]。Pestieau等人报道有利腹腔药物动力学(87年]。目前接受调查的腹腔内治疗腹膜间皮瘤。

3.11。异环磷酰胺

异环磷酰胺是一种前体药物,需要肝脏的细胞色素P 450系统或血红细胞被激活其活性代谢物4-hydroxyifosfamide。因此,它需要通过静脉注射而非腹腔滴注法对其细胞毒性的活动。它是四种药物显示真正的热协同作用,与5 - 10肿瘤控制的持续时间为41.5°C的热量比正常温度(48]。可能是一个理想的系统增加超热状况的细胞毒性药物腹腔peroperative化疗。我们的药代动力学数据显示异环磷酰胺的存在及其活性代谢物在腹膜后肿瘤结节静脉持续输注双向术中化疗。在这些双向治疗方案,CRS后静脉注射和腹腔内路线的管理结合在手术室。

4所示。在围手术期化疗药物变量

药物动力学描述什么身体的药物,而药效学描述药物对身体的作用。表2总结了药代动力学和药效学变量参与围手术期腹腔内和静脉化疗。最具挑战性的问题之一阻碍进一步广泛应用这些新的治疗方法是全世界引人注目的各种方案可用。这些协议有时基于很少或没有药理数据。此外这种可变性剂量测定法和技术使多中心注册中心或试验非常困难。国际科学界必须想出一个共识标准化应用程序。这应该是基于一个彻底检查可用的药物数据和临床结果。

5。药理学的争议

5.1。;或身体表面积(BSA)剂量测定法

大多数组织使用药物剂量计算基于身体表面积(毫克/米²)。然而,鲁宾等人证明,有一个不完美的实际相关性腹膜面积和计算体表面积和在腹膜表面地区可能存在性别差异,进而影响吸收特征(88年]。女性有10%大腹膜表面的比例比男性的体型。有试图估计功能腹膜表面通过stereological方法应用到计算机断层摄影(CT)扫描的数据推断尸体测量(89年,90年]。身体表面积是准确地预测药物代谢和用于评估系统性药物毒性。

一些组织使用一个完全不同的剂量学方案基于浓度。癌症化疗的总量在大量的载体和解决方案(通常6升)这是放置在一个水库。例如,Deraco和罗西在米兰癌症研究所使用阿霉素15.25毫克/米²/ L和顺铂43个毫克/米²6升/ L的总量。Glehen和侍从从里昂使用丝裂霉素C 0.5毫克/公斤,顺铂0.7毫克/公斤4到6升的总量(91年- - - - - -94年]。在这个封闭的方法,化疗方案的数量与腹膜表面是由多个变量:膨胀的数量(2到6升)的腹腔化疗诱导的解决方案,病人的性别、腹水存在术前的数量,和内脏切除的程度。的大优势;系统后的残余肿瘤结节CRS暴露于一个常数扩散力,因此细胞毒性。不幸的是,这个奖是支付一个更好的预测疗效的腹腔内化疗是一种高不可预测性的原生质的癌症化疗,因此毒性水平。事实上,根据上述公式Dedrick腹膜膜运输,腹腔内化疗方案的体积的增加将导致增加表面扩散和毒品的数量从腹膜转移空间等离子体。例如,在10个病人透析不同卷从0.5到3升,有传质(直线上升95年]。

其他因素导致的争议适当的剂量的化疗方案。一些机构使用单一剂量腹腔内的药物;其他人使用双重甚至三重,相同剂量的药物在90分钟的时间内(96年- - - - - -98年]。

5.2。药物动力学和药效学

直到最近,腹腔内肿瘤化疗药物疗效的协议是评估通过观察ip和输液的药物代谢动力学隔间。IP协议的有效性被量化通过计算曲线下的面积(AUC)比的IP曝光的AUC IV曝光。然而,这并没有考虑任何药效的变量。图2表明阿霉素的药效的事件绑定到肿瘤结节可以预测结果在瘤内浓度高于简单的IP / IV药物动力学(32]。药效学同等重要的另一个例子是图所示3。与相同的药物动力学的阿霉素出现密度较低的弥漫性腹膜adenomysis (DPAM)亚型阑尾的恶性肿瘤的电脑统计上显著低于更稠密腹膜粘液性癌扩散(PMCA)结节32]。相同的药代动力学优势(表示为AUC IP / IV比率)导致不同药物水平根据肿瘤结节的密度;这强调了药效学变量的重要性等肿瘤结节密度、大小和多血管。意识的增强,这些治疗方案的药效学方面也被报道Ceelen et al。99年]。因此,建议肿瘤结节是一个更合适的药理端点比AUC比率。

5.3。增加静脉术中化疗的方程

通过结合术中静脉和术中腹腔癌症化疗,创建一个双向扩散梯度通过中间组织层包含肿瘤结节。这为优化提供了机会癌症化疗交付到目标腹膜肿瘤结节。2002年,伊莱亚斯等人首次报道的临床使用术中静脉注射5 -氟尿嘧啶和亚叶酸结合oxaliplatin-based超热状况腹腔内围手术期化疗(One hundred.]。图4演示了5 -氟尿嘧啶浓度的肿瘤结节,收获在双向(腹腔内阿霉素、丝裂霉素C +快速输注静脉注射5 -氟尿嘧啶)术中化疗治疗(33]。后迅速分布的5 -氟尿嘧啶IV政府同样影响到所有隔间。5 -氟尿嘧啶的新陈代谢另一方面主要局限于肝脏的等离子体室。腹水内的高水平的5 -氟尿嘧啶持续因为药物只能离开腹膜空间通过腹膜后扩散和subperitoneal组织;这种酶dihydropyrimidine脱氢酶不存在的人工腹水。这些数据显示明显的药代动力学优势术中静脉注射5 -氟尿嘧啶。虽然5 -氟尿嘧啶作为性常温静脉管理解决方案,它渗透到加热肿瘤结节。性常温管理5 -氟尿嘧啶成为主题增加subperitoneal温和高热的隔间。因此,目标是通过调节热的时机静脉化疗。

最近,我们能够展示类似的药代动力学优势和热瞄准的术中静脉异环磷酰胺(连续注入超过90分钟)101年]。

6。结论

过去的二十年见证了围手术期癌症患者化疗方案治疗的PC。这导致了显著的临床成功与之前相比失败。现在这个概念证明,时间来进一步改善治疗方案。建造更多的药物数据在PC患者围手术期化疗会导致更加标准化和更好的临床结果。

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