Cytoreductive手术+超热状况围手术期化疗选择腹膜转移患者结直肠癌:新标准或一个实验性的方法吗?

文摘

腹膜转移(PM)是一种常见的表现为转移性结直肠癌(CRC)的患者,患者的生存中值点大约是一年。在大多数患者中,疾病仍然局限于腹膜腔。因此,调查人员应用cytoreductive手术(CRS)和加热围手术期化疗(HIPEC)作为选择的标准方法从CRC患者点。这些调查人员已经展示了一种非常有前途的一个子集患者长期生存与数量有限的孤立的腹膜转移性疾病。本文提出的数据支持CRS和HIPEC下午CRC患者的治疗选择。这些治疗的结果进行了对比,对比结果可以预期与全身化疗。

1。介绍

新的责任被外科医生,他/她必须扩大手术技术的科学为了病人护理带来进展。的手术治疗的主要创新点手术peritonectomy过程的工艺。涉及的腹膜切除大面积癌症植入是一个重要的新的手术技术。同时,使用化疗在手术室或术后早期外科创新专门用于点和腹膜间皮瘤的管理。当用作治疗相结合,CRS(包括peritonectomy)和HIPEC已经成为治疗选择反复报道对PM患者有利的结果,从结直肠恶性肿瘤。与许多其它疾病发生,知识渊博的患者选择手术治疗的一个重要方面。本文将批判性评估证据支持这种治疗策略点,并优化管理提出建议结直肠癌腹膜表面组件的传播。

2。Cytoreductive手术和超热状况围手术期化疗的治疗选择

CRS的功效和HIPEC作为治疗选择的点CRC是肿瘤文学的一部分。之前描述的生存利益很现代治疗转移性结直肠癌的使用,使用铂,伊立替康、和分子代理。1995年,三年35%的生存51点从结肠癌患者治疗只有CRS +腹腔内5 -氟尿嘧啶和丝裂霉素C是显示1]。于2003年在阿姆斯特丹Verwaal和同事发表了一项为期三年的预计54 38%患者的生存CRS和超热状况与辅助系统5 -氟尿嘧啶腹腔内丝裂霉素C (2]。沈和同事,在1991年至2002年之间,77 nonappendiceal CRC患者CRS, HIPEC治疗。他们得出的结论是,三分之一的完整切除患者的长期生存和全身化疗没有贡献点的控制在这些病人3]。这些研究,表现在缺乏现代CRC化疗药物,文档CRS的功效和围手术期化疗拯救大约三分之一的病人。

一些医学肿瘤学家问题CRS的好处和HIPEC铂,伊立替康、和分子代理是可用的。单独全身化疗的好处是如此之大,CRS + HIPEC不需要吗?或者是最好的选择,在我们目前的知识状态,多学科的方法使用最好的手术和最好的医学肿瘤学治疗?Franko和他的同事们提出的数据表明这两种方法结合时最有效。他们表明,平均生存期更长了现代全身化疗治疗的患者当CRS HIPEC被添加到临床路径(4]。直到更多的数据可用,从下午CRC患者知情权的一个可能的治疗治疗选择,肿瘤学家的义务及时提供相关的信息。

2.1。Cytoreductive手术和超热状况围手术期化疗腹膜转移提供了一个个性化的治疗策略

目前,医学肿瘤的护理标准四期CRC涉及治疗所有患者几乎都是相同的。常规手术后跟例行全身化疗方案。例行跟踪通过体格检查和CT然后发生。如果症状或放射发现转移,可以进行姑息性手术,其次是二线化疗。当前的标准治疗未能认识到转移性疾病是一个复杂的过程,治疗失败的解剖网站个体之间的差异很大。在这些病人有很高的风险引发地区性失败,或者确定点的时候癌症复发,治疗专门针对腹部和盆腔表面是适当的。

2.2。结直肠腹膜转移的新战略

新战略需要外科手术结合癌症化疗在手术室。Cytoreductive手术涉及五个不同peritonectomy程序根据需要组合与八个不同的内脏切除术,为了让患者点明显无病(6]。完成后立即癌症切除和肠道重建之前,腹部和骨盆空间充斥着温暖的化疗方案与代理的热量。这些疗法可能继续术后早期腹腔内化疗(EPIC),使用细胞cycle-specific药物接触脏层和壁表面,因为他们都应该使用之前腹腔粘连的发展(7]。

2.2.1。定量的预后指标

与几乎所有成功的手术干预,治疗病人的正确选择是一个重要的长期利益要求。能够很好的证明,CRS的结果和HIPEC点差异很大的临床状态病人接受治疗。已经建立了定量的预后指标,使癌症外科医生来预测长期利益的可能性(8]。一个重要预后指标的完整性是cytoreduction (CC)得分;CRC,一个完整的cytoreduction表明疾病的外科医生成功地清除所有可见的站点(CC-0),或者他只留下几分钟存款的癌症将根除的HIPEC (CC-1)。完成cytoreduction包括CC-0和CC-1 CRS。长远利益的必然要求在下午完成cytoreduction的管理。法国多中心试验研究了523名患者生存比较完整和不完整的cytoreduction。数据显示在图1(5]。

另一个有用的定量是腹膜癌预后指标指数(PCI)。这个预后指标得分点的分布和程度在13个腹部和骨盆区域到达一个程度的定量评估疾病(8]。一个不完整的cytoreduction的PCI预测的可能性;它还预测长期生存即使cytoreduction完成(9]。低PCI表明一定程度上的癌症与改善预后相关。伊莱亚斯和同事在法国合作研究的523例患者5年生存在50%的PCI 6或更少,27% 5年生存与PCI 7至19日和小于10%,PCI大于195]。伊莱亚斯建议患者所需的非常广泛的CRS的PCI大于20应该只发生在特殊情况下,如一个非常年轻和健康的病人。这些数据显示PCI对生存的影响如图所示2。

2.2.2。疾病的严重程度与腹膜转移预后的主要决定因素

治疗的概念,增加效益降低的程度在肿瘤疾病可能是一个有效的概念。它是驱动TNM系统的基本假设。当然,在CRC肝转移的治疗。更大的存款的数量从肝切除,预后较差;这是真的,即使一个R0肝切除。应该不足为奇,增加福利的概念与疾病程度是重要的CRC点的解释治疗的结果。

两个预后指标,CC分数和PCI,总之告诉我们点的程度对治疗效果有一个深远的影响当这个转移性疾病的表现被CRS HIPEC。一个可靠的概念值得追求的状态,长期生存的可能性将继续改善的程度减少疾病的时候明确的治疗。临床上,这意味着最终治疗早期点可以预期的发展优化生存受益。

支持这个概念的早期干预与体积小点可以找到伊莱亚斯和他的同事在最近的报告(10]。他们描述一个新的计划在高危患者早期干预对当地的区域和主要CRC手术后腹膜表面恶化。这些患者体积小腹膜播种,卵巢转移,或穿孔的主要癌症在结肠切除术。与全身化疗治疗后,病人被送回到手术室手术”系统的重新审视。在一年内”换取再次手术。在探索,伊莱亚斯和他的同事们发现癌症出现在16的29个病人(55%)。所有的病人在他进步的疾病被发现服用CRS HIPEC。在27个月,平均跟踪这些患者的生存,是50%。长期的高发病率在这组患者生存点最终重新审视早期手术,支持最大效益的概念在患者疾病负担最小。

2.2.3。主动干预结肠癌患者腹膜转移

一个重要的临床问题涉及的一般应用主动干预的概念CRC点的管理。目前,CRS和HIPEC可能不被认为是一个合理的医疗肿瘤学家因为治疗选择的治疗的风险被认为超过它的好处。知觉是这些患者必须提交一个高风险的主要手术治疗延长住院和漫长的康复期。不幸的是,选择综合管理,利用CRS HIPEC,死于疾病进展。在几个月或者几年,下午将会进步。这些患者与高容量的腹腔疾病现在没有除了姑息手术治疗方案。这提供了一个最小的短期利益,如果任何好处。也许在过去有效,这虚无主义态度点的管理需要改变。转诊年末医疗肿瘤学家毕竟全身化疗方案失败,病人现在症状的点应考虑肿瘤历史的一部分。每一个患者的主动管理点需要包含在多学科小组内的讨论。

2.2.4。作为权威的发病率和死亡率降低了转诊治疗扩展

毫无疑问,三十年的临床和实验室研究点允许外科团队提升一个学习曲线,提高效益和降低毒性。这个学习曲线是一个现象反复观察到复杂的外科手术,据报道和CRS HIPEC [11,12]。不良事件减少,不愿意明确医疗肿瘤学家参考病人的治疗点应该消失。150年我们最后cytoreductions在华盛顿癌症研究所,60%的患者进行了3、4或5 peritonectomy程序。有2个或更多的内脏切除术,百分之八十五,50%的人至少有一个吻合。这些患者结直肠或阑尾的点有一个主要的外科手术平均时间9.6小时的手术室。尽管如此广泛的CRS HIPEC,有一个单一的术后死亡率(0.6%)和12%的严重并发症率(13]。大量的出版物关于当前期望与CRS相关的不良事件和HIPEC最近发表(14]。

2.3。缺乏循证医学关于管理腹膜转移的大肠癌仅靠全身化疗

毫无疑问,现代系统性化疗使用铂,伊立替康,最大剂量氟尿嘧啶的生活导致了延长转移性CRC患者。分子代理,贝伐单抗、西妥昔单抗,也有一个温和的对生存的影响(15]。然而,在多个出版物关于医学肿瘤转移性疾病的管理,数据对于客观缓解率,无进展生存和生存的子集,PM患者尚未提供。数据对于全身化疗治疗一般人群的CRC患者转移并不是在所有相关点的病人。不幸的是,从医学肿瘤可靠数据文献关于CRC患者的生存点并不存在。

2.3.1。相对贫穷的腹膜转移患者的生存

PM患者不应认为有相同的好处与肝转移和肺转移患者放射损伤的指标测试和,因此,是包含在数据关于生存与现代化疗方案。点更有限的生存患者相比,患者的肝脏或其他系统性转移如果全身化疗是唯一的治疗方法16]。Franko下午和同事将364名患者的生存与CRC - 1731患者CRC转移没有点。中位总生存期是12.7个月减少到PM患者相比17.6个月的病人没有点(HR 1.3 (95% CI 1.2 - -1.5))。肝脏的解剖位置转移,肺转移、腹膜后淋巴结转移是疾病进展可以发生在许多患者没有实质性的破坏作用。相比之下,点,甚至体积小,很快就会导致肠道阻塞,造瘘术,或肠穿孔。姑息性手术干预的临床情况短期利益。肠道是一个微妙的器官的基本营养功能甚至可以完全中断的体积小点。

2.3.2。根本差异的发展转移到实质器官相比腹膜表面转移

点,不仅因为他们的亲密关系与肠道迅速破坏主机功能,而且他们通常比与实质转移更快发展。上皮细胞是编程从依附到地下室去角质膜癌结节增大。癌结节在腹膜表面可能使片状脱落癌细胞大量进入腹膜自由空间(综述(17])。生长抑制这些新植入的细胞不存在和结节迅速进步,然后导致额外的腹膜移植。指数疾病进展的多个站点的腹部和盆腔腹膜表面迅速可能导致病人的死亡。没有手术干预,下午将进步更快比其他解剖网站转移(图3)。

2.3.3。特定场地报告所需的转移性疾病的治疗中获益

转移性疾病患者的生存数据孤立解剖网站应该单独报告。脑转移、肺转移、肝转移、腹膜后淋巴结转移,下午有可能代表一个强大的生物过程的方差目前和统称为弥散性结直肠恶性肿瘤。目前,所有疾病的解剖网站被以同样的方式使用全身化疗。然而,他们的反应将与恶性肿瘤的解剖位置差异很大。不幸的是,数据对这种差异的反应和生存在肿瘤文献中并不存在。临床医生知道检测肝转移后的生存,腹膜或其他网站转移千差万别。例如,脑转移,直径只有几厘米,可能破坏主机完全在几周内的函数检测。同样大小的病变在肝或肺实质仍可能完全无症状和无症状多年。疾病的同时,生存在不同解剖位置会有很大区别,因为明确的手术治疗可能会或可能不会是可能的。没有CRS和HIPEC,体积小的点可能对宿主产生深远影响的破坏肠内营养,因为亲密与小肠肿瘤的解剖关系。

2.3.4。没有放射监测腹膜转移

毫不奇怪,公司评估的好处现代系统性化疗患者的生存点没有被即将到来的。大的多机构研究需要一个指示器病变,可以准确地评估疾病状态随时间的变化。点放射评估患者的疾病进展的困难大多数病人这是不可能的。只有下午的病人有很大的负担,因此,一个非常有限的生存是纵向放射跟踪候选人。通常这些有限的生存患者的期望不符合与全身化疗的临床试验。

最好的数据关于患者的生存点来自外科孤立甚至可切除的患者疾病的研究。伊莱亚斯和同事研究了48点接受姑息化疗患者使用现代化疗药物(18]。患者没有接受CRS HIPEC因为这种治疗方式并没有在他们的机构。中位生存期是23.9个月。在48匹配病人,CRS HIPEC,平均生存期是62.7个月生存具有统计上的显著差异()。伊莱亚斯和同事认为化疗仅利用现代制剂可能达到24个月的中位生存和5年存活率为13%。然而,CRS + HIPEC导致了63个月的中位生存5年存活率为51%。这些数据有可能批评了伊莱亚斯和同事。对照组仅被全身化疗治疗,而实验组有重新审视CRS + HIPEC。有可能是对照组,CRS的利益,将一种改进的生存没有HIPEC。

Franko和他的同事们研究了38点患者匹配67患者CRS和HIPEC4]。接受全身化疗的患者平均生存16.8个月,而那些被全身化疗加上CRS的生存和HIPEC是34.7个月。这些差异是显著的值小于0.001。Franko和他的同事们得出的结论是,CRS和全身化疗HIPEC补点的管理;他们不应该在一个多学科的方法,被认为是相互竞争的疗法。

2.4。循证医学Cytoreductive关于管理腹膜转移的结直肠癌的手术和超热状况围手术期化疗

形成鲜明对比的缺失数据与全身化疗,循证医学关于管理的点使用CRS和HIPEC CRC是广泛的。最相关的是第三阶段研究报告Verwaal和他的同事在2003年(2]。这个具有里程碑意义的研究相比,105名患者被随机分配接受标准治疗系统性5-fluorouracil-leucovorin相比咄咄逼人的CRS HIPEC和丝裂霉素c“实验性疗法”的病人也有系统性的5 -氟尿嘧啶化疗。后续的21.6个月后,中位数生存与全身化疗是12.6个月和22.3个月和CRS HIPEC ()。这些作者报告说,一个完整的cytoreduction和一定程度上的疾病是重要的决定因素的好处。CRS的耐久性和HIPEC在2008年被证实在后续的手稿(19]。

从医学肿瘤学家的角度来看,一个主要的批评Verwaal III期试验是缺乏现代全身化疗治疗对照组。将FOLFOX化疗改善对照组平等的生存的病人有CRS HIPEC ?或者,正如所料,将现代系统性化疗改善两组患者的生存在这个试验?也许期望CRS + HIPEC + FOLFOX CRC点的最优策略是(4]。

另一个重要的循证支持这些组合治疗的报告是报告的506例患者的多机构注册Glehen等人(2004年20.]。Glehen收集了28岁的506名患者的数据机构CRS, HIPEC CRC点。整体的病人平均生存期是19.2个月但cytoreduction完成,平均生存期是32.4个月;患者的生存期是8.4个月完成cytoreduction是不可能的(谁)。

燕和他的同事发表了一篇系统综述[21)64年的出版物单一机构报告结果的综合治疗模式。系统回顾包含两个随机对照试验,一个非随机对比研究,和11没有对照组观察性研究,包括一个大的多机构研究。燕和他的同事们得出的结论是,目前的证据表明,CRS结合HIPEC与改善生存与全身化疗患者的CRC的点。

这个法国研究报告523例来自23个法语中心(5]。整个总体平均生存30.1个月,5年生存率为27%。较完整的细胞减灭作用在行经在84%的病人,平均存活33个月。这个小组得出的结论是,CRS和HIPEC现在考虑的标准选择照顾病人在法国点管理指南。

Verwaal报道长期荷兰多中心数据22]。562名患者的生存10年为37%。引用大量数据的2,4,5,和19日至22日,一个必须断定患者CC-0或CC-1 CRS生存中值为30 - 60个月,5年生存在20 - 40%之间。

手稿显示一个长时间的中位数生存和一个明确的5年生存率和CRS HIPEC被定期发表在《肿瘤学文学。这些病人可能中选择有利的结果只发生在患者接受完整的宏观CRS。这个结果很可能选择偏见患者相比,只有符合缓和全身化疗。可能这些团体之间的差异的患者需要在将来的研究中得到解决。然而,类似的报告显示全身化疗的好处CRC点未被发表。默认情况下,CRS HIPEC必须被视为一个有效的治疗选项被选中PM患者。患者应该被告知。

2.4.1。长期跟踪(5和10年)评估治疗所必需的

至关重要的是要注意大的区别在长期生存由现代全身化疗相比CRS和HIPEC产生的长期生存。是的,导致平均延长生存;这个估计大约20个月全身化疗相比40个月,CRS HIPEC。然而,伟大的区别是30 - 40%的患者显示5年期和10年期的生存与联合治疗。这些百分比5年期和10年期的生存不存在医疗肿瘤文学的一部分。长期生存的百分比和CRS HIPEC将取决于机构的经验,病人的PCI和CC分数5]。最好的结果将会意识到当多学科团队认为所有下午CRC患者积极治疗作为初始治疗方案。

2.5。腹膜转移大肠癌相比其他胃肠道恶性肿瘤腹膜转移

CRS和HIPEC不仅有利于患者CRC点,也为其他胃肠道恶性肿瘤腹膜传播。作为一般规则,似乎降低恶性肿瘤的生物侵略性,CRS的功效和HIPEC就越大。例如,Sugarbaker显示有65%的患者的生存pseudomyxoma peritonei(从阑尾的恶性肿瘤腹膜转移)有PCI大于20 [23]。这种生存出现后20年的跟踪。这与5年存活率7% CRC患者PCI 20或更多的5]。

数据比较患者的生存点从CRC患者阑尾的癌症是如图4。没有争论CRS的普遍应用和HIPEC阑尾粘液性肿瘤患者(1,24]。

尽管CRS和HIPEC产生了一些有限的胃癌患者的生存期延长,长期生存的“治愈”很少被实现(25,26]。在胃癌中,重要的作用对于HIPEC可能在高危患者的辅助治疗当地的区域和腹膜传播(27]。它在很大程度上是无效的治疗记录点,除了在一个非常低的PCI患者。

2.6。腹膜转移大肠癌相比从结直肠癌肝转移

多中心随机对照试验显示结直肠肝转移的手术切除的好处比非手术管理从未被执行(28]。切除肝转移患者的生存经常被相比,联合治疗的患者的生存点(29日,30.]。这些结果与腹膜和肝脏转移也可以相比,治疗肺转移的结果(31日]。历史类比和许多先例,点管理通过CRS和HIPEC已经接受并执行在美国大多数主要机构。

2.7。围手术期化疗引入主结直肠癌的管理

如果一个主要CRC患者和一个体积小点或主要CRC高危患者局部复发发生结肠直肠癌切除或一个机构,提供围手术期化疗,明确治疗腹膜传播应该被视为管理初级CRC的一部分。Pestieau Sugarbaker报道了5点,患者的诊断是在小学的时候CRC切除术(32]。这些患者体积小点没有明显的临床症状或放射研究结肠切除术前。所有患者至少5年幸存下来。晚了两个病人的复发,最终死于全身性疾病。当一个体积小点是明确治疗的切除主要CRC的结果是有利的。

2.8。要求进一步的调查

2.8.1发布。所有患者HIPEC至关重要?

CRS的综合治疗和HIPEC已经使用了超过三十年结直肠点,和一直显示福利的长期生存在一个选定的组患者。然而,许多重要的问题需要的答案来优化这种治疗策略。一个基本的问题,还没有澄清,担忧CRS的结肠直肠癌的贡献。可以使用完整的CRS有些病人生存点没有HIPEC吗?如果是这样,这些病人怎么能确定吗?在法国,一个随机的和控制的多机构研究回答这个问题目前病人(联邦国家des中心de Lutte靠le癌症:Cytoreductive手术有或没有HIPEC结肠直肠癌症)。因此,这个问题的答案与5 -氟尿嘧啶利用围手术期化疗,铂,伊立替康应该在几年内变得可用。

2.8.2。围手术期化疗维持手术完整响应的能力

手术后完全缓解已经通过CRS,腹部和骨盆内的无病状态需要保留。最有效的选择组合由静脉注射和腹腔内化疗的路线,在临床试验还未确定。药理研究表明化学治疗但是进一步临床研究证明手术完整响应的耐久性HIPEC表示(33]。

另一个重要的问题是最优平衡的化疗效果和不良事件。增加剂量强度和围手术期化疗药物的人数预计将增加的响应;然而,它可能会导致增加毒性。

2.8.3。全身化疗Cytoreductive手术和围手术期化疗

治疗的一个方面的点支持是全身化疗的辅助使用(4,5,20.]。尚未确定是正确的排序标准的系统性和CRS HIPEC治疗转移性疾病。一些数据表明存在完整的剂量与新辅助化疗降低生存(20.]。可能全剂量全身化疗引起了长时间的推迟的治疗,让nonresponding患者的腹膜转移的进展。同时,全剂量新辅助化疗可能会减少围手术期化疗的有效性,导致获得性耐药。骨髓损伤引起的全身化疗的满6个月需要的剂量减少HIPEC因此减少剂量腹腔内的强度。这可能转化为减少癌症控制腹膜内空间。在这个时间点上,可以肯定地说,这个角色的新辅助化疗FOLFOX点还未确定的管理。有利的结果证明在其他胃肠道癌症需要追究CRC点。

最后,适当的角色5 -氟尿嘧啶(研究者用)HIPEC尚未确定。大多数成功的胃肠道癌症的化疗方案是组合的药物添加到研究者用约2000毫克/米²每次治疗周期。没有达到这个要求研究者用在大多数HIPEC方案。一个可能的计划来满足需要研究者用使用静脉研究者用HIPEC然后执行一个额外的4剂量的史诗研究者用在术后1 - 4天。如果每个研究者用剂量400毫克/米²2000毫克/米²剂量超过5围手术期取得的天。

3所示。结论

因为大量的成熟的30多年收集的数据,一个可以开始制定相关的优点和缺点CRS和HIPEC CRC点(表1)。最重要的优势是20 - 50%的长期生存的高度选择组患者手术系列。其次,下午的程度以CC和PCI分数允许选择那些最有可能受益。

有缺点依然存在。过程与重要的发病率有关。手术死亡率似乎在卓越中心的不到5%,在一些中心可能不到1%。有缺乏一致性的患者进入外科数据库,并在技术方面缺乏一致性之间的CRS和HIPEC治疗中心,做这个手术。

搜索策略和选择标准

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利益冲突

p h . Sugarbaker宣布没有利益冲突。

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